鼻咽癌的危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

呂昀鴻 林愛華,2

1 中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院, 510080 廣東 廣州; 2 廣州新華學(xué)院健康學(xué)院, 510520 廣東 廣州

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)是一種發(fā)源于鼻咽黏膜柱狀上皮的惡性腫瘤。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年全球鼻咽癌新發(fā)病例共133 354例，死亡80 008例[1]。其顯著的種族、地理分布差異及患病人群中普遍的EB病毒(epstein-barr virus, EBV)感染提示鼻咽癌發(fā)病是病毒感染、遺傳及環(huán)境因素等多因素共同作用的結(jié)果[2]。了解這些危險(xiǎn)因素并進(jìn)行干預(yù)將有助于減輕鼻咽癌高發(fā)區(qū)的疾病負(fù)擔(dān)。因此，本文將簡要概括鼻咽癌的流行病學(xué)現(xiàn)況，并對既往研究發(fā)現(xiàn)的鼻咽癌危險(xiǎn)因素進(jìn)行整理分析，為鼻咽癌早期預(yù)防工作的開展提供參考。

1 鼻咽癌流行病學(xué)現(xiàn)況

在全球大部分地區(qū)，鼻咽癌的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率(age-standardized incidence rates，ASIR)低于1.0/10萬人年，而在東南亞及我國南部地區(qū)ASIR較高，超過7.0/10萬人年。尤其在我國廣東省中山市，ASIR高達(dá)30.0 /10萬人年[3]。僅在我國內(nèi)陸，鼻咽癌的分布也存在明顯的地區(qū)差異，南方地區(qū)鼻咽癌ASIR約為北方的30倍。性別方面，男性的鼻咽癌發(fā)病率約為女性的2～3倍[4]。這可能是由男女之間的生活方式或生理差異造成的。此外，鼻咽癌發(fā)病具有明顯的種族聚集性。在我國廣東省，粵語語系人群的鼻咽癌發(fā)病率是客家及潮汕人的2倍。在其他國家，華裔的鼻咽癌發(fā)病率一般高于其他種族。例如，在馬來西亞，華裔的鼻咽癌發(fā)病率是印度裔的8倍；而在美國，華裔的鼻咽癌發(fā)病率最高，其次是菲律賓裔，白人的發(fā)病率最低[3]。

2 鼻咽癌的危險(xiǎn)因素

2.1 遺傳因素

對于與EB病毒感染及環(huán)境因素等密切相關(guān)的鼻咽癌，個(gè)體的易感性起著重要的作用。其中，人類白細(xì)胞特異抗原(human leukocyte antigen, HLA)基因與鼻咽癌易感性的關(guān)系已被廣泛研究。這些基因負(fù)責(zé)編碼免疫相關(guān)蛋白，幫助識(shí)別并將外來抗原呈遞給免疫細(xì)胞，從而觸發(fā)宿主對感染細(xì)胞的免疫反應(yīng)。具有某些特定HLA等位基因的個(gè)體對EB病毒感染細(xì)胞的免疫反應(yīng)會(huì)減弱，由此可增加其對鼻咽癌的易感性[5]。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)多個(gè)與HLA區(qū)域相關(guān)的鼻咽癌易感位點(diǎn)。在亞洲人群中，HLA-A2、B14、B46和B17等會(huì)使鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高2～3倍。相反，在中國人和白人中，HLA-A11會(huì)使鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低。B13和B22也會(huì)使中國人鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低[6]。除了HLA區(qū)域之外，MDS1-EVI1, CDKN2A/2B, MST1R, ITGA9, CIITA, MICA, HLA-DQ/DR和TNFRSF19等也被證實(shí)為鼻咽癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的易感性位點(diǎn)[7]。

此外，多種代謝免疫相關(guān)基因的多態(tài)性也與鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在關(guān)聯(lián)，這些基因除了前面提及的HLA，還包括參與調(diào)控亞硝胺代謝(CYP2E1、CYP2A6)，調(diào)節(jié)DNA修復(fù)(XRCC1、 Hogg1、NBS1)、調(diào)控EB病毒入侵鼻咽黏膜上皮(PIGR)，調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素分泌(IL1A、IL1B、IL2、IL8和IL10)和參與Toll樣受體形成 (TLR3、TLR4、TLR10) 的基因等[8]。TERT/CLPTM1L區(qū)域的多態(tài)性也被報(bào)道與鼻咽癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，它們可通過影響個(gè)體對EB病毒的易感性或調(diào)節(jié)致癌因子誘導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程來影響鼻咽癌的發(fā)生[9]。需要注意的是其中一些已報(bào)道的遺傳關(guān)聯(lián)尚未被復(fù)制，因此仍需大規(guī)模研究來驗(yàn)證。

3p、9p、11q、13q、14q和16q染色體區(qū)域的丟失，9號(hào)染色體上的p16基因缺失以及cyclin D1的過表達(dá)[10-11]，將促進(jìn) EB病毒的潛伏感染或遺傳物質(zhì)的改變，進(jìn)而增加鼻咽癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。此外，抑癌基因(RASSF1A)、周期蛋白依賴性激酶抑制劑(CDKN2A、p16/INK4A)和免疫球蛋白超家族成員 (IGSF4、TSLC1)等的啟動(dòng)子甲基化也與鼻咽癌相關(guān)[12]。

2.2 EB病毒感染

EB病毒感染是鼻咽癌的常見危險(xiǎn)因素。它可以通過唾液等途徑進(jìn)入口咽，感染上皮細(xì)胞和B 細(xì)胞，呈潛伏狀態(tài)，一旦被內(nèi)源性或環(huán)境應(yīng)激因子激活即可建立裂解感染周期，表達(dá)各種基因產(chǎn)物，引發(fā)包括鼻咽癌在內(nèi)的多種疾病[13]。其中，EB病毒基因編碼的潛伏膜蛋白 1(latent membrane protein 1, LMP1)可通過促進(jìn)癌細(xì)增殖與侵襲、干擾細(xì)胞凋亡及促進(jìn)腫瘤血管生成等來促進(jìn)腫瘤組織維持和發(fā)展[14]。EB病毒表達(dá)的核抗原也是促進(jìn)腫瘤形成的重要蛋白之一，它們可以破壞抗原的呈遞以逃避宿主免疫，抑制宿主的免疫應(yīng)答，并下調(diào) p53 基因以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活及增殖，進(jìn)而促進(jìn)鼻咽癌的產(chǎn)生。此外，EB病毒在腫瘤發(fā)生過程中還能夠驅(qū)動(dòng)表觀遺傳學(xué)改變，例如，使抑癌基因甲基化而失活來促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展，支持腫瘤細(xì)胞的增殖[15]。雖然EB病毒感染是鼻咽癌發(fā)病的重要因素，但全球約95%的人口存在無癥狀的EB病毒感染，且鼻咽癌全球發(fā)病率較低，這提示鼻咽癌發(fā)病過程中遺傳及環(huán)境因素也發(fā)揮了一定的作用。

2.3 飲食因素

2.3.1咸魚及其他腌制食品

咸魚是我國南方常見的傳統(tǒng)食品。Ho等最先提出咸魚可能與鼻咽癌發(fā)病相關(guān)，并在后續(xù)研究中進(jìn)一步表明食用咸魚會(huì)增加鼻咽癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[16]。隨后在中國、新加坡以及洛杉磯等國家與地區(qū)開展的流行病學(xué)研究陸續(xù)證實(shí)，隨著咸魚食用時(shí)長或食用頻次的增加，鼻咽癌的患病風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加，其中，兒童期優(yōu)勢比(odds ratio, OR)范圍為1.78～20.2，成人期則為1.38～2.96[17-19]。近期在我國南部地區(qū)開展的一項(xiàng)病例對照研究還將咸魚的軟硬程度作為潛在影響因素納入分析中，并指出硬咸魚和軟咸魚對鼻咽癌的發(fā)病有不同的影響[20]。然而，在我國臺(tái)灣[21]、泰國[22]的研究中并未發(fā)現(xiàn)兩者之間的顯著關(guān)聯(lián)，可能是由于這兩個(gè)研究的樣本量低、檢驗(yàn)功效偏低導(dǎo)致的。

食用其他腌制食品如咸菜、咸蛋、蝦醬、熏肉和臘肉等也與鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[23]。這些腌制食品中含有的N-亞硝基化合物具有致癌作用。長期大量的食用腌制食品會(huì)促進(jìn)這些有害物質(zhì)在鼻咽部的累積，并代謝產(chǎn)生N-亞硝酰胺等有害產(chǎn)物，誘導(dǎo)鼻咽上皮細(xì)胞發(fā)生癌變[24]。此外，腌制食品中還含有細(xì)菌誘變劑和EB病毒活化物質(zhì)[25]，這些可能會(huì)增加鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2.3.2新鮮水果和蔬菜

新鮮果蔬對預(yù)防鼻咽癌具有顯著作用。研究發(fā)現(xiàn)，攝入足夠的水果和蔬菜能顯著降低鼻咽癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。相反，果蔬攝入不足會(huì)增加鼻咽癌風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示，攝入水果(RR=0.63, 95%CI: 0.56～0.70)和蔬菜(RR=0.60, 95%CI: 0.47～0.76)與降低鼻咽癌風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[26]。與其他種類的果蔬相比，深綠色、黃色或紅色的蔬菜和富含維生素C的柑橘類水果能夠顯著降低鼻咽癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[27]。果蔬的保護(hù)作用可能是由于其富含豐富的營養(yǎng)物質(zhì)，如纖維素、維生素和抗氧化劑等，這些成分可通過抑制癌細(xì)胞增殖與分化、減少氧化應(yīng)激及抑制EB病毒早期抗原表達(dá)等途徑預(yù)防鼻咽癌[28]。

2.3.3中草藥

在我國南部開展的病例對照研究表明，中草藥會(huì)降低鼻咽癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其優(yōu)勢比范圍為0.46～0.84[29]。有研究進(jìn)一步分析了特定種類的中草藥的作用，發(fā)現(xiàn)百合、西洋參等多種中藥與鼻咽癌發(fā)病呈負(fù)相關(guān)。它們可通過抑制鼻咽癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制血管生成等途徑發(fā)揮作用。同時(shí)，有研究提出一些草藥可以抑制EB病毒的激活[30]，但相關(guān)作用機(jī)制的證據(jù)尚不充分。然而，在菲律賓和印度開展的病例對照研究指出中草藥會(huì)增加鼻咽癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[31-32]。同時(shí)，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，多種中藥的提取成分可誘導(dǎo)EB病毒活化[33]。而Yu等并未發(fā)現(xiàn)中藥與鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[34]。除了混雜偏倚外，造成這種差異的原因可能是由于不同地區(qū)使用的草藥種類不同，而不同的草藥對鼻咽癌發(fā)病的影響可能存在差異。因此，還需進(jìn)一步的研究來探討中藥在鼻咽癌發(fā)病過程中的作用。

2.3.4其他飲食因素

牛奶[35]、茶[36]和咖啡[21]均可以降低鼻咽癌風(fēng)險(xiǎn)，這些飲品中的活性成分(如茶多酚等)能抑制癌細(xì)胞增殖、腫瘤血管生成以及EB病毒活性。食用檳榔[37]、富含飽和脂肪及高熱量食物，如薯?xiàng)l、油炸肉等則會(huì)增加鼻咽癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[38]。在體外實(shí)驗(yàn)中大豆制品中的活性物質(zhì)對鼻咽癌細(xì)胞表現(xiàn)出抑制作用，但在流行病學(xué)研究中尚未發(fā)現(xiàn)它與鼻咽癌風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著關(guān)聯(lián)[39]。

2.4生活方式與行為因素

2.4.1吸煙

在我國廣東省、美國、馬來西亞等地開展的研究中發(fā)現(xiàn)，吸煙者患鼻咽癌的風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙者的2～6倍[22,40-41]。除了主動(dòng)吸煙，被動(dòng)吸煙的非吸煙者患鼻咽癌的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。此外，吸煙與鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系：初始吸煙年齡越小、煙齡越長、每日吸煙數(shù)量越多，患鼻咽癌的風(fēng)險(xiǎn)則會(huì)越高。香煙中的尼古丁是一種致癌因子，它可以誘導(dǎo)DNA損傷，并促使鼻咽黏膜上皮細(xì)胞發(fā)生癌變。此外，研究發(fā)現(xiàn)吸煙與EB病毒抗體以及EB病毒DNA載量之間呈正相關(guān)[42]，提示吸煙可能通過激活EB病毒而增加鼻咽癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。然而，其具體的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2.4.2飲酒

目前，飲酒與鼻咽癌發(fā)病關(guān)系的研究結(jié)果尚不一致。有研究提出，飲酒與鼻咽癌發(fā)病之間存在非線性相關(guān)關(guān)系:大量或過量飲酒會(huì)增加鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而少量飲酒則會(huì)降低鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[43]。然而，一些研究僅發(fā)現(xiàn)飲酒會(huì)增加鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其有害作用主要源于酒精的中間代謝物乙醇，它可以干擾基因的修復(fù)和合成，進(jìn)而引發(fā)癌癥。此外，有研究分析不同種類的酒與鼻咽癌發(fā)病的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)葡萄酒和黃酒會(huì)降低鼻咽癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[44]。但還有一些研究并未發(fā)現(xiàn)飲酒與鼻咽癌發(fā)病之間存在顯著關(guān)聯(lián)。上述結(jié)果的差異可能是由于不同研究中研究對象的特征、飲酒的定義與飲酒量的劃分等不同造成的。故仍需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牧餍胁W(xué)研究來進(jìn)行分析。

2.5 職業(yè)暴露與環(huán)境污染

研究發(fā)現(xiàn)，接觸木屑的木工患鼻咽癌的風(fēng)險(xiǎn)有所增加，且存在線性趨勢：即隨著暴露時(shí)間和暴露量的增加，鼻咽癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高[45]。木屑可通過呼吸道進(jìn)入并積聚在鼻咽，引起呼吸道慢性炎癥，而長期的炎性刺激可進(jìn)一步誘發(fā)上皮細(xì)胞癌變。類似的，接觸棉塵的紡織工人中鼻咽癌患病風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的2倍，除了棉塵對鼻咽的直接刺激作用，棉塵顆粒中吸附的細(xì)菌內(nèi)毒素等物質(zhì)也會(huì)對鼻咽細(xì)胞產(chǎn)生有害作用。甲醛工人中鼻咽癌發(fā)病率也明顯高于其他職業(yè)人群[46]。甲醛具有致癌性、細(xì)胞毒性和致突變性，長期接觸甲醛可引起組織細(xì)胞及DNA損傷，由此可能引發(fā)包括鼻咽癌在內(nèi)的一系列疾病。此外，職業(yè)接觸其他有害化學(xué)品或刺激因素，如氯酚、煙霧、高溫等也會(huì)增加鼻咽癌患病風(fēng)險(xiǎn)。

除職業(yè)暴露外，日常接觸環(huán)境污染物如燒香、燃蚊香、日常烹飪、木材燃燒取暖等產(chǎn)生的煙霧均會(huì)增加鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[47]。另外，NO2和PM2.5也與鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。

2.6 其他

除上述因素外，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)偏高、有糖尿病等代謝性疾病的人患鼻咽癌的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增高[48]；有慢性鼻咽喉炎癥或慢性呼吸道病史的人相比于無病史的人患鼻咽癌風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增高；水、土壤及頭發(fā)中的鎳、鋅、鎘等金屬元素含量高，或土壤中鈣、鎂等含量低會(huì)增加鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[49]；刷牙次數(shù)少、補(bǔ)牙數(shù)量多會(huì)增加鼻咽癌患病風(fēng)險(xiǎn)[50]。

3 結(jié)語

鼻咽癌的發(fā)病是一個(gè)多階段、多因素相互作用的過程，了解這些因素并加以干預(yù)將有助于疾病的預(yù)防。例如，增加新鮮果蔬攝入、減少腌制食品攝入、減少吸煙和飲酒等都是預(yù)防鼻咽癌的可行措施。對于職業(yè)接觸方面，可通過提高工人的防護(hù)意識(shí)，配備防護(hù)用品等降低暴露危害。在日常做飯、燒火取暖時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)通風(fēng)，促進(jìn)空氣流通，以減少油煙、煙塵等有害物質(zhì)對身體的損害。

雖然目前已有大量的研究探討了鼻咽癌的危險(xiǎn)因素，但這些研究大多集中在鼻咽癌高發(fā)區(qū)，且多為回顧性研究，不可避免地存在結(jié)論推廣的局限性、回憶偏倚和反向因果等問題，這也在一定程度上導(dǎo)致了部分研究結(jié)果的不一致。此外，對于一些病因在鼻咽癌發(fā)病中的作用機(jī)制尚不明確，例如各類草藥及其成分對鼻咽癌發(fā)病的影響，環(huán)境因素與EB病毒相互作用關(guān)系對鼻咽癌的影響等。因此，還需大規(guī)模、覆蓋多地區(qū)的前瞻性研究及分子生物學(xué)研究來進(jìn)一步探索其發(fā)病過程。