• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    NF-κB信號通路在骨性關(guān)節(jié)炎軟骨損傷機(jī)制中的研究進(jìn)展

    2021-12-06 00:11:25田明月彭程云丁小芬陳碧敏周友龍
    關(guān)鍵詞:信號

    田明月,彭程云,丁小芬,陳碧敏,周友龍

    (1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院,河南 鄭州 450046;2. 河南中醫(yī)藥大學(xué)國際教育學(xué)院,河南 鄭州 450046)

    骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是最常見的關(guān)節(jié)炎形式,是降低生活質(zhì)量并造成經(jīng)濟(jì)損失及致殘的主要原因[1]。當(dāng)軟骨退化關(guān)節(jié)軟骨相互摩擦?xí)r,關(guān)節(jié)損傷就會加劇,導(dǎo)致OA病情的加重。由于人口老齡化和肥胖等因素的影響,OA的患病率將會不斷增加[2]。然而,大多數(shù)OA的藥物治療,如口服非甾體抗炎藥(NSAIDs)和氨基葡萄糖僅限于疼痛管理,而不是預(yù)防和治療,手術(shù)通常是治療OA的最后手段。事實(shí)上,目前還沒有獲得認(rèn)可和推廣的用以改善疾病進(jìn)展的藥物[3],盡管已經(jīng)進(jìn)行了許多使用關(guān)節(jié)內(nèi)(IA)給藥方法的臨床試驗(yàn),包括使用透明質(zhì)酸、糖皮質(zhì)激素、醫(yī)用臭氧水、針對促炎細(xì)胞因子的生物制劑以及使用組織植入物、細(xì)胞濃縮物或間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞治療[4]。缺乏針對性治療疾病的藥物,部分歸因于對OA發(fā)病機(jī)制的不完全了解。因此,確定導(dǎo)致OA發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因素可能揭示這種疾病的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

    機(jī)械應(yīng)激和促炎細(xì)胞因子的升高在破壞關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起著重要作用[5]。研究已經(jīng)確定NF-κB轉(zhuǎn)錄因子在OA中異常激活,并且是疾病的致病因子。NF-κB參與到諸多OA的發(fā)病環(huán)節(jié),包括軟骨細(xì)胞分解代謝、軟骨細(xì)胞存活和滑膜炎癥。因此,NF-κB及其上游調(diào)節(jié)因子、輔助因子和下游效應(yīng)物被認(rèn)為是OA治療干預(yù)的潛在靶點(diǎn)[6]。本文回顧描述了NF-κB如何參與OA病理生理學(xué)和關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)的文獻(xiàn)。概述了NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在OA疾病中的作用,強(qiáng)調(diào)其促進(jìn)軟骨分解代謝作用。

    1 OA發(fā)病機(jī)制

    慢性機(jī)械應(yīng)力,如關(guān)節(jié)損傷、超負(fù)荷或過度使用等,導(dǎo)致OA中關(guān)節(jié)軟骨、滑膜和軟骨下骨的改變,如軟骨變性、滑膜炎癥、軟骨下骨硬化和骨贅形成[7]。關(guān)節(jié)軟骨是關(guān)節(jié)中特有的的結(jié)締組織,由軟骨細(xì)胞及其產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)組成,關(guān)節(jié)軟骨組織內(nèi)不僅缺乏血管或神經(jīng),而且內(nèi)在修復(fù)能力有限,因此軟骨細(xì)胞的凋亡在OA進(jìn)展過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[8]。軟骨細(xì)胞通過合成ECM來維持軟骨的穩(wěn)態(tài),從而保持軟骨的結(jié)構(gòu)和功能的完整性。然而,在OA的病理狀態(tài)下,軟骨細(xì)胞失去了保持軟骨完整性和自身生存的能力[9]。此外,病變的軟骨細(xì)胞還可能轉(zhuǎn)化為分泌基質(zhì)降解酶的分解代謝細(xì)胞,分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和具有凝血酶反應(yīng)蛋白基序的蛋白聚糖酶(ADAMTS),其中包括分解代謝所必需的MMP-13和ADAMTS-5[10]。結(jié)果細(xì)胞外基質(zhì)的降解和保護(hù)失衡,最終導(dǎo)致軟骨退化。軟骨細(xì)胞分解代謝受到各種炎性細(xì)胞因子的刺激,包括白細(xì)胞介素(IL-1β),腫瘤壞死因子(TNF-α)和IL-6,這些因子是通過旁分泌或自分泌機(jī)制從發(fā)炎的滑膜和受損的關(guān)節(jié)軟骨中衍生出來的[11]。被炎性細(xì)胞因子、過度機(jī)械應(yīng)力和細(xì)胞外基質(zhì)降解產(chǎn)物等激活的NF-κB不僅誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄,而且還通過正反饋機(jī)制刺激炎癥介質(zhì)如IL-1β、TNF-α和IL-6等的分泌[12]。因此,本文的綜述重點(diǎn)是它在OA軟骨細(xì)胞代謝和關(guān)節(jié)軟骨退化中的作用。

    2 NF-κB的一般功能和調(diào)節(jié)作用

    NF-κB是一種可誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子,在免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞分化以及正常和惡性細(xì)胞的生存中居于中心地位。由于NF-κB參與諸多反應(yīng),NF-κB信號通路的失調(diào)出現(xiàn)在許多疾病過程中,如關(guān)節(jié)炎、癌癥和自身免疫性疾病[13]。在哺乳動物中,NF-κB五個(gè)家族成員以同源和異源二聚體的形式組成,包括NF-κB1(p105/p50)、NF-κB2(p100/p52)、RelA(P65)、RelB和c-Rel。在NF-κB二聚體中,p65/p50異源二聚體是最經(jīng)典的存在形式。它存在于大多數(shù)類型的細(xì)胞中,并作為一種有效的轉(zhuǎn)錄因子,發(fā)揮最主要的作用。

    在未受刺激的細(xì)胞中,NF-κB二聚體通過與抑制性IκB蛋白的結(jié)合形成的異三聚體而被滯留在細(xì)胞質(zhì)中。在各種因子刺激下,IκB被IκB激酶磷酸化并被蛋白酶體降解,允許游離的NF-κB復(fù)合物轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核,與NF-κB反應(yīng)元件結(jié)合,并反式激活數(shù)以百計(jì)的免疫調(diào)節(jié)蛋白、促炎細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子和生長因子的表達(dá)[14]。NF-κB還誘導(dǎo)IκBα,后者通過負(fù)反饋機(jī)制抑制NF-κB。除了動態(tài)的亞細(xì)胞易位,NF-κB的活性還受其翻譯后修飾的調(diào)節(jié),如磷酸化、乙?;⒓谆头核鼗痆15]。NF-κB的激活是由兩種特征明確的信號通路介導(dǎo),即經(jīng)典和非經(jīng)典信號通路。這些通路分別主要由促炎信號或參與發(fā)育的因子激活[16]。經(jīng)典通路涉及由p65、c-Rel和p50亞基組成的NF-κB二聚體,并需要IKK復(fù)合物(IKKα/β/γ)的參與,由于IκB依賴的負(fù)反饋機(jī)制,該通路是快速作用且可逆的。相反,非經(jīng)典通路主要通過IKKα激活p52和RelB[16],與經(jīng)典通路相比,非經(jīng)典通路中NF-κB的激活速度更慢,持續(xù)時(shí)間更長。

    3 NF-κB在OA發(fā)病中的意義

    NF-κB通路是OA刺激(如炎癥和機(jī)械負(fù)荷)激活的主要信號通路之一,通過功能抑制途徑證實(shí)NF-κB在OA中的意義。在培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞中,用NF-κB抑制劑處理降低IL-1β誘導(dǎo)的分解代謝基因表達(dá)[17]。在動物模型中,通過IA注射特異性siRNA[18],降低了NF-κB p65表達(dá),減輕了膝關(guān)節(jié)撞擊引起的軟骨損傷。同時(shí),也觀察到滑液中IL-1β和TNF-α濃度的降低。毫不奇怪,IKK作為NF-κB激活機(jī)制中上游調(diào)節(jié)因子,也與軟骨細(xì)胞分解代謝和軟骨退化有關(guān)。例如,IA注射BMS-345541,一種選擇性IKKα/β抑制劑,不僅在OA手術(shù)誘導(dǎo)后2周阻止MMP-13和ADAMTS-5的誘導(dǎo),而且在8周里減輕軟骨損傷[19]。

    3.1NF-κB調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞分解代謝 了解NF-κB激活對于軟骨分解代謝途徑的分子機(jī)制可能會洞察OA潛在治療靶點(diǎn)。NF-κB直接或間接誘導(dǎo)MMPs和其他OA相關(guān)因子的表達(dá),從而協(xié)調(diào)異常的軟骨分解代謝途徑。NF-κB通過位于MMP-1、MMP-9和ADAMTS-5基因啟動子中的NF-κB反應(yīng)元件誘導(dǎo)分解代謝基因表達(dá)[20],以及促進(jìn)OA中主要促炎細(xì)胞因子等破壞性介質(zhì)的表達(dá),包括環(huán)氧合酶-2(COX-2),前列腺素E2(PGE2)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)[21]。特別是iNOS的降低似乎減輕了實(shí)驗(yàn)性O(shè)A中的軟骨破壞。

    NF-κB還能夠上調(diào)其他轉(zhuǎn)錄因子,如缺氧誘導(dǎo)因子-2α(HIF-2α),ETS結(jié)構(gòu)域包含蛋白-1(ELK1)和E74樣因子3(ELF3),這些因子通過調(diào)節(jié)炎癥和分解代謝介質(zhì)而使OA疾病慢性化[22]?;罨腍IF-2α通過與分解代謝基因啟動子中的HIF-2α結(jié)合基序結(jié)合,促進(jìn)基質(zhì)降解酶的表達(dá)[23]。此外,CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白-β(C/EBPβ)是一種HIF-2α靶基因,通過直接誘導(dǎo)MMP-13的表達(dá)而加劇OA的進(jìn)展[24]。ELK1直接增加堿性成纖維細(xì)胞生長因子處理的軟骨細(xì)胞中的MMP-13的表達(dá)[25]。ELF3作為NF-κB的下游靶標(biāo)和輔助因子以及NF-κB信號傳導(dǎo)的激活劑,驅(qū)動如COX-2、iNOS和MMP-13等基因的表達(dá)[26]。在一項(xiàng)關(guān)于小鼠內(nèi)側(cè)半月板手術(shù)(DMM)誘導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎不穩(wěn)定的研究中,軟骨細(xì)胞中ELF3的遺傳消融改善了OA的發(fā)展并抑制了iNOS和MMP-13的表達(dá)[27]。OA中軟骨細(xì)胞肥大樣改變在OA的起始和進(jìn)展中起了一定的作用,NF-κB在軟骨細(xì)胞肥大中的作用已經(jīng)被廣泛描述[28]。簡單地說,NF-κB主要通過SRY-box轉(zhuǎn)錄因子-9、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2和HIF-2α來調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的肥大。例如,HIF-2α不僅是軟骨細(xì)胞肥大分化所必需的,而且通過與缺氧反應(yīng)元件結(jié)合而有效地誘導(dǎo)MMP-13和血管內(nèi)皮生長因子的啟動子活性[22]??傊@些研究強(qiáng)調(diào),NF-κB編排基因表達(dá)程序,通過協(xié)調(diào)多層信號網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)致基質(zhì)降解酶、促炎細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生,從而促進(jìn)OA的發(fā)生和發(fā)展。

    3.2通過直接相互作用調(diào)節(jié)NF-κB活性的因子NF-κB在軟骨細(xì)胞中的分解代謝作用由幾種NF-κB結(jié)合蛋白激活。與NF-κB亞基結(jié)合的刺激因子包括IκBζ、轉(zhuǎn)錄因子4(TCF4)、核糖核酸結(jié)合蛋白(SAM68)和核粘蛋白α2(KPNA2)。與健康軟骨相比,OA軟骨過度表達(dá)這些蛋白質(zhì)[29]。最近,我們發(fā)現(xiàn)IκBζ抑制可能是OA中NF-κB抑制的另一種治療方法。在軟骨細(xì)胞中,升高的IκBζ與NF-κBp65、p50和p52亞基響應(yīng)IL-1β,并顯著激活NF-κB依賴的轉(zhuǎn)錄反應(yīng),包括分解代謝基因[30]。詳細(xì)的分析顯示,軟骨細(xì)胞中IκBζ的失活減輕了DMM手術(shù)引起的軟骨破壞,但對滑膜炎癥幾乎沒有影響。因此,IκBζ似乎是NF-κB正確激活OA軟骨細(xì)胞中基因轉(zhuǎn)錄程序所必需的。

    TCF4是Wnt信號通路的下游效應(yīng)器[31]。軟骨細(xì)胞中TCF4的過度表達(dá)通過直接與NF-κBp65結(jié)合,誘導(dǎo)MMPs的表達(dá)和NF-κB的激活,從而與NF-κB的內(nèi)源性抑制劑IκBα競爭。SAM68可以調(diào)節(jié)幾種細(xì)胞類型中NF-κB的活性[32]。在TNF-α處理的軟骨細(xì)胞中,SAM68介導(dǎo)NF-κB的激活和分解代謝基因的表達(dá)。雖然觀察到SAM68和NF-κB p65之間的物理相互作用,但這種結(jié)合如何促進(jìn)NF-κB激活的分子機(jī)制尚不清楚。KPNA2是進(jìn)口蛋白β家族的一員,調(diào)節(jié)p65核轉(zhuǎn)位。在IL-1β處理的軟骨細(xì)胞中,KPNA2促進(jìn)p65核轉(zhuǎn)運(yùn),從而加速軟骨細(xì)胞分解代謝。因此,通過靶向這些因素干擾NF-κB信號傳導(dǎo)可能為OA治療提供了寶貴的機(jī)會。

    3.3在OA條件下激活NF-κB的因子 研究結(jié)果表明,通過多種信號途徑增加NF-κB活性與增強(qiáng)軟骨破壞呈正相關(guān)。例如,將MAPK激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至NF-κB激活的MAPK3激酶轉(zhuǎn)化生長因子活化激酶1(TAK1)與OA發(fā)病機(jī)制有關(guān)[33]。IA注射TAK1抑制劑5Z-7導(dǎo)致大鼠DMM模型中NF-κB活化、分解代謝因子表達(dá)減少OA發(fā)展減慢,IA注射TAK1編碼腺病毒引起OA樣軟骨損傷。越來越多的證據(jù)顯示OA關(guān)節(jié)滑液和關(guān)節(jié)軟骨中分泌的蛋白質(zhì)或肽異常堆積,部分蛋白質(zhì)可能成為有效的治療靶點(diǎn),并起生物標(biāo)志物的作用。最近,Chang等[34]確定gremlin-1,一種骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)的細(xì)胞外拮抗劑,作為過度機(jī)械負(fù)荷誘導(dǎo)OA發(fā)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。以前的研究表明,過多的機(jī)械負(fù)荷會導(dǎo)致NF-κB激活和OA的發(fā)展,而生理負(fù)荷可以防止軟骨丟失,并在多個(gè)水平上通過抑制TAK1和IKKβ從而抑制NF-κB的激活[35]。研究者認(rèn)為,過度機(jī)械負(fù)荷激活的Rac1-Ros-NF-κB途徑誘導(dǎo)Gremlin-1,分泌的Gremlin-1進(jìn)一步激活NF-κB依賴的軟骨細(xì)胞分解代謝,而抑制BMPs依賴的軟骨細(xì)胞的合成代謝。

    與脂肪因子功能、能量穩(wěn)態(tài)和脂肪組織炎癥相關(guān)的細(xì)胞外因子在OA病理中也起著關(guān)鍵作用[36]。許多脂肪因子,如瘦素、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素和抵抗素,對軟骨破壞有刺激作用。這些脂肪因子不僅在OA中表達(dá)上調(diào),還通過涉及NF-κB的機(jī)制誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞中基質(zhì)降解酶和/或促炎介質(zhì)的表達(dá)。骨橋蛋白(OPN)和骨膜蛋白是參與脂肪組織炎癥和骨重塑的分泌因子[37],也與OA有關(guān)。OPN通過激活軟骨細(xì)胞中的NF-κB來促進(jìn)MMP-13的表達(dá)。然而,也有報(bào)道稱OPN可以抑制軟骨細(xì)胞中HIF-2α的表達(dá)[38]。此外,OPN 基因敲除小鼠表現(xiàn)出由衰老和不穩(wěn)定引起的OA進(jìn)展增強(qiáng)[39]??紤]到這些相互矛盾的發(fā)現(xiàn),可能需要更詳細(xì)更深入的研究來澄清這些問題。與OPN一樣,骨膜蛋白也在人類OA軟骨中的表達(dá)上調(diào),在人類軟骨細(xì)胞中用骨膜蛋白處理激活NF-κB依賴的分解代謝基因和炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。

    OA滑膜或受損軟骨中的炎性細(xì)胞因子通過激活NF-κB導(dǎo)致軟骨細(xì)胞中分解代謝基因表達(dá)增加。IL-6,一個(gè)眾所周知的NF-κB靶基因,也在OA進(jìn)展中起致病作用[21]。最近,IL-36α、IL-1細(xì)胞因子亞家族成員被認(rèn)為是一種強(qiáng)有力的OA誘導(dǎo)因子[40],在炎癥關(guān)節(jié)中高度表達(dá)。最近,轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β-IL-36α軸被認(rèn)為是OA病理中的關(guān)鍵信號通路。在正常關(guān)節(jié)中,TGF-β信號傳導(dǎo)在維持軟骨細(xì)胞中起保護(hù)作用。Li等[41]發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)損傷引起的TGF-MAPK2型受體(TGFBR2)失活觸發(fā)IL-36α的誘導(dǎo),導(dǎo)致NF-κB-MAPK依賴的MMP-13激活,最終導(dǎo)致OA軟骨破壞。本研究還揭示了內(nèi)源性IL-36受體拮抗劑作為潛在的治療靶點(diǎn)。另一種炎癥介質(zhì)高遷移率族蛋白1(HMGB1)是一種染色質(zhì)蛋白,具有核因子和細(xì)胞外因子的雙重功能,也可以激活軟骨細(xì)胞中的NF-κB信號通路。除了在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和OA滑膜中作為炎癥介質(zhì)發(fā)揮主要作用外,HMGB1還可以調(diào)節(jié)IL-1β誘導(dǎo)的NF-κB的激活和軟骨細(xì)胞中分解代謝基因的表達(dá)。

    一些藥理抑制劑已被證明在OA模型中有效,其中一些通過NF-κB抑制來執(zhí)行其功能。已報(bào)道的抑制劑是蛋白激酶C zeta、嘌呤能P2X7受體(P2X7R)、特異性蛋白1(SP1)和受體相互作用蛋白激酶1(RIPK1)。與藥理PKC zeta抑制劑的抗分解作用相似,使用分子途徑抑制PKC zeta,如siRNA介導(dǎo)的KD和顯性陰性PKC zeta的過度表達(dá),也抑制了炎性細(xì)胞因子處理的軟骨細(xì)胞中ECM的降解[42]。相反,SP1抑制劑普卡霉素A通過主要抑制NF-κB-HIF-2α軸而不是靶向SP1來顯示軟骨細(xì)胞中的抗分解代謝作用,因?yàn)镾P1KD對IL-1β處理的軟骨細(xì)胞中分解代謝基因表達(dá)的影響最小??傊@些研究確定了NF-κB抑制的潛在信號通路和靶點(diǎn)。

    3.4在OA條件下抑制NF-κB的因子 當(dāng)NF-κB受到維持軟骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)所需的因素抑制時(shí),通常會觀察到OA嚴(yán)重程度降低。這些在軟骨細(xì)胞分解代謝中降低NF-κB活性的抑制因子包括是相關(guān)蛋白1(YAP1)、皮質(zhì)抑素(CST)、胰島素樣生長因子Ⅱ(IGF-2)、Serpin家族E成員2(serpine2)、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1(LRP1)和細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)-1抑制子(SOCS1)。最近,Deng等[43]確定YAP1是OA中NF-κB活性的關(guān)鍵負(fù)性調(diào)節(jié)因子。從機(jī)制上講,炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)河馬信號傳導(dǎo)激活和依賴于TAK1的YAP1降解,導(dǎo)致IKKα/β-NF-κB級聯(lián)激活。作者還表明,YAP1的軟骨特異性KO通過增強(qiáng)軟骨細(xì)胞分解代謝來加劇實(shí)驗(yàn)性O(shè)A。此外,OA的發(fā)展通過抑制MST1/2而減輕,MST1/2是河馬信號通路中YAP1的上游抑制激酶。CST(一種神經(jīng)肽)通過直接與腫瘤壞死因子受體結(jié)合而拮抗TNF-α功能,從而抑制軟骨細(xì)胞中NF-κB的激活[44]。對自發(fā)和手術(shù)誘導(dǎo)的OA模型的研究表明,CST缺乏導(dǎo)致加速的OA樣表型,而外源性CST在體內(nèi)減弱OA的發(fā)展。IGF-Ⅱ是一種胰島素樣生長因子,在人類OA軟骨中被發(fā)現(xiàn)下調(diào)[45]。在軟骨細(xì)胞或小鼠膝關(guān)節(jié)中過度表達(dá)IGF-Ⅱ會降低IL-1β誘導(dǎo)的NF-κB激活或?qū)嶒?yàn)性O(shè)A進(jìn)展。Serpine2、LRP1和SOCS1的研究僅限于體外軟骨細(xì)胞,但這些蛋白被證明負(fù)調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)的NF-κB的激活和軟骨細(xì)胞中分解代謝因子的表達(dá)[46]。這些抑制因子可能有助于減輕NF-κB激活導(dǎo)致的軟骨破壞。

    4 NF-κB調(diào)控的軟骨細(xì)胞凋亡

    由于軟骨細(xì)胞是唯一存在于軟骨中的細(xì)胞類型,因此軟骨細(xì)胞存活的失調(diào)可能導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)丟失和軟骨破壞。許多研究已經(jīng)證明了軟骨細(xì)胞凋亡與OA嚴(yán)重程度的相關(guān)性。雖然目前尚不清楚軟骨細(xì)胞凋亡是軟骨變性的誘導(dǎo)者還是軟骨破壞的副產(chǎn)物,但軟骨細(xì)胞凋亡是OA發(fā)病機(jī)制的一個(gè)重要方面。NF-κB在軟骨細(xì)胞存活和凋亡中具有雙相作用。NF-κB可以防止TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡,并且這種作用與抗凋亡基因的誘導(dǎo)有關(guān)。在軟骨細(xì)胞中,TNF-α誘導(dǎo)的凋亡也通過NF-κB抑制而減少。相反,NF-κB也可能具有促凋亡的功能,這取決于刺激和細(xì)胞環(huán)境。激活NF-κB的幾個(gè)因子,如TCF4、SAM68和RIPK1[47],被發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞的凋亡。此外,HIF-2α作為一種NF-κB靶基因,可加速OA軟骨中Fas介導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡。靶向NF-κBp50亞基的MIR-9促進(jìn)軟骨細(xì)胞存活。Ding 等[48]還發(fā)現(xiàn)miR-93通過靶向TLR4抑制NF-κB途徑,可以抑制脂多糖處理的初級軟骨細(xì)胞和內(nèi)側(cè)半月板切除撕裂手術(shù)模型中的軟骨細(xì)胞凋亡。

    通過使用軟骨特異性p65KO模型成年小鼠,Kobayashi等[49]研究顯示軟骨細(xì)胞中p65水平?jīng)Q定軟骨是經(jīng)歷內(nèi)穩(wěn)態(tài)還是破壞。具體地說,成人軟骨細(xì)胞中p65的雜合KO或低劑量的IKK抑制劑在不影響細(xì)胞存活的情況下對OA的發(fā)育和軟骨細(xì)胞的分解代謝都顯示出可預(yù)測的抑制作用,而使用homo-KO完全抑制p65通過促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡來加速OA。為了支持這一發(fā)現(xiàn),同一小組后來報(bào)道,較高劑量的IKK抑制劑并沒有緩解OA的發(fā)展,而是促進(jìn)了軟骨細(xì)胞的凋亡??紤]到這些報(bào)道以及NF-κB在許多細(xì)胞過程中的作用,例如細(xì)胞存活,開發(fā)抑制OA-響應(yīng)性NF-κB信號通路而不是生理p65功能的策略可能很重要。值得注意的是,軟骨細(xì)胞中IκBζ的同型KO并不影響正常骨骼發(fā)育或軟骨細(xì)胞存活,但顯著抑制NF-κB依賴的軟骨細(xì)胞分解代謝。因此,IκBζ抑制可能是OA中NF-κB抑制的一種有用的治療方法。

    5 結(jié) 語

    最近許多藥物嘗試治療OA相關(guān)的疼痛和功能障礙,其中一些藥物被證明可以減緩OA的進(jìn)展,但經(jīng)常被觀察到安慰劑效應(yīng)和極大的不良反應(yīng)。使用針對特定基因的生物制劑的臨床試驗(yàn)研究側(cè)重于阻斷滑膜和關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞內(nèi)的炎癥反應(yīng),但這種方式在OA治療中并沒有顯示出令人滿意的效果[50]。NF-κB信號通路為靶向治療OA提供了多種途徑,因?yàn)樵S多引起OA的信號通路都是與NF-κB互連的。因此,在這篇綜述中,我們總結(jié)了關(guān)于NF-κB對OA發(fā)病的影響及其在OA軟骨中的調(diào)控作用。NF-κB與新識別的基因或途徑之間的互聯(lián)可能揭示許多用于減緩或逆轉(zhuǎn)OA進(jìn)展的藥物治療的潛在靶點(diǎn)。然而,重要的是如何選擇性地抑制NF-κB中OA的特異性功能而不是生理反應(yīng),這需要進(jìn)一步研究以避免這種非危及生命的疾病的不良反應(yīng)。因此,需要更詳細(xì)地了解NF-κB及其信號通路,以便更好地了解OA的臨床特征并進(jìn)行有效的臨床治療。

    利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    猜你喜歡
    信號
    信號
    鴨綠江(2021年35期)2021-04-19 12:24:18
    完形填空二則
    7個(gè)信號,警惕寶寶要感冒
    媽媽寶寶(2019年10期)2019-10-26 02:45:34
    孩子停止長個(gè)的信號
    《鐵道通信信號》訂閱單
    基于FPGA的多功能信號發(fā)生器的設(shè)計(jì)
    電子制作(2018年11期)2018-08-04 03:25:42
    基于Arduino的聯(lián)鎖信號控制接口研究
    《鐵道通信信號》訂閱單
    基于LabVIEW的力加載信號采集與PID控制
    Kisspeptin/GPR54信號通路促使性早熟形成的作用觀察
    精品视频人人做人人爽| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 日本av免费视频播放| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 欧美激情极品国产一区二区三区| 黄色一级大片看看| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 午夜福利网站1000一区二区三区| 国产av码专区亚洲av| 欧美最新免费一区二区三区| www日本在线高清视频| 亚洲欧美一区二区三区久久| 午夜91福利影院| 欧美人与性动交α欧美软件| 亚洲精品成人av观看孕妇| 一区二区三区激情视频| 久久久久久久大尺度免费视频| 青春草国产在线视频| 久久久久久人人人人人| 18禁观看日本| av在线app专区| 亚洲人成网站在线观看播放| 精品少妇黑人巨大在线播放| 少妇被粗大的猛进出69影院| 午夜免费男女啪啪视频观看| 亚洲精品美女久久av网站| 国产成人精品在线电影| 男女之事视频高清在线观看 | 日韩成人av中文字幕在线观看| 国产一区二区 视频在线| 久久青草综合色| 高清欧美精品videossex| 老司机在亚洲福利影院| 国产精品久久久久久精品古装| tube8黄色片| avwww免费| 久久鲁丝午夜福利片| 国产高清不卡午夜福利| av网站免费在线观看视频| 黄片无遮挡物在线观看| 亚洲成国产人片在线观看| 色综合欧美亚洲国产小说| 成人影院久久| 久久国产亚洲av麻豆专区| 咕卡用的链子| 老司机亚洲免费影院| 性色av一级| 韩国精品一区二区三区| 在线观看一区二区三区激情| 精品人妻在线不人妻| 国产伦理片在线播放av一区| 国产成人精品在线电影| 这个男人来自地球电影免费观看 | 如何舔出高潮| 在线观看免费视频网站a站| 岛国毛片在线播放| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 中文字幕人妻熟女乱码| 美女扒开内裤让男人捅视频| 国产成人免费无遮挡视频| 亚洲精品久久午夜乱码| 亚洲国产最新在线播放| 亚洲精品成人av观看孕妇| 九九爱精品视频在线观看| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 黄色一级大片看看| 亚洲精品自拍成人| 视频区图区小说| 欧美中文综合在线视频| 久久99热这里只频精品6学生| 欧美国产精品va在线观看不卡| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 国产深夜福利视频在线观看| 国产色婷婷99| 乱人伦中国视频| 波多野结衣av一区二区av| 少妇被粗大的猛进出69影院| 成人亚洲精品一区在线观看| 久久久亚洲精品成人影院| 免费不卡黄色视频| 成人漫画全彩无遮挡| 亚洲欧美一区二区三区久久| 国产乱来视频区| 亚洲欧美色中文字幕在线| 国产毛片在线视频| 国产成人精品久久久久久| 亚洲天堂av无毛| 精品午夜福利在线看| 精品一区在线观看国产| 91老司机精品| 亚洲,一卡二卡三卡| 高清欧美精品videossex| 最近2019中文字幕mv第一页| 国产精品蜜桃在线观看| 新久久久久国产一级毛片| 精品国产一区二区三区四区第35| 黄片小视频在线播放| 十八禁网站网址无遮挡| 成人亚洲精品一区在线观看| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 亚洲熟女毛片儿| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 老司机靠b影院| 人妻 亚洲 视频| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 99国产精品免费福利视频| 国产免费现黄频在线看| 男女之事视频高清在线观看 | 亚洲国产精品999| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 亚洲精品自拍成人| 欧美日韩成人在线一区二区| 中国国产av一级| 2018国产大陆天天弄谢| 一二三四中文在线观看免费高清| 国产 精品1| 亚洲精品国产区一区二| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 黄片小视频在线播放| 成人亚洲欧美一区二区av| 婷婷色综合大香蕉| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 我的亚洲天堂| av女优亚洲男人天堂| 亚洲精品成人av观看孕妇| 悠悠久久av| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 国产极品天堂在线| 国产男女内射视频| 一本久久精品| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 久久国产精品大桥未久av| 免费在线观看黄色视频的| 天堂8中文在线网| 成年人午夜在线观看视频| 久久人人97超碰香蕉20202| 18禁国产床啪视频网站| 日韩人妻精品一区2区三区| 国产麻豆69| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 欧美精品亚洲一区二区| 国产亚洲精品第一综合不卡| 老汉色av国产亚洲站长工具| 亚洲av中文av极速乱| 日韩制服骚丝袜av| 亚洲 欧美一区二区三区| 免费看av在线观看网站| 免费看不卡的av| 精品福利永久在线观看| 爱豆传媒免费全集在线观看| 一级毛片我不卡| 乱人伦中国视频| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 欧美日韩视频精品一区| 9色porny在线观看| 亚洲五月色婷婷综合| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 国产女主播在线喷水免费视频网站| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 中文字幕av电影在线播放| 妹子高潮喷水视频| 宅男免费午夜| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| av一本久久久久| 少妇人妻精品综合一区二区| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 亚洲av日韩在线播放| 可以免费在线观看a视频的电影网站 | 嫩草影视91久久| 久久鲁丝午夜福利片| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 国产精品99久久99久久久不卡 | 欧美国产精品一级二级三级| 最近2019中文字幕mv第一页| 熟妇人妻不卡中文字幕| av国产久精品久网站免费入址| 在线 av 中文字幕| 国产成人av激情在线播放| 9热在线视频观看99| 国产xxxxx性猛交| 制服丝袜香蕉在线| 亚洲成国产人片在线观看| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 亚洲 欧美一区二区三区| 午夜日本视频在线| 久久久久精品久久久久真实原创| 国产一区二区三区综合在线观看| 久久精品国产亚洲av高清一级| 国产国语露脸激情在线看| 啦啦啦在线免费观看视频4| 亚洲精品在线美女| 欧美人与善性xxx| 日本av免费视频播放| 观看美女的网站| 天堂俺去俺来也www色官网| 蜜桃在线观看..| 18在线观看网站| 黑人欧美特级aaaaaa片| 久久久精品区二区三区| 91精品三级在线观看| av免费观看日本| 日日爽夜夜爽网站| av线在线观看网站| 人体艺术视频欧美日本| 国产精品人妻久久久影院| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 另类精品久久| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 熟妇人妻不卡中文字幕| 亚洲男人天堂网一区| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 精品久久蜜臀av无| 丰满乱子伦码专区| 亚洲欧洲国产日韩| 国产精品免费大片| 韩国av在线不卡| 精品亚洲成a人片在线观看| 性高湖久久久久久久久免费观看| 免费观看a级毛片全部| 国产成人av激情在线播放| 欧美日韩av久久| 亚洲国产精品国产精品| 欧美黑人欧美精品刺激| 一级片免费观看大全| 日韩大片免费观看网站| 免费av中文字幕在线| 男人操女人黄网站| 黄片播放在线免费| 青春草国产在线视频| 久热这里只有精品99| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 美女扒开内裤让男人捅视频| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 午夜福利视频在线观看免费| 中文字幕人妻丝袜制服| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 中文字幕av电影在线播放| 18禁观看日本| 欧美日韩综合久久久久久| 国产成人欧美在线观看 | 日韩大片免费观看网站| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 一区福利在线观看| 国产精品偷伦视频观看了| 日韩精品有码人妻一区| 久久性视频一级片| 国产精品.久久久| 久久99精品国语久久久| 黑人猛操日本美女一级片| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 免费看不卡的av| 亚洲熟女精品中文字幕| 91精品国产国语对白视频| 国产乱人偷精品视频| 国产成人精品久久久久久| 欧美少妇被猛烈插入视频| 九色亚洲精品在线播放| 天堂俺去俺来也www色官网| 日日爽夜夜爽网站| 成人漫画全彩无遮挡| 韩国av在线不卡| 国产成人精品福利久久| e午夜精品久久久久久久| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 男女无遮挡免费网站观看| 丝袜人妻中文字幕| 观看美女的网站| 十八禁高潮呻吟视频| 午夜福利网站1000一区二区三区| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 三上悠亚av全集在线观看| 伦理电影大哥的女人| 日韩大片免费观看网站| 少妇人妻精品综合一区二区| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 操美女的视频在线观看| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 亚洲在久久综合| e午夜精品久久久久久久| 97人妻天天添夜夜摸| 男女床上黄色一级片免费看| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 欧美国产精品va在线观看不卡| 少妇被粗大的猛进出69影院| 99精品久久久久人妻精品| 一区二区三区乱码不卡18| 久久婷婷青草| 中文字幕人妻熟女乱码| 老司机深夜福利视频在线观看 | 国产免费一区二区三区四区乱码| 新久久久久国产一级毛片| 男女免费视频国产| 国产一区二区 视频在线| 乱人伦中国视频| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 黄色毛片三级朝国网站| 国产色婷婷99| 69精品国产乱码久久久| 欧美乱码精品一区二区三区| 日韩精品免费视频一区二区三区| 中文字幕人妻丝袜制服| 18在线观看网站| 看非洲黑人一级黄片| 国产片内射在线| 亚洲欧美激情在线| 免费少妇av软件| 老司机靠b影院| 欧美变态另类bdsm刘玥| 欧美精品一区二区免费开放| 中文字幕高清在线视频| 欧美精品高潮呻吟av久久| 久久99精品国语久久久| 亚洲国产欧美网| 成年动漫av网址| 91国产中文字幕| 日日摸夜夜添夜夜爱| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 男的添女的下面高潮视频| 黄色毛片三级朝国网站| 新久久久久国产一级毛片| a级毛片在线看网站| 一二三四中文在线观看免费高清| 国产xxxxx性猛交| 午夜日本视频在线| 亚洲精品国产色婷婷电影| 亚洲精品在线美女| 精品国产露脸久久av麻豆| 国产男人的电影天堂91| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产在线一区二区三区精| 电影成人av| 男女高潮啪啪啪动态图| 国产成人欧美| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 黑人猛操日本美女一级片| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 2018国产大陆天天弄谢| 国产精品久久久久久久久免| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 成人影院久久| 丝瓜视频免费看黄片| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 日韩制服骚丝袜av| a 毛片基地| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 黑人猛操日本美女一级片| 男人舔女人的私密视频| 永久免费av网站大全| 国产精品亚洲av一区麻豆 | 中文字幕色久视频| 久久久久国产精品人妻一区二区| 考比视频在线观看| 在线观看免费午夜福利视频| 最近手机中文字幕大全| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 日日撸夜夜添| 少妇人妻精品综合一区二区| 国产精品一区二区在线观看99| svipshipincom国产片| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 中文天堂在线官网| 国产1区2区3区精品| 国产午夜精品一二区理论片| 亚洲av男天堂| 青春草国产在线视频| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 中国国产av一级| av在线app专区| 婷婷色麻豆天堂久久| 精品久久久精品久久久| 十八禁网站网址无遮挡| 亚洲精品国产一区二区精华液| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 国产乱人偷精品视频| 免费不卡黄色视频| 国产xxxxx性猛交| 高清av免费在线| 日韩精品免费视频一区二区三区| 精品一区在线观看国产| 中文字幕人妻丝袜一区二区 | 欧美激情高清一区二区三区 | 欧美精品一区二区免费开放| 久久久久久人人人人人| 亚洲国产av新网站| 成年av动漫网址| 又大又爽又粗| xxxhd国产人妻xxx| 制服诱惑二区| 老司机影院成人| 国产av码专区亚洲av| 日韩成人av中文字幕在线观看| 日韩精品免费视频一区二区三区| 亚洲美女视频黄频| 男人爽女人下面视频在线观看| 人体艺术视频欧美日本| 高清不卡的av网站| 人妻一区二区av| 国产男女内射视频| 自线自在国产av| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 9热在线视频观看99| 乱人伦中国视频| 亚洲av中文av极速乱| 日本av手机在线免费观看| 日韩视频在线欧美| 一区二区三区精品91| 一本大道久久a久久精品| 看免费成人av毛片| 制服人妻中文乱码| 青春草视频在线免费观看| 大码成人一级视频| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 亚洲国产av新网站| 国产亚洲av高清不卡| 大陆偷拍与自拍| 国产1区2区3区精品| 蜜桃在线观看..| 亚洲av中文av极速乱| 免费黄色在线免费观看| 久久久久久久久久久久大奶| 一级毛片我不卡| 看十八女毛片水多多多| 亚洲情色 制服丝袜| 另类亚洲欧美激情| 久久久久国产一级毛片高清牌| 亚洲国产成人一精品久久久| 满18在线观看网站| xxxhd国产人妻xxx| 国产在线视频一区二区| 久久青草综合色| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 日韩大片免费观看网站| 少妇人妻 视频| 青草久久国产| 十八禁网站网址无遮挡| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 国产99久久九九免费精品| 久久久久精品性色| 日韩欧美一区视频在线观看| 1024视频免费在线观看| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 色精品久久人妻99蜜桃| 777米奇影视久久| 精品少妇一区二区三区视频日本电影 | 欧美 亚洲 国产 日韩一| 热99久久久久精品小说推荐| 免费人妻精品一区二区三区视频| 国产成人免费无遮挡视频| 高清在线视频一区二区三区| 永久免费av网站大全| 我的亚洲天堂| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 亚洲av日韩在线播放| 人妻人人澡人人爽人人| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 免费黄色在线免费观看| av免费观看日本| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 精品久久久久久电影网| 精品亚洲成国产av| 夫妻午夜视频| 91精品三级在线观看| 亚洲欧美一区二区三区久久| 永久免费av网站大全| 国产亚洲一区二区精品| 日本一区二区免费在线视频| 一个人免费看片子| 一级毛片电影观看| 亚洲精品美女久久av网站| 精品卡一卡二卡四卡免费| 黄频高清免费视频| 久久人人爽人人片av| 哪个播放器可以免费观看大片| 丝瓜视频免费看黄片| 狂野欧美激情性xxxx| 日韩欧美一区视频在线观看| 一区二区三区四区激情视频| 香蕉丝袜av| 亚洲欧美一区二区三区国产| 免费观看a级毛片全部| av线在线观看网站| 成人国语在线视频| 久久毛片免费看一区二区三区| 精品一区二区三区av网在线观看 | 国产一区二区 视频在线| 国产在线免费精品| av不卡在线播放| 1024视频免费在线观看| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 久久久久视频综合| 另类亚洲欧美激情| 国产1区2区3区精品| 国产伦人伦偷精品视频| 欧美成人午夜精品| 人人妻人人澡人人看| 国产成人系列免费观看| 99精品久久久久人妻精品| www日本在线高清视频| 热99国产精品久久久久久7| av在线app专区| 久久精品国产亚洲av高清一级| 亚洲综合色网址| 最近的中文字幕免费完整| 午夜免费男女啪啪视频观看| 欧美日韩一级在线毛片| 热re99久久国产66热| 亚洲精品一二三| 最新在线观看一区二区三区 | 色吧在线观看| 99热全是精品| 午夜福利乱码中文字幕| 日本vs欧美在线观看视频| 国产精品一二三区在线看| 国产成人精品久久二区二区91 | 国产深夜福利视频在线观看| 亚洲天堂av无毛| 欧美日韩精品网址| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 一级片'在线观看视频| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 欧美日韩一级在线毛片| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 国产精品久久久久久久久免| 一本色道久久久久久精品综合| 免费看不卡的av| 午夜福利视频精品| av网站免费在线观看视频| 国产精品久久久久久久久免| av网站在线播放免费| 亚洲久久久国产精品| 午夜福利影视在线免费观看| 丝袜人妻中文字幕| 亚洲精品一区蜜桃| av一本久久久久| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 欧美精品一区二区免费开放| 久久久国产欧美日韩av| 亚洲国产精品一区三区| 最近中文字幕2019免费版| 97精品久久久久久久久久精品| 日韩精品有码人妻一区| 精品一品国产午夜福利视频| 亚洲,一卡二卡三卡| 男女免费视频国产| 老司机靠b影院| 可以免费在线观看a视频的电影网站 | 女人精品久久久久毛片| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 精品卡一卡二卡四卡免费| 丝袜人妻中文字幕| 无遮挡黄片免费观看| 欧美久久黑人一区二区| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 一区二区三区激情视频| 色吧在线观看| 老汉色av国产亚洲站长工具| 下体分泌物呈黄色| 又大又黄又爽视频免费| 日韩欧美一区视频在线观看| 国产免费一区二区三区四区乱码| 亚洲av中文av极速乱| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 成人影院久久| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 亚洲av电影在线进入| 中文字幕精品免费在线观看视频| 久久99精品国语久久久| 日本91视频免费播放| 久久综合国产亚洲精品| 男女之事视频高清在线观看 | 日本91视频免费播放| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 制服丝袜香蕉在线| 亚洲国产成人一精品久久久| 国产精品三级大全| 波野结衣二区三区在线| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 成人国语在线视频| 岛国毛片在线播放| 99热全是精品| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 九草在线视频观看| 狂野欧美激情性bbbbbb| 国产精品亚洲av一区麻豆 | 无限看片的www在线观看| 香蕉国产在线看| 美女中出高潮动态图| 国产片内射在线| 捣出白浆h1v1| 9191精品国产免费久久| 99精国产麻豆久久婷婷| 午夜福利影视在线免费观看| 亚洲一码二码三码区别大吗| 最近2019中文字幕mv第一页| 美女大奶头黄色视频| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 国产精品一国产av| 国产亚洲精品第一综合不卡| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 精品少妇黑人巨大在线播放| 9191精品国产免费久久| 成人亚洲精品一区在线观看| 国精品久久久久久国模美| 国产精品一区二区在线观看99| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | svipshipincom国产片|