MR影像組學(xué)在乳腺癌新輔助化療中的應(yīng)用進(jìn)展

劉坦，盛驍龍，高宇，張麗娜，劉愛連

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)現(xiàn)已成為局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer，LABC)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，NAC 配合手術(shù)是提高進(jìn)展期乳腺癌生存率的有效方案[1]。2019 年版中國(guó)乳腺癌新輔助治療專家共識(shí)中已指出，MRI 是NAC 前后優(yōu)選的評(píng)估方式，對(duì)于需降期保乳的患者，99%的專家認(rèn)為應(yīng)常規(guī)推薦MRI 檢查[1]。在乳腺癌影像評(píng)估方面，已發(fā)現(xiàn)MRI 比乳腺X 線檢查、超聲檢查或臨床檢查更準(zhǔn)確，然而，MRI 可能高估和低估殘留病灶，其準(zhǔn)確性也與腫瘤的形態(tài)學(xué)、組織學(xué)、萎縮模式和分子亞型密切相關(guān)，新興的MRI 技術(shù)主要包括擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、體素不相干運(yùn)動(dòng)成像(introvoxel incoherent motion imaging，IVIM)和波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)等，反映了擴(kuò)散、新陳代謝和缺氧等功能信息，用以無創(chuàng)、定量觀察腫瘤整體形態(tài)，監(jiān)測(cè)腫瘤的發(fā)展過程和治療反應(yīng)。近年來快速發(fā)展的影像組學(xué)基于常規(guī)影像學(xué)診斷的基礎(chǔ)，從醫(yī)學(xué)影像中提取高通量特征量化腫瘤信息，反映人體組織、細(xì)胞和基因水平的變化，已應(yīng)用于乳腺癌、宮頸癌、前列腺癌等多種實(shí)體腫瘤的研究領(lǐng)域，在腫瘤表型分型、治療方案選擇和預(yù)后評(píng)估等方面表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)[2-3]，現(xiàn)將MR 影像組學(xué)在乳腺癌NAC 中的應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 影像組學(xué)的概述

基于腫瘤異質(zhì)性原理，2010年Gillies等[4]首次提出影像組學(xué)的概念，2012年Lambin等[5]對(duì)其進(jìn)行了完善，即定義為從醫(yī)學(xué)影像中獲取高通量特征，采用特定的模型將提取的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為高維數(shù)據(jù)集，并提出將腫瘤的影像學(xué)特征和臨床病理等特征聯(lián)系起來，提取的定量數(shù)據(jù)反映了腫瘤在基因和分子水平上發(fā)生的變化，以此來推斷蛋白質(zhì)基因組和分子表型信息，通過無創(chuàng)手段來反映腫瘤內(nèi)和腫瘤間的異質(zhì)性，從而得到分子水平上的預(yù)測(cè)和診斷，并輔助臨床決策。

影像組學(xué)分析流程主要有五大部分，包括影像數(shù)據(jù)的獲取、圖像的分割與重建、特征的提取和篩選、臨床模型的建立和數(shù)據(jù)信息的解析五大部分。影像組學(xué)特征受圖像的采集臺(tái)(如成像設(shè)備)、參數(shù)(如層厚、重建方式)等影響較大，其研究結(jié)果需經(jīng)多中心進(jìn)行大樣本驗(yàn)證，因此影像組學(xué)對(duì)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化、算法的可重復(fù)性和可靠性都有很高要求，分析流程中每一部分都極具挑戰(zhàn)[6]。紋理分析(texture analysis，TA)等計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)被開發(fā)來輔助病變檢測(cè)和分類。紋理分析提供了一種計(jì)算紋理特征數(shù)學(xué)值的方法，可以檢測(cè)到乳腺M(fèi)R 圖像中不能用肉眼評(píng)估的像素灰度變化，進(jìn)而計(jì)算圖像像素之間灰度相關(guān)性，從而能夠評(píng)估圖像中像素的空間位置和信號(hào)強(qiáng)度特征，在臨床中可用于檢測(cè)觀察組織的潛在結(jié)構(gòu)[7]。已有研究表明紋理分析有助于提高乳腺M(fèi)RI 診斷特異性[8]。圖像紋理可以通過共生矩陣來量化，共生矩陣是圖像的二階直方圖，它涉及像素組或像素對(duì)，與直接使用灰度共生矩陣進(jìn)行紋理分析不同，共生矩陣可以轉(zhuǎn)換為紋理的標(biāo)量度量，從而可以用來度量圖像和區(qū)域的紋理。

2 MR影像組學(xué)在乳腺疾病應(yīng)用的生物學(xué)基礎(chǔ)

乳腺癌的腫瘤異質(zhì)性主要是指腫瘤細(xì)胞群體的特征，包括分子亞型、組織形態(tài)學(xué)特征、特異的轉(zhuǎn)移模式和對(duì)不同的治療產(chǎn)生不同的反應(yīng)等。其中乳腺癌分子分型是以雌激素受體(estrogen receptor，ER)狀態(tài)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)狀態(tài)、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2 (human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)、增殖細(xì)胞核抗原Ki-67 為主要分類依據(jù)，分為L(zhǎng)uminal A型、Luminal B型、HER2過表達(dá)型及三陰型，由于腫瘤異質(zhì)性比較復(fù)雜，因此不同分子分型乳腺癌在臨床上的表現(xiàn)、對(duì)治療的反應(yīng)及預(yù)后方面均有不同[6]。研究表明，乳腺癌NAC 后平均病理完全緩解(pathological complete response，pCR)率為19%，而不同亞型乳腺癌的pCR從0.3%到50.3%不等。影像組學(xué)通過提取并分析不同成像中腫瘤的灰度直方圖特征、形態(tài)特征等肉眼無法識(shí)別的特征以量化腫瘤異質(zhì)性，克服了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)影像依賴醫(yī)師主觀判斷的不足，可提供相對(duì)客觀的紋理、強(qiáng)度、形狀等定量化信息，從而定量乳腺癌腫瘤的異質(zhì)性。

3 MR影像組學(xué)在乳腺癌NAC的臨床應(yīng)用

3.1 預(yù)測(cè)乳腺癌分子分型

乳腺癌NAC 的適應(yīng)證中分子分型是很重要的依據(jù)之一，不同分子分型乳腺癌患者對(duì)NAC 的反應(yīng)是不同的，在獲得穿刺活檢病理結(jié)果前無創(chuàng)性分析不同分子分型乳腺癌對(duì)NAC 的療效及預(yù)后評(píng)估有重要價(jià)值[6]?，F(xiàn)階段，乳腺癌分子亞型的分類是通過遺傳分析來完成的，費(fèi)用非常昂貴，且對(duì)技術(shù)要求較高。影像基因組學(xué)是影像特征與遺傳數(shù)據(jù)的聯(lián)合，在乳腺癌中，影像基因組學(xué)研究主要評(píng)估影像組學(xué)特征是否可以預(yù)測(cè)分子亞型，以及影像組學(xué)特征是否與預(yù)后基因組分析相關(guān)[9]。

Choudhery 等[10]從MR 圖像中提取的影像組學(xué)特征發(fā)現(xiàn)，HER2+、Luminal型和三陰型乳腺腫瘤亞型之間的中位體積、中位最長(zhǎng)軸徑和中位最長(zhǎng)體積直徑有顯著差異。王春華等[11]基于藥代動(dòng)力學(xué)的動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)提取乳腺癌全腫瘤影像組學(xué)特征來鑒別腫瘤分型，結(jié)果顯示這些影像組學(xué)特征的鑒別準(zhǔn)確度和曲線下面積(area under the curve，AUC)可達(dá)到較高水平。薛珂等[12]探討基于DWI 和DCE-MRI 的影像組學(xué)特征識(shí)別HER2 過表達(dá)型乳腺癌的可行性，最終從380 例乳腺癌患者的MRI 圖像中提取一階統(tǒng)計(jì)特征，形狀大小特征，紋理特征，小波特征等1294 個(gè)影像特征，并從中篩選出六個(gè)影像組學(xué)標(biāo)簽，構(gòu)建模型來診斷HER2 過表達(dá)性乳腺癌，具有良好的診斷性能。在紋理特征方面，最小信號(hào)強(qiáng)度和最小熵在不同分子分型的乳腺癌之間存在顯著差異[6]。

Holli-Helenius 等[13]研究表明，Luminal A 和Luminal B亞型的兩個(gè)最具區(qū)分性的紋理參數(shù)是總熵和總方差。這與Braman 等[14]的研究結(jié)果相似，他們認(rèn)為最能預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的放射組學(xué)特征是與熵相關(guān)的影像學(xué)特征，其在不同受體亞型之間存在差異，且預(yù)測(cè)亞型的特異性極大提高了預(yù)測(cè)pCR 的能力。Xie 等[15]研究結(jié)果表明，MRI 序列隨b 值變化的紋理特征對(duì)乳腺癌的亞型分類是有價(jià)值的。Chamming's 等[16]通過對(duì)NAC 前接受MRI 檢查的85 例乳腺癌患者的回顧性研究認(rèn)為，T2WI 上空間縮放比例因子(spatial scaling factor，SSF)為2 和4 的平均像素強(qiáng)度和增強(qiáng)后T1WI 上的峰度在三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌之間有顯著差異。表明從MR 圖像中提取的紋理特征在不同乳腺癌分子分型中存在顯著差異，可以對(duì)其進(jìn)行更加系統(tǒng)全面的探索，利于尋找診斷性能更好的指標(biāo)。

因此，在這個(gè)個(gè)性化醫(yī)學(xué)的時(shí)代，從乳腺癌預(yù)處理MR 圖像中提取的影像組學(xué)特征在鑒別乳腺癌分子亞型方面有一定價(jià)值，有助于乳腺癌患者個(gè)體化的治療方式以及干預(yù)時(shí)機(jī)的選擇[14,16]。

3.2 乳腺癌NAC病理應(yīng)答術(shù)前早期預(yù)測(cè)

在乳腺癌患者NAC 前后行影像學(xué)檢查的目的是預(yù)測(cè)NAC后病理應(yīng)答，監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)以指導(dǎo)后續(xù)治療并制定準(zhǔn)確的手術(shù)計(jì)劃，進(jìn)行最適當(dāng)?shù)呐R床決策，以求最大程度改善患者預(yù)后。既往研究認(rèn)為，MRI 的腫瘤形態(tài)學(xué)特征如大小、直徑與體積、表面積、邊緣是否光滑、T2WI瘤內(nèi)信號(hào)強(qiáng)度、瘤周水腫是常用的預(yù)測(cè)和評(píng)估指標(biāo)。但在NAC 過程中，腫瘤形態(tài)學(xué)變化較晚，不如功能學(xué)變化出現(xiàn)時(shí)間早，且評(píng)估主要依靠醫(yī)師主觀判斷。相關(guān)研究表明，乳腺癌NAC 后DCE-MRI 的影像完全應(yīng)答有助于預(yù)測(cè)無復(fù)發(fā)生存率，但不能預(yù)測(cè)pCR[17]。而在MRI 功能成像參數(shù)中，DWI 的表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值、DCE-MRI的定量參數(shù)包括容量轉(zhuǎn)移常數(shù)(Ktrans)、速率常數(shù)(Kep)、血管外細(xì)胞外間隙容積比(Ve)、IVIM 衍生參數(shù)D 值、D*值和f 值以及MRS 的膽堿值(Cho)等是常用預(yù)測(cè)和評(píng)估指標(biāo)，但其對(duì)新輔助化療的早期預(yù)測(cè)和療效評(píng)估價(jià)值仍不能滿足臨床需要。隨著影像組學(xué)這一新興技術(shù)的發(fā)展，國(guó)內(nèi)外學(xué)者開始研究其是否能成為有效的乳腺癌NAC 療效評(píng)估工具。

Fan 等[18]在乳腺癌患者NAC 治療前MR 圖像上對(duì)乳腺區(qū)域進(jìn)行分割，從腫瘤的形態(tài)、動(dòng)態(tài)、紋理以及背景實(shí)質(zhì)特征中共分離出158 個(gè)影像特征，并對(duì)其進(jìn)行定量分析，結(jié)果表明這些影像組學(xué)特征可以作為對(duì)NAC 的反應(yīng)相關(guān)的有價(jià)值的圖像標(biāo)記物。有學(xué)者提取NAC治療前、中、后期MR圖像紋理分析進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后T2WI 均勻性增加和熵值降低，提示比腫瘤大小改變能更早的提供pCR 的指征，認(rèn)為均勻性增加和熵值減低能作為pCR 的有效評(píng)估指標(biāo)。Braman 等[14]通過DCE-MRI影像組學(xué)紋理分析，認(rèn)為治療前聯(lián)合乳腺癌腫瘤內(nèi)和瘤周特征的影像組學(xué)方法可有效預(yù)測(cè)NAC 后pCR 率。Zhou等[19]研究認(rèn)為小波變換紋理預(yù)測(cè)LABC 患者NAC 轉(zhuǎn)pCR 要優(yōu)于體積紋理和(或)周邊紋理，可作為預(yù)測(cè)LABC 對(duì)NAC 反應(yīng)的替代生物標(biāo)志物。影像組學(xué)通過紋理分析不僅可以早期預(yù)測(cè)NAC 患者的pCR 率，對(duì)NAC 不敏感的患者也可進(jìn)行直接預(yù)測(cè)。Xiong 等[20]基于預(yù)處理多參數(shù)MR 影像組學(xué)特征、HER2 狀態(tài)和Ki67 指數(shù)，通過構(gòu)建聯(lián)合模型來識(shí)別治療前對(duì)NAC 不敏感的患者，證實(shí)該模型診斷效能較高。在以上研究中，通過影像組學(xué)不僅能輔助NAC 術(shù)前預(yù)測(cè)pCR，還能幫助提前識(shí)別NAC 不敏感的患者，從而指導(dǎo)臨床選擇更優(yōu)的治療方案。

Chen 等[21]學(xué)者認(rèn)為聯(lián)合DCE-MRI 和ADC 數(shù)據(jù)的影像組學(xué)特征可以作為乳腺癌患者預(yù)測(cè)pCR 的潛在生物學(xué)指標(biāo)，比單獨(dú)使用DCE-MRI 或DWI 數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)效果更好。不同學(xué)者[21-22]在研究ER、PR 和DCE-MRI 影像組學(xué)標(biāo)簽構(gòu)建的聯(lián)合診斷模型的預(yù)測(cè)性能時(shí)，均認(rèn)為該模型對(duì)預(yù)測(cè)NAC 后pCR 具有較好價(jià)值。Liu 等[23]利用聯(lián)合多參數(shù)MRI 影像組學(xué)特征在ER 陽性組、HER2 陰性組和三陰性組中表現(xiàn)良好，結(jié)合獨(dú)立的臨床病理危險(xiǎn)因素的多參數(shù)MRI 影像組學(xué)模型顯著高于臨床模型的診斷能力，更有助于預(yù)測(cè)乳腺癌NAC 后pCR。由此可見，聯(lián)合多序列、多參數(shù)MRI 的影像組學(xué)特征的預(yù)測(cè)效果更好，后續(xù)可以多探索聯(lián)合不同序列、不同檢查方法在NAC 術(shù)后應(yīng)答預(yù)測(cè)的應(yīng)用。

3.3 乳腺癌NAC后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的預(yù)測(cè)

乳腺癌NAC 的效果會(huì)影響患者的預(yù)后，NAC 病理緩解者預(yù)后較無緩解者好，總體生存率及無復(fù)發(fā)生存期將提高，因此治療效果的評(píng)估也是一個(gè)關(guān)鍵的預(yù)后數(shù)據(jù)點(diǎn)。Drukker 等[24]提出了最大強(qiáng)化腫瘤體積(most enhanced tumor volume，METV)這一新的影像組學(xué)特征，來代替功能性腫瘤體積預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)患者的存活率，并預(yù)測(cè)乳腺癌NAC 的早期無復(fù)發(fā)生存期。該研究回顧分析141例因浸潤(rùn)性乳腺癌接受NAC治療的女性，認(rèn)為在NAC 第一周期前后的平掃和增強(qiáng)MR 序列上獲得的METV 在預(yù)測(cè)早期癌癥復(fù)發(fā)方面是可靠的，且具有實(shí)時(shí)和自動(dòng)計(jì)算的優(yōu)點(diǎn)。Jae-Hun等[25]利用均勻性、熵等紋理參數(shù)來反映腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性特征，認(rèn)為原發(fā)性乳腺癌患者T2WI 上具有較高熵值(更不均勻)或?qū)Ρ仍鰪?qiáng)T1WI 上具有較低熵值的患者，其無復(fù)發(fā)生存率較低。Li 等[26]研究乳腺癌MRI 表型和多基因檢測(cè)之間的潛在聯(lián)系以預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果表明基于影像組學(xué)的表型和基因組數(shù)據(jù)的聯(lián)合評(píng)估成功用于評(píng)估癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，可以作為預(yù)測(cè)接受NAC 治療的HER 陽性乳腺癌患者無病生存時(shí)間的有效無創(chuàng)性生物標(biāo)志物。因此，通過影像組學(xué)可以實(shí)現(xiàn)輔助預(yù)測(cè)乳腺癌NAC患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后情況。

乳腺癌的預(yù)后因素主要包括腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)(axillary lymph node metastasis, ALNM)、瘤周脂肪和Ki67指數(shù)。其中ALNM對(duì)乳腺癌復(fù)發(fā)的預(yù)后有很大影響，目前臨床通常采用侵入性方法進(jìn)行評(píng)估，假陰性率很高，目前尚缺乏能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)ALNM 的狀態(tài)和無病生存時(shí)間(disease-free survival，DFS)的術(shù)前非侵入性工具。Liu等[27]基于乳腺癌患者的DCE-MR影像特征和前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別構(gòu)建模型，結(jié)果表明二者聯(lián)合的模型在乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的術(shù)前評(píng)估中表現(xiàn)最佳。Yu[28]等學(xué)者利用DCE-MRI 放射組學(xué)特征術(shù)前鑒別ALNM 并評(píng)估早期乳腺癌患者的個(gè)體化DFS。結(jié)果顯示在開發(fā)和驗(yàn)證隊(duì)列中，臨床放射組學(xué)諾模圖與3 年無病生存率高度相關(guān)，決策分析曲線表明臨床-放射組學(xué)諾模圖比單獨(dú)的臨床或放射學(xué)征象顯示出更好的臨床預(yù)測(cè)性，可以幫助區(qū)分高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)患者。Liu 等[29]應(yīng)用從原發(fā)腫瘤第一增強(qiáng)階段提取的放射組學(xué)特征預(yù)測(cè)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，獲得了較高的診斷效能(AUC 為0.806)。Liu 等[30]學(xué)者也從原發(fā)腫瘤的DCE-MRI 證實(shí)了影像組學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)相結(jié)合來預(yù)測(cè)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可行性。影像組學(xué)作為預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一種新方法可以指導(dǎo)進(jìn)一步的治療計(jì)劃，避免不必要的侵襲性腋窩淋巴結(jié)活檢和發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥。

4 MR影像組學(xué)結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)在乳腺癌NAC方面的應(yīng)用

近期國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過機(jī)器學(xué)習(xí)開發(fā)和驗(yàn)證影像組學(xué)分類器，進(jìn)一步開展在手術(shù)前利用MRI 對(duì)乳腺癌NAC 后pCR 進(jìn)行分類的研究，從而達(dá)到預(yù)測(cè)的目的。Sutton 等[31]通過隨機(jī)森林機(jī)器學(xué)習(xí)建立分類器，結(jié)果顯示這項(xiàng)結(jié)合影像組學(xué)和分子亞型的機(jī)器學(xué)習(xí)分類器可以對(duì)NAC 后的pCR 進(jìn)行準(zhǔn)確分類。Chen 等[32]基于機(jī)器學(xué)習(xí)構(gòu)建和驗(yàn)證MR 影像組學(xué)諾模圖，來預(yù)測(cè)乳腺癌患者NAC 的療效。該諾模圖在訓(xùn)練集和測(cè)試集中都表現(xiàn)出良好的校準(zhǔn)和區(qū)分性。

Bitencourt 等[33]研究表明聯(lián)合臨床和MR 影像組學(xué)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型有助于評(píng)估患者HER2 表達(dá)水平，并可以預(yù)測(cè)HER2 過表達(dá)的乳腺癌患者NAC 后的pCR。Cain 等[34]探討基于計(jì)算機(jī)提取預(yù)處理DCE-MRI 特征的多變量機(jī)器學(xué)習(xí)模型能否預(yù)測(cè)乳腺癌患者NAC 后pCR，認(rèn)為基于治療前MRI 特征的多變量模型能夠有效預(yù)測(cè)三陰性和HER2陽性患者的pCR。

目前利用機(jī)器學(xué)習(xí)與影像組學(xué)結(jié)合在預(yù)測(cè)及評(píng)估乳腺癌NAC后病理緩解程度方面被認(rèn)為具有較高的準(zhǔn)確性和重復(fù)性，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的乳腺癌NAC 相關(guān)影像組學(xué)研究有待進(jìn)一步深入。

5 小結(jié)與展望

在精準(zhǔn)醫(yī)療和大數(shù)據(jù)時(shí)代，量化的影像信息與臨床、基因組數(shù)據(jù)的整合是關(guān)鍵[35]，影像組學(xué)作為大數(shù)據(jù)技術(shù)與醫(yī)學(xué)影像診斷學(xué)結(jié)合的前沿技術(shù)，在臨床實(shí)踐和科學(xué)研究中已體現(xiàn)其應(yīng)用價(jià)值與潛力[36]。MR 影像組學(xué)可以包括影像、臨床和基因等多方面的腫瘤表征，在乳腺癌NAC 的分子分型預(yù)測(cè)、療效評(píng)估、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后預(yù)測(cè)等方面體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。目前，由于缺乏有效特征提取標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)共享系統(tǒng)，影像組學(xué)方法在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用仍存在一定困難；此外，由于大多數(shù)影像組學(xué)研究都是回顧性的，而且規(guī)模相對(duì)較小，不具足夠的代表性，今后需要更大的多中心、高質(zhì)量、前瞻性和可重復(fù)性的研究帶來更多有意義的結(jié)果。目前，MR 影像組學(xué)應(yīng)用于乳腺癌精準(zhǔn)治療已成為研究熱點(diǎn)，相信未來將會(huì)成為一種輔助臨床決策的有效工具。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。