復(fù)發(fā)性急性胰腺炎病因及危險(xiǎn)因素的最新研究進(jìn)展

楊 贊 綜述，胡 毅 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院急診科,新疆 烏魯木齊 830001)

急性胰腺炎是胰腺的急性炎癥性疾病，具有較高的發(fā)病率和病死率，有11.0%～32.0%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，導(dǎo)致復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(RAP)的發(fā)生[1-2]。RAP是一種起源于胰腺，由遺傳、環(huán)境、創(chuàng)傷、形態(tài)、代謝或其他危險(xiǎn)因素共同作用的急性炎性反應(yīng)綜合征。目前，針對(duì)RAP定義存在一定爭(zhēng)論，常用的RAP定義為經(jīng)歷過(guò)2次或2次以上的急性胰腺炎發(fā)作且2次急性胰腺炎發(fā)作之間至少間隔3個(gè)月[3]。在1963年馬賽會(huì)議上對(duì)胰腺炎進(jìn)行的分類(lèi)第1次提出了RAP這一概念，明確區(qū)分了RAP與復(fù)發(fā)性慢性胰腺炎[4]。事實(shí)上任何導(dǎo)致急性胰腺炎的病因均可能導(dǎo)致胰腺炎反復(fù)發(fā)作而形成RAP。最常見(jiàn)原因包括膽總管結(jié)石或淤泥和膽汁結(jié)晶、oddi括約肌功能障礙(SOD)、胰管系統(tǒng)解剖變異、膽總管或胰膽管結(jié)合干擾胰液流出、阻塞主胰管或胰膽管連接處、基因突變、吸煙、飲酒等。隨著影像學(xué)及基因診斷、分子生物學(xué)等技術(shù)的發(fā)展大部分RAP患者可得到病因?qū)W診斷，但仍有30.0%的患者病因不明[5]，歸為復(fù)發(fā)性特發(fā)性急性胰腺炎[3]?，F(xiàn)將RAP病因及危險(xiǎn)因素最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 膽石癥

膽結(jié)石病是我國(guó)RAP患者最常見(jiàn)病因。在膽石癥導(dǎo)致的RAP患者中膽結(jié)石、膽道微小結(jié)石(直徑小于2 mm)或膽汁污泥能導(dǎo)致急性胰腺炎，若梗阻未及時(shí)解除則可導(dǎo)致RAP的發(fā)生，其發(fā)病機(jī)制可能是由于短暫的乳頭水腫或乳頭狀孔在結(jié)石通過(guò)后松弛，阻礙胰液流動(dòng)或促進(jìn)胰液返流；也可能是由于結(jié)石或膽汁淤泥阻塞Vaters乳頭水平的主胰管。另外最新研究表明，膽胰結(jié)合處可能存在共同通道，正常情況下主胰管中的壓力通常高于膽總管，當(dāng)壺腹部發(fā)生阻塞可使膽汁回流到胰管系統(tǒng)中誘發(fā)胰腺炎[6-7]。

2 SOD

SOD是RAP患者另一個(gè)常見(jiàn)病因，同時(shí)也是特發(fā)性急性胰腺炎最常見(jiàn)病因，SOD診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”是進(jìn)行oddi括約肌測(cè)壓，提示基底括約肌壓力大于40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[2]；但因其操作難度大、風(fēng)險(xiǎn)高等原因目前尚未廣泛用于臨床，SOD包含2個(gè)方面的問(wèn)題：(1)基礎(chǔ)壓力增加指持續(xù)性炎癥和纖維化導(dǎo)致括約肌結(jié)構(gòu)改變；(2)運(yùn)動(dòng)障礙指以括約肌高壓為主要特征的短暫性運(yùn)動(dòng)障礙。SOD與發(fā)生RAP、復(fù)發(fā)性特發(fā)性急性胰腺炎關(guān)系密切，但其具體發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，推測(cè)SOD在引起胰腺炎中的機(jī)制為oddi括約肌機(jī)械或功能性狹窄引起胰液排出受阻而引發(fā)胰腺炎。

3 解剖變異

胰腺分裂是一種最常見(jiàn)的先天性胰管畸形，普通人群發(fā)病率為4.0%～14.0%，主要由于胚胎發(fā)育過(guò)程中(6～7周)胰管和背側(cè)胰管之間融合失敗[8]。這種變異導(dǎo)致分支胰管的管徑狹小，當(dāng)胰液大量分泌時(shí)易誘發(fā)胰腺炎。部分患者表現(xiàn)為餐后復(fù)發(fā)性疼痛或血清淀粉酶持續(xù)性無(wú)癥狀升高，部分患者可發(fā)展為慢性阻塞性胰腺炎，另外膽胰匯流異常及環(huán)形胰腺這2種罕見(jiàn)的解剖變異也有文獻(xiàn)報(bào)道與RAP相關(guān)。

4 吸煙與飲酒

吸煙是導(dǎo)致急性胰腺炎發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與酒精性胰腺炎不同的是吸煙量不是導(dǎo)致胰腺炎發(fā)生的主要原因，主要與吸煙時(shí)間長(zhǎng)短相關(guān)。國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者急性胰腺炎復(fù)發(fā)率為51.7%，而未吸煙者急性胰腺炎復(fù)發(fā)率僅為21.1%[9]，且戒煙20年后發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)可降低至與非吸煙者相同水平。

酒精性胰腺炎一般指每天飲酒50 g且有5年以上飲酒史者，在西方國(guó)家飲酒是導(dǎo)致急性胰腺炎的首要危險(xiǎn)因素。在美國(guó)，過(guò)量飲酒所致急性胰腺炎占30.0%[10]。國(guó)內(nèi)大樣本研究表明，酒精性急性胰腺炎占4.6%～5.2%[9]。酒精可刺激胰腺分泌胰液，并可對(duì)腺泡細(xì)胞產(chǎn)生直接毒性作用，此外，還可使十二指腸乳頭水腫、oddi括約肌痙攣、誘發(fā)膽囊炎等。目前，飲酒與RAP的相關(guān)性尚未完全闡明。國(guó)外一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示，適當(dāng)飲酒可能會(huì)降低發(fā)生RAP及慢性胰腺炎(CP)的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

5 遺傳原因

長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直懷疑基因突變與RAP的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，現(xiàn)有研究表明，陽(yáng)離子胰蛋白酶原蛋白酶絲氨酸1/2(PRSS1/2)、絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal 1型(SPINK1)、胰凝乳蛋白酶C、囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)、鈣離子感應(yīng)受體基因、A1型羧肽酶、羧基酯脂肪酶、CLDN2、UBR1、SBDS、GGT1基因與RAP相關(guān)，其中PRSS1、SPINK1、CFTR與RAP的關(guān)聯(lián)最強(qiáng)[12]。代表性人群中胰腺炎易感基因變異的流行情況已得到充分證明，如在丹麥的一項(xiàng)研究表明，多達(dá)50.0%的特發(fā)性CP患者存在PRSS1、SPINK1、CFTR突變[13]。同樣一項(xiàng)在美國(guó)進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，58.0%的RAP患者鑒定出PRSS1、SPINK1、CFTR和(或)胰凝乳蛋白酶C變異體[14]。遺傳變異的流行在兒童中更廣泛[14]。因此，遺傳變異是影響胰腺炎易感性、嚴(yán)重性和患者預(yù)后的因素之一。

5.1PRSS1基因突變 PRSS的2種最常見(jiàn)形式是陽(yáng)離子形式(PRSS1)和陰離子形式(PRSS2)。通過(guò)分解形成鈣結(jié)合位點(diǎn)的8個(gè)氨基酸N末端延伸，陽(yáng)離子形式很容易將胰蛋白酶原裂解為胰蛋白酶，從而導(dǎo)致胰腺炎的反復(fù)發(fā)生。如功能獲得性(遺傳性胰腺炎)之類(lèi)的突變是RAP的危險(xiǎn)因素[12]；在這種常染色體顯性疾病中胰腺不能通過(guò)腺體中過(guò)早或過(guò)量的胰蛋白酶活化來(lái)保護(hù)自身;缺乏這種防止胰蛋白酶過(guò)早激活的保護(hù)機(jī)制使個(gè)體易于在兒童時(shí)期反復(fù)發(fā)作胰腺炎并常發(fā)展為CP。在許多情況下是通過(guò)增加發(fā)生RAP的可能性而引起的CP。這些突變強(qiáng)調(diào)了胰蛋白酶原在胰腺炎的病理生理中的重要作用。

5.2SPINK1基因突變 腺泡細(xì)胞具有多種機(jī)制防止胰蛋白酶的過(guò)度活化，Kazal 1型絲氨酸蛋白酶抑制劑作為胰蛋白酶的關(guān)鍵反饋抑制劑在胰腺的保護(hù)中具有重要作用，當(dāng)Kazal 1型發(fā)生表達(dá)功能或缺陷時(shí)胰蛋白酶活性增加，從而導(dǎo)致發(fā)生RAP的風(fēng)險(xiǎn)增加。有研究表明，在特發(fā)性胰腺炎患者中SPINKI突變率達(dá)16.0%～23.0%，而在健康人群中只有2.0%[15]。表明SPINKI在防止胰蛋白酶過(guò)度活化，避免胰腺持續(xù)出現(xiàn)持續(xù)和反復(fù)炎性反應(yīng)。此外最新研究表明，當(dāng)SPINK1突變者同時(shí)合并PRSS1、CFTR或鈣敏感受體基因突變時(shí)胰腺炎復(fù)發(fā)的概率更高[12]。

5.3CFTR基因突變 正常導(dǎo)管細(xì)胞功能依賴于CFTR的活性，當(dāng)CFTR基因發(fā)生突變時(shí)位于上皮細(xì)胞頂膜的氯離子通道發(fā)生氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，碳酸氫鹽通透性增加，導(dǎo)致導(dǎo)管細(xì)胞分泌黏稠的液體，當(dāng)引流不暢時(shí)引發(fā)導(dǎo)管內(nèi)壓力持續(xù)增高，引起繼發(fā)性導(dǎo)管阻塞，最終導(dǎo)致胰腺炎反復(fù)發(fā)生。另外，有部分CFTR基因突變者表現(xiàn)為胰腺囊性纖維化，最終進(jìn)展為CP。國(guó)外最新研究表明，使用CFTR基因靶向藥物——依伐卡托可有效降低囊性纖維化患者胰腺炎發(fā)生頻率及復(fù)發(fā)率[16]。

6 代謝因素

6.1高三酰甘油血癥 隨著人們生活水平的提高高三酰甘油血癥性胰腺炎發(fā)病率逐年上升。在我國(guó)高三酰甘油血癥是導(dǎo)致急性胰腺炎的第二大原因[17]。CHARLESWORTH等[18]研究表明，將血清三酰甘油水平降至5.65 mmol/L以下可有效緩解患者臨床癥狀并降低胰腺炎復(fù)發(fā)率。高三酰甘油血癥引發(fā)胰腺炎的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，可能由于乳糜微粒阻塞血管，形成局部組織缺血壞死并形成酸性環(huán)境，而酸性環(huán)境會(huì)加劇三酰甘油水解形成游離脂肪酸，游離脂肪酸進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，當(dāng)胰腺出現(xiàn)炎性反應(yīng)時(shí)可損傷胰島細(xì)胞導(dǎo)致胰島素分泌不足，引發(fā)糖、脂、蛋白質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致急性胰腺炎患者血脂水平進(jìn)一步升高，二者互為因果，形成惡性循環(huán)。因此，嚴(yán)格控制血脂水平可降低RAP發(fā)生率。

6.2高鈣血癥 高鈣血癥是引起RAP的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致高鈣血癥的原因有很多，但大多數(shù)RAP患者患有甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，部分高鈣血癥所致RAP患者若血鈣控制不佳最終將發(fā)展為CP。糖代謝紊亂是AP常見(jiàn)并發(fā)癥之一，如前所述糖代謝紊亂會(huì)引發(fā)脂肪代謝功能障礙，形成惡性循環(huán)。焦晨陽(yáng)等[9]研究表明，糖尿病是發(fā)生RAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示糖代謝紊亂與胰腺炎反復(fù)發(fā)作具有一定相關(guān)性。RAP患者持續(xù)高血糖往往提示病情惡化或預(yù)后不良，目前，糖尿病與RAP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高的具體機(jī)制尚有待于進(jìn)一步研究。

7 幽門(mén)螺桿菌

CHENG等[19]通過(guò)動(dòng)物模型證實(shí)，幽門(mén)螺桿菌感染可加重缺血性胰腺炎患者的病情，幽門(mén)螺桿菌感染后可通過(guò)釋放反應(yīng)性氧代謝產(chǎn)物，激活粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子作用于胰腺微循環(huán)，增加毛細(xì)血管通透性形成微血栓或出血，從而引發(fā)急性胰腺炎。雖然目前尚未見(jiàn)幽門(mén)螺桿菌感染與人類(lèi)RAP相關(guān)性的報(bào)道，但國(guó)外關(guān)于幽門(mén)螺桿菌感染與CP相關(guān)性研究結(jié)果顯示，CP患者血清幽門(mén)螺桿菌抗體陽(yáng)性率為60.0%，明顯高于健康者。同時(shí)對(duì)幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性CP患者給予嚴(yán)格的幽門(mén)螺桿菌根治治療后患者臨床癥狀消失，且血清淀粉酶及脂肪酶均恢復(fù)正常[20-21]。因此，幽門(mén)螺桿菌感染可能是RAP一個(gè)潛在的危險(xiǎn)因素，但尚需進(jìn)一步的大樣本臨床及實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。

8 其他原因

自身免疫性胰腺炎是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，有研究表明，與免疫球蛋G4自身免疫性胰腺炎為代表的1型自身免疫性胰腺炎比較，2型自身免疫性胰腺炎更易誘發(fā)RAP[22]。細(xì)菌、病毒、霉菌、寄生蟲(chóng)等均有可能導(dǎo)致RAP的發(fā)生。其中寄生蟲(chóng)感染所致RAP較為常見(jiàn)，因寄生蟲(chóng)可移行進(jìn)入胰膽管，影響或阻塞胰液流出通道而導(dǎo)致急性胰腺炎的發(fā)生，若未除去病因則可進(jìn)展為RAP。近年來(lái)，有文獻(xiàn)報(bào)道，某些藥物可通過(guò)劑量依賴性或超敏反應(yīng)機(jī)制對(duì)胰腺損傷引發(fā)RAP，如5-氨基水楊酸鹽、硫唑嘌呤、西咪替丁、阿糖胞苷、皮質(zhì)類(lèi)固醇、雌激素等[23]。所以，對(duì)RAP患者應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)既往用藥情況。

綜上所述，RAP發(fā)病因素是多元化的，單一因素很難導(dǎo)致RAP的發(fā)生，目前，國(guó)內(nèi)引發(fā)RAP的主要病因及危險(xiǎn)因素仍以膽道及高脂血癥為主，最近有研究表明，10.0%的急性胰腺炎患者和36.0%的RAP患者最終進(jìn)展為CP[24]。表明某些CP患者在疾病早期可能以RAP為臨床表現(xiàn)，從AP到RAP再到CP是一個(gè)連續(xù)發(fā)展的過(guò)程，明確病因是有效防止胰腺炎復(fù)發(fā)、避免進(jìn)展為CP，甚至胰腺癌的關(guān)鍵。在臨床工作中需積極應(yīng)用內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)、磁共振胰膽管造影、內(nèi)鏡超聲檢查等技術(shù)手段，必要時(shí)可進(jìn)行基因檢測(cè)進(jìn)一步明確病因。相信隨著診療技術(shù)的發(fā)展和成熟，相關(guān)研究的不斷深入，更多的新技術(shù)將用于RAP的診治，胰腺炎的診治水平將不斷提高，從而降低RAP的漏診率和誤診率，降低RAP發(fā)生率。