兒童動靜脈畸形的病情評估與綜合治療進展

秦月琪，趙雪靈，李祿生，翟瑄，梁平

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶 400014）

0 引言

腦動靜脈畸形發(fā)生率約為15/100000，是導(dǎo)致兒童出血性卒中的主要原因。由于血管組織在發(fā)育分化過程中出現(xiàn)變異，病灶部位血管數(shù)量和結(jié)構(gòu)產(chǎn)生異常[1]，其具體表現(xiàn)為動脈和靜脈之間缺乏正常毛細(xì)血管網(wǎng)的彎曲的、形態(tài)異常的血管通道，從而使來自供血動脈的高壓動脈血液直接分流到靜脈流出系統(tǒng)，并對正常腦血流產(chǎn)生影響。

目前考慮bAVMs的病因以遺傳性因素為主，這種罕見的局灶性疾病的遺傳原因尚不清楚。S.I.Nikolaev等學(xué)者在分析的大多數(shù)腦動靜脈畸形組織樣本中發(fā)現(xiàn)了激活KRAS突變，且認(rèn)為這些畸形是KRAS誘導(dǎo)的腦內(nèi)皮細(xì)胞MAPK-ERK信號通路激活的結(jié)果。散發(fā)性腦動靜脈畸形的潛在原因尚不清楚，但在罕見的遺傳綜合征中發(fā)現(xiàn)了類似的病變，如遺傳性出血性毛細(xì)血管擴張癥、毛細(xì)血管畸形-動靜脈畸形綜合征。該研究表明，遺傳因素可能是腦動靜脈畸形發(fā)展的基礎(chǔ)，但部分bAVMs也在沒有該疾病家族史的人身上以散發(fā)性病例的形式出現(xiàn)[2]。Linjian Wang等學(xué)者發(fā)現(xiàn)，作為已被確定為一個關(guān)鍵的亞單位m6A甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物，Wilms瘤相關(guān)蛋白(WTAP)在腦AVM病變中下調(diào)；缺乏WTAP可抑制體外內(nèi)皮細(xì)胞血管生成。此外還提出WTAP通過修正m6A調(diào)節(jié)desplakin(DSP)表達，從而影響內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成，揭示了WTAP在血管生成中的關(guān)鍵作用，為腦動靜脈畸形的發(fā)病機制提供基礎(chǔ)[3]。

1 病情評估

1.1 臨床表現(xiàn)

顱內(nèi)出血是AVM最常見的癥狀，此外常合并癲癇、神經(jīng)功能進行性下降、頭痛等表現(xiàn)。病灶過大或過小、首發(fā)出血、深靜脈位置、單純深靜脈引流和合并動脈瘤是出血危險因素。年齡、顳部位置、皮質(zhì)受累、病灶直徑大于3厘米均增加了癲癇發(fā)作的風(fēng)險。

1.2 影像學(xué)檢查

兒童bAVM患者通過典型的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查可診斷。影像學(xué)的目的主要包括：診斷、治療計劃和隨訪對比。診斷AVM的參考標(biāo)準(zhǔn)常用DSA檢查，其可提供詳細(xì)和準(zhǔn)確的血管構(gòu)筑和血流動力學(xué)信息?；蛘弋?dāng)行CT、MR檢查發(fā)現(xiàn)或懷疑AVM時，如果考慮治療的話，可以行DSA以進一步確定病變的特征；DSA亦可顯示CTA/MRA不能識別的小病灶。此外，AVM合并顱內(nèi)出血往往合并臨床癥狀，故需急診行影像學(xué)檢查評估顱內(nèi)情況，此時頭部CT平掃作為首選檢查，不僅可以直觀反映顱內(nèi)出血情況、指導(dǎo)診療方案，亦可以根據(jù)血腫位置、血腫形態(tài)等因素對出血原因進行鑒別診斷。

2 治療方法

2.1 手術(shù)治療

根據(jù)bAVM的畸形團最大徑、是否深靜脈引流和是否涉及功能區(qū)提出的Spetzler- Martin (I～V級)，目前廣泛應(yīng)用于bAVM手術(shù)治療的并發(fā)癥及預(yù)后評估[4]。通常手術(shù)和非手術(shù)治療之間的界限是在低級動靜脈畸形和高級動靜脈畸形之間劃定的(通常以Spetzler-Martin Ⅲ級為界限)。對Ⅲ級動靜脈畸形患者結(jié)果的進一步分析后將其中中等大小、位于功能皮層的病例歸類到非手術(shù)組，而小尺寸、有深靜脈引流、位于功能皮層和中等大小、具有深靜脈引流的病例歸類在手術(shù)組。對于Spetzler-Martin Ⅳ級及V級的患兒，在治療方式選擇中仍待進展與突破[5]。在兒童中，這一分界線可能需要重新劃分：即使臨床癥狀出現(xiàn)明顯的神經(jīng)功能缺陷或昏迷，對動靜脈畸形破裂的兒童進行積極治療依然是合理的。童年時期診斷的未破裂的動靜脈畸形在早期治療中受益更高，在成年期失去了年齡和神經(jīng)可塑性的優(yōu)勢，可能會降低治療收益。因此除非治療風(fēng)險異常高，應(yīng)對兒童時期診斷的破裂動靜脈畸形行積極治療。研究表明，未破裂bAVM患者的生活質(zhì)量下降除了與病灶導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙相關(guān)，還主要體現(xiàn)在對心理健康的不良影響[6]。

顯微外科AVM切除術(shù)的風(fēng)險特征需要對兒科患者進行重新定義，根據(jù)S-M量表提供的AVM等級預(yù)測的手術(shù)風(fēng)險高估了兒童的實際手術(shù)風(fēng)險。與成人相比，進行顯微手術(shù)切除的兒童預(yù)后更好：一種解釋可能是兒童動靜脈畸形與成人動靜脈畸形的不同，例如大腦中更適宜的位置(即更容易接近，沒有神經(jīng)缺損的危險)、更有利的AVM解剖、更低的SM等級、兒科患者在就診時可能有較低的破裂率或較好的神經(jīng)狀況；另一種解釋可能是兒童使用的技術(shù)或治療方式組合與成人使用的不同。最后，神經(jīng)可塑性經(jīng)常被用來解釋兒童患者更好的預(yù)后[7]。

分期治療有時是必要的，如在為巨大的、高流量的、高級別的及出血風(fēng)險高的AVM患兒制定治療方案時需考慮。在特定的解剖環(huán)境中，一些動靜脈畸形進行分期手術(shù)可能會最大限度地減少與腦血流動力學(xué)驟然變化相關(guān)的風(fēng)險[8]。在仔細(xì)篩選后符合條件的患兒中，可以嘗試對大型和復(fù)雜的動靜脈畸形進行分期手術(shù)切除，以取得更好的治療效果。除了與AVM切除術(shù)相關(guān)的手術(shù)風(fēng)險外，即使成功行畸形血管團切除術(shù)，治療后腦血流動力學(xué)的顯著變化可能導(dǎo)致術(shù)后出血相關(guān)并發(fā)癥。這種所謂再灌注出血的風(fēng)險與大型、高流量動靜脈畸形尤其相關(guān)，這是由于病灶周圍組織從慢性血流灌注不足到AVM切除術(shù)后灌注壓力正?；耐蝗晦D(zhuǎn)變。動靜脈畸形的分階段治療可能減輕再灌注出血的風(fēng)險，因為隨著AVM病灶以分次、逐步的方式被清除，病灶周圍腦組織的灌注壓力也緩慢、逐漸地趨于正常。

2.2 血管內(nèi)治療

另一治療手段是血管內(nèi)治療，其目標(biāo)為實現(xiàn)畸形血管團病灶的完整閉塞，為避免復(fù)發(fā)應(yīng)盡量閉塞所有病變動脈。常規(guī)選擇經(jīng)動脈入路實現(xiàn)動脈栓塞；在供血動脈長且迂曲、經(jīng)動脈入路超選困難、體積較小且單一引流靜脈的畸形團栓塞治療中可考慮經(jīng)靜脈入路，但該方式尚未大規(guī)模應(yīng)用，其長期有效性及安全性有待繼續(xù)研究。此外，近年來新興的靶向栓塞是針對畸形團內(nèi)及其周圍動脈的栓塞治療[9]。

2.3 立體定向放療

主要包括伽瑪?shù)?、線性粒子加速器、質(zhì)子束放療，通常適用于最大直徑＜3cm、或腦深部和功能區(qū)的bAVMs。放療的優(yōu)點是較小侵襲性、較小手術(shù)風(fēng)險；但通過單純放療實現(xiàn)畸形血管團消除需要2～3年，且治療期間病灶仍有出血風(fēng)險，而放射誘導(dǎo)后的組織壞死、水腫形成會持續(xù)進展。伽瑪?shù)蹲鳛橄鄬Π踩闹委煼绞剑捎行Ы档土似屏裝AVM患者的出血風(fēng)險，但可能增加未破裂動靜脈畸形患者的出血風(fēng)險[10]。由于帶電粒子的物理特性，理論上在放射治療中使用帶電粒子的治療效果優(yōu)于基于光子的放射治療[11]。質(zhì)子的靶向性比x光更精確，因此病灶周圍的組織接受的輻射要少兩到三倍，因此降低了引起繼發(fā)性腫瘤或損害白細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的機會[12]。此外，質(zhì)子束可將輻射劑量精確描繪到靶向病變上的窄“鉛筆”光束減少患者治療中體位變動的需要；快速成像方法可以檢測患者位置的微小變化，從而可以移動光束。盡管質(zhì)子療法的使用正在增加，但接受治療的患者人數(shù)和可能從中受益的人數(shù)之間的差距仍然很大。主要原因是成本及可用性成為該治療方法推廣的主要障礙；其聚焦能力有待繼續(xù)改進，從而降低輻射的過度蔓延；質(zhì)子治療的高成本意味著大多數(shù)國家和保險公司限制其使用；所需專業(yè)人員短缺[13]。

2.4 綜合治療

Ponce和spetzler提出針對不同分級bAVMs簡化的綜合治療方案：即Ⅰ和Ⅱ級選擇開顱手術(shù)切除；Ⅲ級則采取聯(lián)合治療模式；Ⅳ和Ⅴ級行臨床觀察[14]。另一研究認(rèn)為, 對于低級別AVM患兒, 應(yīng)當(dāng)采取積極治療以減少再出血并改善預(yù)后：以癲癇、頭痛為主要表現(xiàn)的未破裂AVM患兒在接受手術(shù)切除后癥狀可得到明顯改善；對于出血量少的AVM患兒，多數(shù)先行保守治療，待病情穩(wěn)定后再行血管造影；部分患兒行開顱切除畸形血管團或伽瑪?shù)妒中g(shù)，取得較好療效。對于出血嚴(yán)重患兒, 應(yīng)及時行血腫清除術(shù)，同時盡可能的切除畸形血管團可取得較好療效。但對于兒童高級別(Ⅳ～Ⅴ級)AVM, 最佳的治療方案仍不確切，因為這種AVM體積較大，通常位置深在或累及重要功能區(qū)，手術(shù)非常困難，同時通過放療使其完全閉塞的可能性也降低，因此行任何治療引起并發(fā)癥的風(fēng)險都很高；某些治療方式甚至?xí)?dǎo)致這種AVM更加惡化。對于它的綜合治療也存在治愈率低、并發(fā)癥高發(fā)的問題。因此，對于復(fù)雜的高級別AVM是否有必要治療、如何治療尚存爭議[15]。

3 轉(zhuǎn)歸

研究表明，在手術(shù)治療之后，積極預(yù)防病灶再出血、防治癲癇、注重早期神經(jīng)功能恢復(fù)可以有效改善出血性bAVM的預(yù)后[16]。在最初出現(xiàn)AVM破裂的兒童中，已治愈的腦動靜脈畸形仍有較高復(fù)發(fā)率[17]，所以需要規(guī)律的影像學(xué)隨訪監(jiān)測畸形血管是否再次破裂。兒童患者中治療后血管造影顯示閉塞后的腦動靜脈畸形復(fù)發(fā)較少見。AVM病灶的形成是一個動態(tài)的過程，與多個誘導(dǎo)因素有關(guān)。與成人相比，兒童AVM復(fù)發(fā)率較高可能與該患兒群體特征性的內(nèi)在因素有關(guān)，如腦血管生長的潛力大、血管內(nèi)皮生長因子的表達等，均可能會影響新的動靜脈畸形的發(fā)生。Sonstei等人研究表明血管內(nèi)皮生長因子在復(fù)發(fā)性兒童動靜脈畸形中有高表達率。Nikolaev等人通過分析 AVMs組織樣本后發(fā)現(xiàn)，研究對象中體細(xì)胞激活Kirsten RAt肉瘤基因突變和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶活性增加。Pellettieri等人提出了AVM復(fù)發(fā)的隱隔室理論：與AVM相關(guān)聯(lián)的血管最初由于內(nèi)部“盜血現(xiàn)象”而未被填充到AVM病灶，在病灶切除后可能因血供分布被募集，從而逐漸形成新生AVM病灶；這些成熟的血管可能位于病灶內(nèi)、病灶附近或遠(yuǎn)離病灶。某些形態(tài)學(xué)因素也與AVM復(fù)發(fā)有關(guān)。

一篇回顧性研究證明了血清Hcy水平可以作為預(yù)測bAVMs患者短期神經(jīng)預(yù)后的客觀生物標(biāo)志物。較低的血清Hcy水平成為預(yù)后不良的高危因素，且較低的血清Hcy水平與院內(nèi)不良結(jié)局密切相關(guān)。此外，該研究指出Hcy水平與入院時的癥狀性癲癇發(fā)作概率呈正相關(guān)。另一個與預(yù)后不良相關(guān)的獨立突出預(yù)測因子是較高的血糖水平。然而該結(jié)論受限于患者的年齡，未設(shè)置單獨的兒童組進行結(jié)果分析，有待進一步探索研究[18]。

4 展望

目前對于兒童腦動靜脈畸形的病情評估、分級治療標(biāo)準(zhǔn)、綜合治療方式、預(yù)后預(yù)測均有了一定研究基礎(chǔ)。對于高級別bAVMs患兒治療方式的選擇，需根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)征象等全面評估風(fēng)險及治療收益后制定個體化治療方案。部分研究提出血清Hcy水平及血糖水平是預(yù)后不良的高危因素，考慮到上述兩項血清學(xué)檢驗對于bAVMs患兒為非常規(guī)檢查項目，需進一步針對兒童患者這一特定人群采取預(yù)后相關(guān)研究，通過更多的單中心病例研究為結(jié)論提供支持。