內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在抑郁障礙診治中的研究進(jìn)展*

何文麗 陳巧珍

抑郁障礙是最常見(jiàn)的精神障礙之一，以顯著而持久的心境低落、無(wú)愉悅感為特征，嚴(yán)重者有自傷、自殺行為。世界衛(wèi)生組織2017年數(shù)據(jù)顯示全球約3億人患有抑郁障礙，呈現(xiàn)發(fā)病年齡前移的趨勢(shì)，自殺已成為15～29歲人群的第二大死因，給患者、家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[1]。抑郁障礙診治難的關(guān)鍵問(wèn)題在于缺乏診斷標(biāo)記物，至今仍依賴于傳統(tǒng)面談，相應(yīng)的治療方法和療效有限，因此，如何早期、精準(zhǔn)識(shí)別抑郁障礙是目前亟待解決的重大問(wèn)題?，F(xiàn)有的研究已提出諸多關(guān)于抑郁障礙發(fā)病機(jī)制的假說(shuō)，如單胺類神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、下丘腦-垂體-腎上腺軸、神經(jīng)可塑性和神經(jīng)形成、炎癥反應(yīng)、腦腸軸等，但仍未能明確解釋其機(jī)制。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)是近年抑郁障礙發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)，大量文獻(xiàn)表明內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)上述發(fā)病機(jī)制，在抑郁障礙的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。本文回顧了內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)相關(guān)的文獻(xiàn)，將探討其作為抑郁障礙生物標(biāo)記物的作用。

1 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)包括內(nèi)源性大麻素、大麻素受體以及合成和降解內(nèi)源性大麻素的相關(guān)酶，它在生物體內(nèi)分布廣泛，且對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能存在諸多影響。研究最廣泛的內(nèi)源性大麻素為N-花生四烯酸乙醇胺(Anandamide, AEA)和2-花生四烯酸甘油(2-Arachidonoyl Glycerol, 2-AG)。AEA大部分源自N-花生四烯醇磷脂酰乙醇(NAPE)，可通過(guò)花生四烯酸磷脂酰乙醇胺特異性磷脂酶D(NAPE-PLD)水解或NAPE-選擇性磷脂酶C分解等途徑得到；而2-AG主要由二酰甘油脂肪酶(Diacylglycerol Lipase, DAGL)合成，此合成酶由DAGL基因編碼。大麻素受體主要有大麻素1型受體(CB1Receptor, CB1R)和大麻素2型受體(CB2Receptor, CB2R)。CB1R由CNR1編碼，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，大部分位于軸突末端和末端前軸突節(jié)段，在突觸結(jié)構(gòu)中位于突觸前膜；而CB2R由CNR2編碼，主要分布于免疫系統(tǒng)和小膠質(zhì)細(xì)胞中[2]。當(dāng)接收到神經(jīng)沖動(dòng)信號(hào)后，內(nèi)源性大麻素AEA和2-AG在突觸后神經(jīng)元內(nèi)合成并釋放，作為配體與突觸前的大麻素受體結(jié)合，逆行傳遞神經(jīng)信號(hào)，隨后分別被脂肪酸酰胺水解酶(Fatty Acid Amino Hydrolase, FAAH)(由FAAH基因編碼)和單酰甘油脂肪酶(Monoacylglyceride Lipase, MAGL)(由MAGL基因編碼)水解為花生四烯酸(Arachidonic Acid，AA)[2]。

2 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

2.1 內(nèi)源性大麻素 內(nèi)源性大麻素是大麻素受體的配體，與突觸前膜的大麻素受體結(jié)合發(fā)揮逆行信使的作用，從而調(diào)節(jié)突觸后神經(jīng)元的興奮性，并影響相應(yīng)腦區(qū)的功能。嚙齒類動(dòng)物的研究表明，內(nèi)源性大麻素介導(dǎo)的長(zhǎng)時(shí)程抑制參與調(diào)節(jié)伏隔核的獎(jiǎng)賞行為和終紋床核的攝食行為，也可通過(guò)調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyric Acid,GABA)能和谷氨酸能突觸傳遞起到神經(jīng)保護(hù)作用[3～5]。此外，伏隔核AEA水平升高還能促進(jìn)恐懼記憶的消除[6]，而海馬區(qū)AEA水平下降可引起焦慮樣行為和記憶損害[7]。

2.2 大麻素受體 CB1R在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)廣泛分布，在調(diào)節(jié)突觸神經(jīng)元興奮性方面起重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，CB1R功能下降會(huì)導(dǎo)致對(duì)突觸反應(yīng)的抑制減少，而激活CB1R可引起突觸長(zhǎng)時(shí)程抑制[8]，繼而影響后續(xù)的信號(hào)傳遞和腦區(qū)活動(dòng)。如CB1R介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞減少與實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠的焦慮樣行為有關(guān)[9]。神經(jīng)干細(xì)胞上CB1R表達(dá)還能參與調(diào)節(jié)神經(jīng)干細(xì)胞池，并影響神經(jīng)分化和海馬功能[10]。近來(lái)對(duì)CB2R在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用的關(guān)注也逐漸增加，發(fā)現(xiàn)CB2R在記憶、情緒等多方面均起一定調(diào)節(jié)作用[11]。此外，大麻素受體還和多巴胺D2受體、谷氨酸NMDA受體和AMPA受體等多種受體均存在交互作用，共同參與影響大腦功能[8，12]。

3 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)作為抑郁障礙的生物標(biāo)記物

已有大量文獻(xiàn)研究了內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與抑郁障礙的關(guān)系，證實(shí)了內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)功能改變參與調(diào)節(jié)抑郁情緒及行為變化。反之，抑郁癥狀改善后生物體內(nèi)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)不同成分含量也出現(xiàn)相應(yīng)變化，為其作為抑郁障礙生物標(biāo)記物提供了理論依據(jù)。

3.1 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)相關(guān)基因

3.1.1 動(dòng)物研究 在大鼠抑郁模型的海馬中發(fā)現(xiàn)，CB1R和DAGLα的mRNA和蛋白表達(dá)明顯減少，而MAGL的mRNA和蛋白表達(dá)增加[13]。表明大鼠抑郁表型時(shí)在大麻素受體基因表達(dá)層面即存在一定改變，表現(xiàn)為大麻素受體分布減少、內(nèi)源性大麻素合成減少和分解增加，引起內(nèi)源性大麻素神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)信號(hào)減弱。相應(yīng)地，大麻素受體功能缺陷也會(huì)導(dǎo)致抑郁樣表現(xiàn)。CB1R敲除的小鼠表現(xiàn)出抑郁樣表型，壓力易感性增強(qiáng)，小鼠腦內(nèi)海馬、額葉皮層和中縫核內(nèi)編碼神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)和激素受體的基因表達(dá)均會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)變化，如胰島素樣生長(zhǎng)因子受體表達(dá)減少、神經(jīng)肽B表達(dá)增加等，這種變化與壓力應(yīng)激所致的野生小鼠基因表達(dá)變化相似[14]。此外，敲除小鼠多巴胺神經(jīng)元上的CNR2基因也會(huì)導(dǎo)致抑郁樣表現(xiàn)[15]。上述研究均進(jìn)一步驗(yàn)證了內(nèi)源性大麻素和大麻素受體基因表達(dá)下調(diào)與抑郁發(fā)作存在一定聯(lián)系。

3.1.2 人體研究 有關(guān)人體的研究涉及多個(gè)方面，包括患病風(fēng)險(xiǎn)、生活事件、藥物療效與毒性等。見(jiàn)表1。李卓清等[16]闡述了大麻素受體基因rs1049353、rs2501432和情感障礙的關(guān)系，表明基因多態(tài)性和環(huán)境的共同作用參與情感障礙的形成。有研究發(fā)現(xiàn)CNR1 rs1049353(1359 G/A)與重度抑郁障礙易感風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，G等位基因較A等位基因攜帶者的杏仁核、殼核、蒼白球活性更低，表現(xiàn)出更差的抗抑郁治療效果，且1359 G/A多態(tài)性與自殺相關(guān)行為有關(guān)[17,18]。CNR1 rs806371的G等位基因攜帶者與重度抑郁障礙的精神病性癥狀存在一定關(guān)系(n=319)[19]。而最近一項(xiàng)薈萃分析表明CNR1 rs1049353和CNR1 AAT三聯(lián)體重復(fù)多態(tài)性與抑郁障礙高風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性，而提示CNR2 rs2501432基因多態(tài)性和抑郁障礙易感性有關(guān)[20]。此外，關(guān)于人類CNR2基因和童年創(chuàng)傷的研究證明，CNR2 R63Q和FAAH C385A與焦慮抑郁情緒有關(guān)[21]。Icick R等[22]分析了門診美沙酮維持治療的患者數(shù)據(jù)(n=85)，發(fā)現(xiàn)CNR1 rs2023239的C等位基因?qū)χ囟纫钟粽系K具有保護(hù)作用。在諸多的生活事件中，一項(xiàng)大樣本研究(n=2 191)發(fā)現(xiàn)在有焦慮抑郁癥狀的人群中CNR1 rs7766029基因變異和經(jīng)濟(jì)壓力事件有關(guān)[23]。在藥物方面，攜帶CNR1 rs806368和rs806371 TT純合子的重度抑郁障礙患者(n=155)對(duì)西酞普蘭治療的反應(yīng)更差[19]。

表1 人體內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)相關(guān)基因與抑郁障礙的相關(guān)性

以上動(dòng)物和人體研究表明，大麻素受體基因多態(tài)性與抑郁癥狀及抗抑郁藥療效有關(guān)，對(duì)抑郁障礙的診治有一定的提示作用。

3.2 大麻素受體

3.2.1 動(dòng)物研究 嚙齒類動(dòng)物研究表明，大麻素受體信號(hào)改變可調(diào)節(jié)焦慮抑郁樣行為。如卒中后大鼠遭受慢性應(yīng)激會(huì)表現(xiàn)出抑郁樣行為，其腹內(nèi)側(cè)下丘腦的CB1R表達(dá)顯著減少，但這種變化在背側(cè)相鄰腦區(qū)沒(méi)有體現(xiàn)；并且阻塞大腦中動(dòng)脈和慢性不可預(yù)測(cè)溫和應(yīng)激處理后立即給予丘腦內(nèi)注射有效劑量CB1R或CB2R激動(dòng)劑，重復(fù)注射7 d，可預(yù)防卒中后抑郁樣行為出現(xiàn)[24]。同樣地，定向敲除小鼠基底外側(cè)杏仁核-伏隔核通路中的CB1R可增強(qiáng)對(duì)應(yīng)激的敏感性，而在伏隔核激活大麻素受體可發(fā)揮抗抑郁作用[25]。此外，抗抑郁治療可調(diào)節(jié)大麻素受體表達(dá)，如高頻(5 Hz)經(jīng)顱磁刺激能改善大鼠的抑郁樣表現(xiàn)，并增加DAGLα和CB1R表達(dá)[26]。以上結(jié)果提示CB1R信號(hào)減弱與抑郁障礙有關(guān)，且部分抗抑郁療效通過(guò)大麻素受體通路發(fā)揮作用。

3.2.2 人體研究 大部分研究均表明CB1R在抑郁障礙患者大腦中的功能下降。通過(guò)PET分子顯像技術(shù)，研究者發(fā)現(xiàn)亨廷頓病癥狀前期患者(n=15)的前額葉和扣帶回皮層CB1R結(jié)合減少與抑郁、淡漠和易激惹得分呈負(fù)相關(guān)[27]。在重度抑郁障礙患者(n=15)尸檢中同樣發(fā)現(xiàn)前扣帶皮層灰質(zhì)的CB1R免疫陽(yáng)性膠質(zhì)細(xì)胞減少[28]。然而，Mato S等[29]對(duì)重度抑郁障礙伴自殺患者的研究顯示，重度抑郁伴自殺組(n=12)前額葉皮質(zhì)的CB1R密度與對(duì)照組相似，但重度抑郁伴自殺組CB1R與Gα0蛋白偶聯(lián)增加，CB1R功能增強(qiáng)，這在未使用抗抑郁藥的抑郁自殺者中更為突出，而在使用抗抑郁藥的抑郁自殺者中這種偶聯(lián)增加現(xiàn)象消失。另一項(xiàng)關(guān)于重度抑郁障礙伴自殺患者的研究中發(fā)現(xiàn)，使用抗抑郁藥可上調(diào)前額葉皮質(zhì)的CB1R密度[30]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，自殺案例中背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的CB2R基因表達(dá)減少，而CB2R蛋白表達(dá)增加，這可能與機(jī)體代償效果有關(guān)[31]。

3.3 內(nèi)源性大麻素

3.3.1 動(dòng)物研究 有研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠抑郁模型中內(nèi)源性大麻素信號(hào)傳遞減少，這種改變存在腦區(qū)差異，左側(cè)海馬和前額葉皮質(zhì)區(qū)2-AG含量下降，右側(cè)前額葉皮質(zhì)CNR1、FAAH、MAGL的mRNA表達(dá)減少[32]。另一項(xiàng)研究檢測(cè)了抑郁大鼠不同腦區(qū)的內(nèi)源性大麻素水平，發(fā)現(xiàn)AEA在前額葉皮層中降低，在伏隔核中升高，而2-AG的含量變化與AEA相反。此外，在兩種不同的抑郁障礙大鼠模型中，前額葉皮質(zhì)的內(nèi)源性大麻素水平變化也表現(xiàn)出完全相反的結(jié)果，這可能與不同機(jī)制導(dǎo)致的抑郁模型有關(guān)，也可能由于研究所用的兩種模型分別傾向兒童和成年抑郁所致[33]，從側(cè)面說(shuō)明抑郁障礙在腦內(nèi)存在復(fù)雜的病理生理變化。

慢性應(yīng)激是導(dǎo)致抑郁發(fā)作的一個(gè)重要因素，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在壓力調(diào)節(jié)方面存在重要作用。2-AG能抑制性調(diào)節(jié)腹側(cè)海馬-杏仁核谷氨酸能功能,小鼠的壓力復(fù)原能力增強(qiáng)[34]。內(nèi)源性大麻素信號(hào)缺陷會(huì)影響情緒狀態(tài)和壓力反應(yīng)，DAGLα敲除小鼠腦內(nèi)2-AG含量下降，并表現(xiàn)出一系列壓力相關(guān)的焦慮抑郁行為[35]。在抑郁大鼠模型和重度抑郁障礙患者尸體腹側(cè)紋狀體標(biāo)本中均發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性大麻素水平下降，使用FAAH和MAGL抑制劑JZL195可上調(diào)內(nèi)源性大麻素水平，并改善大鼠抑郁樣行為[36]?？傮w而言，內(nèi)源性大麻素水平變化與抑郁癥狀消長(zhǎng)存在一定聯(lián)系。

3.3.2 人體研究 有關(guān)人體的研究主要圍繞內(nèi)源性大麻素含量在有抑郁癥狀人群中的變化。與健康對(duì)照相比，未治療的輕度抑郁障礙患者可見(jiàn)外周血AEA和2-AG升高，且AEA的變化差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[37]。同樣地，哀傷人群(n=44)的血清AEA和纖維肌痛患者(n=104)的血漿AEA水平明顯升高，其水平和抑郁程度呈正相關(guān)[38，39]。也有研究提示抑郁發(fā)作患者外周血AEA水平與健康對(duì)照比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而2-AG水平下降，并與抑郁發(fā)作病程呈負(fù)相關(guān)[37]。此外，有氧運(yùn)動(dòng)(n=17)、冥想(n=142)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑使用(n=22)等抗抑郁治療措施均可提高AEA和(或)2-AG水平并改善抑郁癥狀[40～42]。然而，部分研究得出相反的結(jié)果。將既往有精神疾病病史(心境障礙、焦慮障礙和人格障礙)或目前處于焦慮和抑郁狀態(tài)的人群與對(duì)照組相比(n=175)，均未發(fā)現(xiàn)外周血循環(huán)中AEA和2-AG水平差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是外周血循環(huán)中AEA水平與情感強(qiáng)度和情感不穩(wěn)定性存在負(fù)相關(guān)[43]。上述研究表明內(nèi)源性大麻素在外周循環(huán)中可能存在一定變化，與環(huán)境壓力應(yīng)激較為密切，但后續(xù)相關(guān)的大樣本研究仍需進(jìn)一步開展加以驗(yàn)證。

4 小結(jié)

綜上所述，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)從基因、大麻素受體信號(hào)傳遞、內(nèi)源性大麻素合成與代謝等多方面參與抑郁的調(diào)節(jié)，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)信號(hào)傳遞減弱與抑郁發(fā)生有關(guān)，抗抑郁治療手段部分通過(guò)改變內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)信號(hào)通路發(fā)揮抗抑郁作用，故其有望成為抑郁障礙的生物標(biāo)記物。然而，目前已有的人體研究中，將內(nèi)源性大麻素、大麻素受體作為生物標(biāo)記物的研究結(jié)果差異偏大，基于診斷、樣本量、研究方法、隨訪時(shí)間等各方面原因，臨床研究的結(jié)果并不一致，需進(jìn)一步深入系統(tǒng)研究。