帕尼單抗聯(lián)合氟尿嘧啶+亞葉酸與單獨(dú)氟尿嘧啶+亞葉酸作為RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的維持治療：PANAMA研究（AIOKRK 0212）

評論者：張榮欣（中山大學(xué)腫瘤防治中心，廣東廣州，510060；E-mail：zhangrx@sysucc.org.cn）

DOI:10.19668/j.cnki.issn1674-0491.2021.06.022

［文獻(xiàn)來源］MODEST D P,KARTHAUS M,FRUEHAUF S,et al.Panitumumab plus fluorouracil and folinic acid versus fluorouracil and folinic acid alone as maintenance therapy in RAS wild-type metastatic colorectal cancer:the randomized PANAMA trial(AIO KRK 0212)[J].J Clin Oncol,2021.doi:10.1200/JCO.21.01332.

目的：PANAMA研究旨在分析帕尼單抗（Pmab）聯(lián)合氟尿嘧啶+亞葉酸（FU/FA）維持治療對RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效。

方法：在6個(gè)周期的FU/FA+奧沙利鉑聯(lián)合帕尼單抗的一線誘導(dǎo)治療后，治療有效的患者（疾病穩(wěn)定，部分緩解或完全緩解）被隨機(jī)分配（1:1，開放標(biāo)簽）至接受FU/FA聯(lián)合帕尼單抗或單獨(dú)FU/FA維持治療組。主要研究終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（PFS，從隨機(jī)分配到疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間）。本研究假設(shè)FU/FA聯(lián)合帕尼單抗維持治療優(yōu)于單獨(dú)FU/FA維持治療，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.75，功效為80%，顯著性水平為10%。次要終點(diǎn)包括總生存期、維持治療的客觀反應(yīng)率和毒性。采用Ka?plan-Meier曲線描述生存結(jié)局，Log-rank檢驗(yàn)及Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型比較生存差異。二分類變量采用Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較，OR在適當(dāng)時(shí)候標(biāo)注。該研究已在ClinicalTrials.gov注冊（NCT01991873）。

結(jié)果：248例患者被隨機(jī)分配至接受FU/FA聯(lián)合帕尼單抗維持治療組（125例患者）或單獨(dú)FU/FA（123例患者）維持治療組。截至隨訪結(jié)束時(shí)的數(shù)據(jù)顯示共出現(xiàn)218個(gè)終點(diǎn)事件（本研究至少需要218個(gè)終點(diǎn)事件），F(xiàn)U/FA聯(lián)合帕尼單抗維持治療組的PFS明顯改善（8.8個(gè)月vs.5.7個(gè)月，HR=0.72，80%CI為0.60～0.85，P=0.014）。總體生存率（事件發(fā)生率為54%）傾向于FU/FA聯(lián)合帕尼單抗維持治療組（28.7個(gè)月vs.25.7個(gè)月，HR=0.84，95%CI為0.60～1.18，P=0.32）。FU/FA聯(lián)合帕尼單抗維持治療組患者的客觀緩解率為40.8%，而單獨(dú)FU/FA維持治療組的客觀緩解率為26.0%（OR=1.96，95%CI為1.14～3.36，P=0.02）。維持治療期間≥3級不良事件中最常見的是皮疹（7.2%）。

結(jié)論：在RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中，與單獨(dú)FU/FA維持治療相比，F(xiàn)U/FA聯(lián)合帕尼單抗維持治療的PFS更優(yōu)。對于使用FU/FA+奧沙利鉑聯(lián)合帕尼單抗進(jìn)行誘導(dǎo)治療后希望進(jìn)行積極維持治療的患者來說，F(xiàn)U/FA聯(lián)合帕尼單抗似乎是最佳的選擇。

【評論】EGFR單抗在晚期結(jié)直腸癌維持治療中的作用存在爭議。對于姑息化療的晚期結(jié)直腸癌患者，經(jīng)過一段時(shí)間的高強(qiáng)度誘導(dǎo)化療之后就可以進(jìn)入比較溫和的維持治療階段。根據(jù)CAIRO3的研究結(jié)果，卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗作為晚期結(jié)直腸癌的維持治療方案可以明顯延長PFS2（11.7個(gè)月vs.8.5個(gè)月，HR=0.67，P<0.0001；PFS2指從隨機(jī)分配至第二次疾病進(jìn)展的時(shí)間）[1]。MACRO[2]及 SAKK41-06[3]研究顯示，在化療之后單獨(dú)使用貝伐珠單抗也可以作為晚期結(jié)直腸癌維持治療的方案。而對于初始治療選擇EFGR單抗的患者而言，是否可以使用EGFR單抗作為維持治療的方案目前仍存在爭議。MAC?RO-2研究[4]探索了C225（EGFR單抗）作為晚期結(jié)直腸癌維持治療方案的有效性，雖然達(dá)到了非劣效性，但未觀察到明顯的生存獲益（9個(gè)月的無疾病進(jìn)展比例為60%vs.72%，HR=0.60，95%CI：0.31～1.15）。而另一項(xiàng)使用帕尼單抗（EGFR單抗）作為維持治療方案的臨床研究（VALENTINO）[5]中可以觀察到10個(gè)月的無疾病進(jìn)展的生存獲益（49%vs.60%）。雖然上述臨床研究的結(jié)果均表明EGFR單抗可以作為維持治療的方案，但臨床實(shí)踐中對于EGFR單抗在晚期結(jié)直腸癌的治療中應(yīng)該采用維持治療模式或是間斷使用模式仍存在爭議。反對使用EGFR單抗用于維持治療的學(xué)者認(rèn)為：持續(xù)EGFR單抗治療可以改變腫瘤患者血液ctDNA的狀態(tài)，使得KRAS突變的腫瘤細(xì)胞比例逐漸增多，更高比例的KRAS突變腫瘤細(xì)胞不但帶來EGFR單抗的耐藥，而且腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為會(huì)更加惡化[6]。

此外，有學(xué)者對PANAMA研究也有另外的爭議點(diǎn)，對于右半結(jié)腸癌患者，在RAS和BRAF均為野生型的情況下是否應(yīng)該使用EGFR單抗來治療？NCCN指南中推薦EGFR單抗僅用于左半結(jié)腸癌RAS和BRAF均為野生型患者，而對于右半結(jié)腸癌RAS和BRAF均為野生型患者是否可以采用EGFR單抗進(jìn)行治療，目前尚無證據(jù)。雖然在PANAMA研究中右半結(jié)腸癌患者僅占15%左右，但也未能完全排除左右半結(jié)腸癌對于生存所帶來的影響。

另外，PANAMA研究的誘導(dǎo)期化療時(shí)長僅有6個(gè)周期（3個(gè)月）也引發(fā)了學(xué)者們的爭議，基于CAIRO3等研究的結(jié)果，誘導(dǎo)化療的效果往往能夠持續(xù)4～6個(gè)月，所以很大一部分進(jìn)入維持治療的患者并未得到誘導(dǎo)化療期最大的獲益?？傮w來說，雖然目前EGFR單抗聯(lián)合FU/FA進(jìn)行維持治療仍無明確結(jié)論，但是根據(jù)PANAMA研究所提供的證據(jù)顯示EGFR單抗也是維持治療的一個(gè)選項(xiàng)，未來還需要更多的研究證據(jù)來支持。