新型冠狀病毒對(duì)多種生理系統(tǒng)的影響

陸丹, 魏望, 沈艷麗, 吳東棟, 姬新穎

(1. 徐州醫(yī)科大學(xué) 附屬邳州市人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科， 江蘇 邳州 221300；2. 河南省核蛋白基因調(diào)控國(guó)際聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室∥河南大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院， 河南 開封 475004；3. 河南大學(xué) 口腔醫(yī)學(xué)院， 河南 開封 475004； 4. 開封市感染病與生物安全重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 河南 開封 475004)

2019年12月，發(fā)現(xiàn)了多例不明原因肺炎，其高傳染性使之立刻成為人們關(guān)注的焦點(diǎn).科學(xué)家們通過基因測(cè)序和病毒分離等技術(shù)最終確定引起此次不明原因傳染性肺炎的為一種新型冠狀病毒[1].2020年2月11日，世衛(wèi)組織將該疾病命名為2019冠狀病毒病(Corona virus disease 2019, COVID-19)，國(guó)際委員會(huì)冠狀病毒研究小組將其病原體命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)[2].

大多數(shù)COVID-19患者的臨床癥狀包括發(fā)燒、咳嗽、乏力等呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)，也有患者表現(xiàn)為腹瀉、心悸等其他系統(tǒng)表現(xiàn).老年人和有基礎(chǔ)疾病的人易感并容易出現(xiàn)嚴(yán)重后果，最終發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、敗血性休克和/或多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)[3].

通過釆取一系列措施，我國(guó)疫情已基本得到控制，但近期北京、新疆地區(qū)等多地出現(xiàn)反彈現(xiàn)象，且國(guó)外疫情仍不斷發(fā)酵，因此防疫工作依舊嚴(yán)峻.專家們預(yù)測(cè)，此次疫情結(jié)束的時(shí)間尚無定論，今年可能將綿延不斷，且有可能發(fā)生秋冬的第二波疫情.因此密切監(jiān)測(cè)并實(shí)時(shí)調(diào)整干預(yù)措施，以確保第二波浪潮的可控是公共衛(wèi)生的重中之重[4].

本文在國(guó)內(nèi)外研究的基礎(chǔ)上，總結(jié)SARS-CoV-2對(duì)人體各生理系統(tǒng)造成的損害及影響，以期為臨床工作者深入了解SARS-CoV-2提供幫助.

1 SARS-CoV-2的起源及傳播

SARS-CoV-2屬于有包膜的單股正鏈RNA病毒，為正冠狀病毒亞科、β冠狀病毒屬，是目前發(fā)現(xiàn)的第7種可感染人類的冠狀病毒.人群普遍易感，傳染源主要為COVID-19患者及無癥狀感染者[5].人際傳播、飛沫和密切接觸為主要傳播途徑，密閉環(huán)境中暴露于高濃度氣溶膠亦存在感染的可能，且患者的糞便、尿液、精液等也相應(yīng)分離到SARS-CoV-2[6-8].目前尚無充分證據(jù)表明妊娠晚期患有COVID-19的婦女由垂直傳播引起宮內(nèi)感染[9].

根據(jù)基因測(cè)序結(jié)果和進(jìn)化分析，SARS-CoV-2的基因組序列與SARS-CoV具有79.5%的同源性，與云南中華菊頭蝠中的蝙蝠冠狀病毒RaTG13具有96.2%的同源性.因此，蝙蝠可能是SARS-CoV-2的潛在宿主.但是疫情發(fā)生開始，大多數(shù)蝙蝠正在冬眠，且在華南海鮮市場(chǎng)上可以見到其他非水生動(dòng)物(包括哺乳動(dòng)物)的售賣，卻未曾發(fā)現(xiàn)或售有蝙蝠；此外，之前的研究表明，SARS-CoV和MERS-CoV很可能是從蝙蝠分別傳播給果子貍或單峰駱駝，最后傳播給人類.為此，推測(cè)SARS-CoV-2的傳播可能也通過某個(gè)中間宿主復(fù)制形成感染源繼而傳播給人類[10].

廣州華南農(nóng)業(yè)大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)穿山甲可能為中間宿主，他們通過對(duì)1000多份宏基因組樣品分析檢測(cè)，從穿山甲中分離出的一種冠狀病毒亞型在E，M，N和S基因中分別與SARS-CoV-2表現(xiàn)出100%、98.2%、96.7%、90.4%的氨基酸同一性[11].但也有研究發(fā)現(xiàn)，穿山甲病毒樣品中并沒有SARS-CoV-2獨(dú)有的PRRAR序列[12].因此，SARS-CoV-2的直接中間動(dòng)物宿主仍需進(jìn)一步研究.

2 COVID-19的可能發(fā)病機(jī)制

冠狀病毒利用其包膜上的表面刺突糖蛋白(S)附著宿主細(xì)胞，并在感染過程中介導(dǎo)宿主細(xì)胞膜和病毒膜融合.S蛋白包括S1和S2兩個(gè)區(qū)域，其中S1用于宿主細(xì)胞受體結(jié)合，S2用于膜融合[13].同SARS-CoV一樣，SARS-CoV-2通過作用于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)進(jìn)入宿主細(xì)胞，且SARS-CoV-2與人ACE2的結(jié)合親和力及穩(wěn)定性顯著高于SARS-CoV，這可能與SARS-CoV-2的高傳染性有關(guān)[14].S蛋白與組織細(xì)胞受體的相互作用是病毒入侵的關(guān)鍵，因此，明確ACE2 的組織定位對(duì)了解COVID-19具有指導(dǎo)作用.

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[15-17]，ACE2的表達(dá)并不局限于肺部，心臟、胃腸道、神經(jīng)、食管、腎臟、膀胱、睪丸、腎上腺、脂肪、甲狀腺等組織器官中均有ACE2的表達(dá)，這可能與臨床上多器官損傷有密切聯(lián)系.另有研究發(fā)現(xiàn)[18]，絲氨酸蛋白酶TMPRSS2可以激活S蛋白，在協(xié)助病毒的入侵過程中起重要作用，故該位點(diǎn)也可能是COVID-19的潛在治療靶點(diǎn).

臨床上，有些患者初期僅表現(xiàn)為輕微的發(fā)燒、咳嗽或肌肉酸痛，但在疾病后期或康復(fù)過程中突然惡化，發(fā)生ARDS和/或MOF，并在短時(shí)間內(nèi)死亡.患者血清中白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-7、白細(xì)胞介素-10、巨噬細(xì)胞集落刺激因子、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1A和腫瘤壞死因子-α等顯著升高，且重癥患者相較于非重癥患者的濃度更高，這表明機(jī)體免疫系統(tǒng)在對(duì)抗SARS-CoV-2感染過程中引發(fā)了細(xì)胞因子風(fēng)暴，并進(jìn)一步導(dǎo)致ARDS或肺外多器官衰竭，使病情惡化甚至死亡[19].因此，通過免疫調(diào)節(jié)劑和細(xì)胞因子拮抗劑等手段及時(shí)控制早期的細(xì)胞因子風(fēng)暴，減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，是提高治療成功率和降低COVID-19患者死亡率的關(guān)鍵.

除此之外，還有研究表明SARS-CoV-2也可通過CD147侵襲靶細(xì)胞.CD147是一種廣泛表達(dá)的跨膜糖蛋白，可與親環(huán)素、小窩蛋白-1和整合素等多種蛋白相互作用，CD147的伴侶親環(huán)素在冠狀病毒的復(fù)制過程中起著重要作用，因此可以猜測(cè)，阻斷CD147-親環(huán)素軸可能是治療COVID-19的另一有效手段[20].

3 SARS-CoV-2對(duì)多種生理系統(tǒng)的影響

現(xiàn)有證據(jù)表明，SARS-CoV-2參與了多個(gè)生理系統(tǒng)的病理進(jìn)程，感染SARS-CoV-2的患者除具有典型的呼吸道癥狀外，不少患者也表現(xiàn)為肺外臟器損傷，包括心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等.

3.1 COVID-19患者的呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)

COVID-19患者最初多以發(fā)熱、干咳和乏力等為主要表現(xiàn)，后期重癥患者可出現(xiàn)呼吸困難，更嚴(yán)重者可進(jìn)展為ARDS、MOF等.

Kuba等[21]發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV感染和SARS刺突蛋白單獨(dú)注射能降低小鼠體內(nèi)ACE2的表達(dá)，此下調(diào)與肺損傷和肺衰竭有關(guān).另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)重組人 ACE2蛋白對(duì)SARS病毒、敗血癥等引起的急性肺損傷有保護(hù)作用[22].這說明ACE2 是防止急性肺損傷的關(guān)鍵蛋白，在作為新冠病毒入侵的靶點(diǎn)導(dǎo)致肺損傷的同時(shí)，ACE2的降低也可能是機(jī)體為減少病毒入侵的自保措施.

ACE2在 II 型肺泡上皮細(xì)胞(type Ⅱ alveolar cell, AT2)中高表達(dá)，提示SARS-CoV-2可能通過損害AT2細(xì)胞從而導(dǎo)致肺炎.此外，ACE2還可表達(dá)于 Ⅰ 型肺泡上皮細(xì)胞、氣管上皮細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等[23-24].

大多數(shù)COVID-19患者肺部CT異常，主要表現(xiàn)為雙肺多發(fā)磨玻璃影，可見空氣支氣管征和雙下肺纖維條索影.尸檢報(bào)告表明患者出現(xiàn)彌漫性肺泡損傷，從中溢出大量黏稠分泌物，并可見纖維條索.由此分析COVID-19 患者的CT表現(xiàn)形成可能與深部氣道和肺泡損傷的炎性反應(yīng)有關(guān)[25].SARS-CoV-2除直接損傷肺組織外，其引發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴也會(huì)損傷肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡上皮細(xì)胞，導(dǎo)致彌漫性肺泡損傷和肺透明膜形成，從而嚴(yán)重影響通氣功能，加速肺功能惡化進(jìn)程，最終發(fā)展成ARDS[26].

肺纖維化是公認(rèn)的ARDS后遺癥[27].先前在對(duì)71名SARS康復(fù)患者和36名MERS康復(fù)患者的隨訪研究中，均有不少患者在出院數(shù)月至數(shù)年后有肺間質(zhì)纖維化的表現(xiàn)[28-29].考慮到COVID-19患者的年齡較SARS及MERS患者的年齡偏大，因此早期抗炎治療、保護(hù)肺功能對(duì)減輕肺纖維化至關(guān)重要.

3.2 COVID-19患者的心血管系統(tǒng)表現(xiàn)

ACE2在血管內(nèi)皮細(xì)胞、動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞等均有表達(dá)，這為SARS-CoV-2的感染提供了條件[16].一些患者在就診時(shí)并無發(fā)燒、干咳和乏力等典型呼吸系統(tǒng)癥狀，而以胸悶、胸痛、心悸等心血管系統(tǒng)癥狀為初始表現(xiàn)[30].

鐘南山研究團(tuán)隊(duì)納入1 590名患者，其中患有高血壓、心血管疾病的患者分別占16.9%和3.7%，且重癥患者合并高血壓、心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較非重癥患者更高[31].針對(duì)6項(xiàng)研究的1 527名COVID-19患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，至少有8%的患者患有急性心肌損傷，重癥患者心肌損傷的風(fēng)險(xiǎn)是非重癥患者的13倍[32].

心肌損傷可由非缺血性心肌過程或心肌缺血引起.心肌炎和應(yīng)激性心肌病作為一種非缺血性心肌因素，可能在COVID-19患者急性心肌損傷過程中起重要作用.研究表明，臨床嚴(yán)重或危重COVID-19患者的cTnI水平增高，CT檢測(cè)到心外膜脂肪組織密度降低，提示有心臟炎癥[33].另一研究報(bào)告顯示，COVID-19死亡患者h(yuǎn)s-cTnI的晚期升高趨勢(shì)與炎癥標(biāo)志物(包括D-二聚體、鐵蛋白、IL-6和乳酸脫氫酶)的變化趨勢(shì)相似，其尸體解剖也發(fā)現(xiàn)心臟有巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn).以上提示可能發(fā)生了細(xì)胞因子風(fēng)暴和全身炎癥反應(yīng)綜合征，推測(cè)是心肌炎或應(yīng)激性心肌病導(dǎo)致了急性心肌損傷[34-35].

心血管疾病是COVID-19患者的常見合并疾病，既往存在冠心病或潛在心力衰竭的患者發(fā)生心肌損傷的風(fēng)險(xiǎn)更高.因此，積極評(píng)估心臟功能，警惕心肌損傷的發(fā)生，及時(shí)有效的干預(yù)和長(zhǎng)期隨訪是降低該合并癥的重要手段.但值得注意的是，心肌損傷標(biāo)志物的升高易受多種因素的影響，臨床上應(yīng)結(jié)合心電圖、超聲心動(dòng)圖等手段予以綜合判斷評(píng)估.

3.3 COVID-19患者的內(nèi)分泌系統(tǒng)表現(xiàn)

糖尿病是以高血糖為特征的慢性、代謝性疾病，長(zhǎng)期高血糖使機(jī)體免疫力下降，因而更容易發(fā)生病毒感染，且其相關(guān)并發(fā)癥如酮癥酸中毒、高滲性昏迷等會(huì)增加急性感染期間的發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)[36].

越來越多的數(shù)據(jù)表明COVID-19合并糖尿病的患者與嚴(yán)重或危重病例有關(guān)，從14%到32%不等[36].Wang等[37]在一項(xiàng)對(duì)138名患者的研究中發(fā)現(xiàn)，72%的COVID-19合并糖尿病患者需轉(zhuǎn)入ICU治療，而在無合并糖尿病患者中，這一比例為37%.在一份44 672名確診COVID-19患者的總結(jié)報(bào)告中，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心報(bào)告的總病死率為2.3%，而糖尿病患者病死率高達(dá)7.3%[37].

在糖尿病患者中，糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)可能是嚴(yán)重COVID-19患者的常見并發(fā)癥和預(yù)后不良的跡象.關(guān)于SARS-CoV-2誘導(dǎo)DKA的機(jī)制尚未揭曉，推測(cè)SARS-CoV-2可能通過加速脂肪分解誘發(fā)酮癥，并進(jìn)一步發(fā)展為酮癥酸中毒[38].

肥胖是一種由多種因素引起的慢性代謝疾病，也是重癥COVID-19患者的主要合并癥之一.研究表明，肥胖患者感染SARS-CoV-2的風(fēng)險(xiǎn)增加，預(yù)后更差.在該項(xiàng)研究中，死亡患者的體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)更高，88.24%的患者BMI>25 kg/m2[39].體質(zhì)量超標(biāo)是多種疾病的危險(xiǎn)因素.另一項(xiàng)研究顯示，與BMI<30的人相比，BMI在30～35之間和>35的COVID-19患者轉(zhuǎn)入ICU治療的可能性分別高出1.8倍和3.6倍[40].其具體病理生理機(jī)制涉及多方面，其一，肥胖患者血液中CD147的表達(dá)較正常人偏高，且與BMI呈正相關(guān)[41]；其二，過多的脂肪也可能導(dǎo)致肺泡間質(zhì)內(nèi)異位脂肪細(xì)胞的存在，從而導(dǎo)致病毒的直接感染，進(jìn)而加劇炎癥浸潤(rùn)，造成肺間質(zhì)水腫[39].因此，進(jìn)一步了解肥胖和SARS-CoV-2之間的聯(lián)系可以幫助適當(dāng)調(diào)整免疫治療.

3.4 COVID-19患者的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

神經(jīng)侵襲和嗜神經(jīng)性是人類冠狀病毒的共同特征.鼻部感染后，冠狀病毒能通過嗅球進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起神經(jīng)炎癥和脫髓鞘[42]，從而引起一些神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如高熱驚厥、抽搐、精神狀態(tài)改變和腦炎等[43].大腦膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元上有少量ACE2的表達(dá)[15]，COVID-19患者的尸檢結(jié)果也發(fā)現(xiàn)有腦組織充血、水腫，部分神經(jīng)元的變性[5]，SARS-CoV-2可能與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展有關(guān).

Mao等[44]通過分析214名COVID-19住院患者，發(fā)現(xiàn)78名患者有各種神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，包括頭暈、頭痛、意識(shí)障礙、急性腦血管疾病、癲癇發(fā)作、味覺障礙、嗅覺障礙、神經(jīng)痛等，此外還有神經(jīng)肌肉損傷的表現(xiàn)，如乏力、肌肉酸痛和肌酶水平升高等.在表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者中，頭暈和頭痛最為常見；在表現(xiàn)為周圍神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者中，味覺障礙和嗅覺障礙最為常見.與非重癥COVID-19患者相比，重癥COVID-19患者更容易出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，尤其是急性腦血管病、意識(shí)障礙和骨骼肌損傷[44].此外，Huang等[45]在一例有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的COVID-19患者的腦脊液中檢測(cè)到SARS-CoV-2，這進(jìn)一步提示SARS-CoV-2有可能攻擊神經(jīng)系統(tǒng).但也有研究者表示，即使在有神經(jīng)癥狀患者的鼻拭子中檢測(cè)到SARS-CoV-2，其腦脊液中也可能沒有發(fā)現(xiàn)病毒顆粒[46].腦脊液中是否存在SARS-CoV-2可能取決于全身性疾病的嚴(yán)重程度及病毒的神經(jīng)組織嗜性程度，這將在以后的研究中得出結(jié)論.

大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生在疾病早期，一些沒有典型呼吸道癥狀的COVID-19患者僅以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)[44].因此，臨床上主訴精神健康狀況改變或味覺、嗅覺障礙、肌肉酸痛的患者應(yīng)格外引起注意.了解SARS-CoV-2的嗜神經(jīng)性，有助于迅速判斷病情，確定優(yōu)先和個(gè)體化治療方案.

3.5 COVID-19患者的消化系統(tǒng)表現(xiàn)

COVID-19患者合并有消化系統(tǒng)癥狀已被多項(xiàng)研究證實(shí)，且不少患者就診時(shí)僅以消化道表現(xiàn)為首發(fā)癥狀.ACE2在食管、胃、小腸、結(jié)腸、直腸、肝臟及胰腺中均有表達(dá)，理論上提示消化系統(tǒng)可能易受SARS-CoV-2感染[47-49].

綜合臨床案例報(bào)告和回顧性臨床研究分析表明，胃腸道癥狀的發(fā)生率為3%～79%不等，包括食欲減退、腹瀉、嘔吐、惡心、腹痛、消化道出血等表現(xiàn).排除食欲不振這一非特異癥狀，腹瀉是兒童和成人最常見的特異性胃腸道表現(xiàn)，且多為自限性；嘔吐在兒童中更為突出.重癥患者出現(xiàn)胃腸道癥狀的比例高于非重癥患者，并與病情嚴(yán)重程度有關(guān)[37, 50-51].

尸檢報(bào)告顯示，COVID-19患者的胃腸黏膜有不同程度的變性、壞死和脫落[50]，且胃、十二指腸和直腸固有層有大量漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，相應(yīng)組織中也檢測(cè)到病毒核衣殼蛋白，提示SARS-CoV-2感染的胃腸道癥狀可能是由病毒的直接攻擊和免疫反應(yīng)介導(dǎo)的組織器官損傷所致[49].

糞便中SARS-CoV-2核酸陽性表明該病毒可以在消化道內(nèi)復(fù)制和存在.Guan等[6]在62份糞便標(biāo)本中檢測(cè)到有4份(6.5%) 核酸呈陽性.另一項(xiàng)臨床標(biāo)本的核酸檢測(cè)中，153份糞便樣本中有44份(29%)呈陽性[52].現(xiàn)有研究也證明了不同組織樣本的陽性檢測(cè)有一個(gè)時(shí)間窗，糞便核酸常在呼吸道標(biāo)本呈陽性后2～5 d呈陽性.23%(17/73)～82%(54/66)的患者在呼吸道標(biāo)本核酸轉(zhuǎn)為陰性的1～11 d后，糞便核酸仍呈陽性[7, 49].糞便和呼吸道標(biāo)本核酸檢測(cè)的時(shí)間窗表明，病毒顆粒在胃腸道的存活時(shí)間比在呼吸道的存活時(shí)間長(zhǎng).當(dāng)糞便中的病毒載量較高或處于病毒的有利環(huán)境中時(shí)，SARS-CoV-2可能通過糞便傳播.

另據(jù)報(bào)道，SARS-CoV-2感染可致肝損傷，肝功能和肝酶異常與COVID-19的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[6].有患者在出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀之前表現(xiàn)為急性非黃疸型肝炎[53]，這對(duì)臨床醫(yī)生的早期判斷提出了更高要求.單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)顯示，ACE2肝細(xì)胞中呈中度表達(dá)，但在膽管細(xì)胞中呈高表達(dá)，表明SARS-CoV-2可能導(dǎo)致肝內(nèi)膽管的直接損傷[54].然而，一例死亡患者的病理檢查發(fā)現(xiàn)，肝臟中存在中度微血管脂肪變性和輕度肝小葉門區(qū)活動(dòng)性炎癥，提示COVID-19的肝損傷也可能是由于缺氧、炎癥等引起的繼發(fā)性損傷[26].

3.6 COVID-19患者的泌尿系統(tǒng)表現(xiàn)

腎臟疾病是COVID-19患者的主要并發(fā)癥之一，也是重要的死亡危險(xiǎn)因素.在一項(xiàng)武漢大型前瞻性隊(duì)列研究中，COVID-19住院患者的腎臟疾病患病率較高.入院時(shí)，43.9%的患者有蛋白尿，26.7%的患者有血尿，血清肌酐、尿素氮升高的比例分別為14.4%和13.1%.住院期間急性腎損傷的發(fā)病率為5.1%，死亡率為16.1%.該項(xiàng)研究表明，COVID-19可能與腎臟疾病的高患病率、急性腎損傷的高發(fā)病率及住院死亡率有關(guān)[55].此外，另一項(xiàng)案例報(bào)告中，在排除急性腎損傷、尿路感染及前列腺炎后，尿頻可能是COVID-19患者的又一新發(fā)癥狀[56].

Ling等[7]發(fā)現(xiàn)，在58名COVID-19患者中有4名患者(6.9%)的尿樣病毒核酸呈陽性，且在患者咽拭子核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰后，3名患者的尿樣仍呈陽性.當(dāng)然也有尿樣中病毒核酸始終陰性的研究報(bào)告[57].因此，關(guān)于尿液是否具有實(shí)際傳染性仍有待進(jìn)一步研究.

SARS-CoV-2感染患者腎臟病理分析發(fā)現(xiàn)，光鏡下可見彌漫性近端小管損傷，刷狀緣消失，不等長(zhǎng)空泡變性，甚至明顯壞死.電鏡檢查顯示腎小管上皮細(xì)胞和足細(xì)胞內(nèi)有明顯的冠狀病毒顆粒簇.此外，COVID-19患者腎小管中SARS-CoV-2受體ACE2表達(dá)上調(diào)，腎小管核蛋白抗體免疫染色陽性，但尚未發(fā)現(xiàn)腎小球損傷[58].

ACE2在腎臟中的表達(dá)比在肺中高近100倍[59].因此，推測(cè)腎臟疾病可能是由SARS-CoV-2通過ACE2依賴途徑進(jìn)入腎臟引起的直接細(xì)胞病變；又或者 SARS-CoV-2誘導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放可能對(duì)腎組織產(chǎn)生間接影響，如缺氧、休克和橫紋肌溶解[60].再者，SARS-CoV-2也可能通過CD147侵襲靶細(xì)胞.在腎臟中，CD147高表達(dá)于近端腎小管上皮細(xì)胞表面和浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞，被認(rèn)為通過免疫炎癥反應(yīng)和細(xì)胞周期紊亂在多種腎臟疾病中發(fā)揮作用[20].且CD147的伴侶親環(huán)素在冠狀病毒的復(fù)制過程中起著重要作用，而親環(huán)素的抑制劑-環(huán)孢素可以有效抑制病毒的細(xì)胞內(nèi)傳播.因此可以推測(cè)，阻斷CD147-親環(huán)素軸可能是治療COVID-19的一種有前景的治療手段[61].

因此，在以后的臨床治療中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能及尿量變化.為更好的判斷腎臟的遠(yuǎn)期功能，建議康復(fù)患者定期復(fù)查腎功能，以防造成不可逆損傷.

3.7 COVID-19患者的生殖系統(tǒng)表現(xiàn)

Wang等[62]發(fā)現(xiàn)ACE2在人類睪丸的精原細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和支持細(xì)胞中表達(dá)，TMPRSS2在精原細(xì)胞和精細(xì)胞中表達(dá)，表明睪丸是易受SARS-CoV-2感染的高危器官，可能導(dǎo)致男性生精功能障礙.有研究報(bào)道在精液樣本中檢測(cè)到SARS-CoV-2，表明SARS-CoV-2可能通過精液傳播[8].ACE2也在前列腺中表達(dá)，由此推測(cè)，SARS-CoV-2與這些ACE2陽性的細(xì)胞結(jié)合不僅可能導(dǎo)致組織改變，還可能成為病毒分泌和主動(dòng)傳播到射精液的來源[63].

迄今為止，尚未有COVID-19患者女性生殖系統(tǒng)受損的報(bào)道.ACE2在子宮內(nèi)膜中也有表達(dá)，在上皮細(xì)胞中的表達(dá)程度高于間質(zhì)細(xì)胞，且隨月經(jīng)周期而變化，在分泌期比增殖期更為豐富，這可能會(huì)干擾局部血管緊張素II的動(dòng)態(tài)平衡，并調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜的再生[64].以往的研究表明，孕期SARS可能與母嬰并發(fā)癥的高發(fā)有關(guān)，如自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限.Wong等[65]研究發(fā)現(xiàn)，在懷孕前3個(gè)月感染SARS-CoV-2的7名婦女中，有4人自然流產(chǎn).為此有專家推測(cè)，SARS-CoV-2可能通過破壞子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞，影響早期胚胎植入；也可能通過攻擊卵巢組織和顆粒細(xì)胞，降低卵巢功能和卵子質(zhì)量，從而導(dǎo)致女性不孕或流產(chǎn)[66].

根據(jù)目前現(xiàn)有的證據(jù)，推測(cè)SARS-CoV-2對(duì)睪丸組織、卵巢組織和顆粒細(xì)胞的潛在致病性和攻擊性可能影響睪丸和卵巢功能、精子、卵母細(xì)胞質(zhì)量和妊娠結(jié)局.因此，應(yīng)重視對(duì)感染SARS-CoV-2的年輕夫婦生育能力的評(píng)估，合理指導(dǎo)和建議生育.

3.8 COVID-19患者的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)表現(xiàn)

骨折患者易受肺部感染，尤其是下肢骨折和活動(dòng)能力受限的患者.嚴(yán)重骨折的患者通常需要住院和外科治療，其感染SARS-CoV-2的機(jī)會(huì)大大增加[67].

Mi等[68]回顧性分析10例意外骨折合并COVID-19住院患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)骨折患者合并COVID-19的臨床特點(diǎn)和早期預(yù)后較未骨折的COVID-19患者更為嚴(yán)重.骨折患者更易出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少癥，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和D-二聚體的中位數(shù)均高于相應(yīng)指標(biāo)的正常上限，且與骨折及手術(shù)相關(guān)的治療會(huì)引發(fā)一系列氧化應(yīng)激和過度炎癥反應(yīng)，上調(diào)炎癥因子的表達(dá)，降低患者的免疫力，從而增加肺炎的患病率.

先前的研究表明[69]，部分SARS患者痊愈后相繼出現(xiàn)如骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等骨質(zhì)損傷，但是因?yàn)榧に刂委煹挠绊戇€是病毒本身引起的病變?nèi)陨形疵鞔_，也有部分?jǐn)?shù)據(jù)顯示骨質(zhì)損傷的發(fā)生率與激素劑量和作用時(shí)間密切相關(guān).現(xiàn)如今，仍無證據(jù)表明患有骨骼疾病的患者感染SARS-CoV-2的風(fēng)險(xiǎn)增加[70]，但為防止繼發(fā)骨損傷的發(fā)生，應(yīng)限制激素的使用劑量，定期進(jìn)行骨密度監(jiān)測(cè)及相關(guān)骨科檢查，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生.

3.9 COVID-19患者的免疫系統(tǒng)表現(xiàn)

盡管對(duì)COVID-19的病理生理機(jī)制仍未完全清楚，但越來越多的證據(jù)表明，高炎癥綜合征會(huì)導(dǎo)致暴發(fā)性和致命性的細(xì)胞因子釋放，與疾病的嚴(yán)重程度和不良預(yù)后相關(guān).各種自身免疫性疾病如自身免疫性血小板減少癥、格林-巴利綜合征、抗磷脂綜合征和川崎病(kawasaki disease，KD)等在COVID-19患者中均有報(bào)告.Gregory等[71]報(bào)告的7名患者均在SARS-CoV-2感染之后首次發(fā)生自身免疫性溶血性貧血，且與細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生的時(shí)間段相適應(yīng).《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上也報(bào)道了一例COVID-19合并免疫性血小板減少性紫癜的患者，雖不能證明COVID-19是該患者免疫性血小板減少的致病因素，但該病例提示要警惕與COVID-19有關(guān)的并發(fā)癥[72].

川崎病是一種急性自限性血管炎，主要影響5歲以下的男孩，主要癥狀包括發(fā)熱、結(jié)膜炎、口腔黏膜紅斑、頸部淋巴結(jié)病變和多形性皮疹，還可能涉及心血管、胃腸、肺、神經(jīng)、泌尿生殖和肌肉骨骼系統(tǒng)等[73].意大利的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，疫情期間KD病例的數(shù)量顯著增加，其發(fā)病率較疫情開始前增加了30倍，且表現(xiàn)出更高的心臟受累率及巨噬細(xì)胞活化綜合征的特征.雖然其病因尚未完全清楚，但可以確定均與SARS-CoV-2感染有關(guān)[74].

4 COVID-19的治療及展望

新冠疫情無疑是人類歷史上的又一災(zāi)難性事件，各系統(tǒng)的并發(fā)癥大大降低了患者的治愈率和生存率，嚴(yán)重威脅著人類健康.目前針對(duì)COVID-19的治療主要以支持和對(duì)癥治療為主，包括抗病毒治療、糖皮質(zhì)激素治療、免疫治療、中藥治療及合理使用抗菌藥物等[5].然而，冠狀病毒藥物的開發(fā)尚存在諸多困難，制約了其開發(fā)和應(yīng)用.在新冠病毒藥物研制的等待期內(nèi)，使用多種藥物聯(lián)合治療，應(yīng)是目前最有效的方法；且不少患者存在一種或多種基礎(chǔ)疾病，多學(xué)科治療也尤為重要.

然而疫情的終結(jié)仍依賴于疫苗的開發(fā)與應(yīng)用.當(dāng)前全球有100多種候選新冠病毒疫苗正在研究中，軍科院陳薇院士團(tuán)隊(duì)和康希諾公司聯(lián)合研發(fā)的腺病毒載體重組新冠病毒疫苗獲得Ⅱ期臨床試驗(yàn)的安全性和有效性數(shù)據(jù)[75]，且Ⅲ期臨床試驗(yàn)的順利開展為人類早日戰(zhàn)勝疫情帶來了希望.