淺談QA在農(nóng)藥登記試驗(yàn)中的職責(zé)

朱光艷，季 穎，付啟明

(1.農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所，北京 100125；2.湖南文譜檢測(cè)技術(shù)研究有限公司，長(zhǎng)沙 湖南 410135)

2017年我國(guó)發(fā)布了《農(nóng)藥登記試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(以下簡(jiǎn)稱《質(zhì)量管理規(guī)范》)，旨在加強(qiáng)農(nóng)藥登記試驗(yàn)質(zhì)量管理，規(guī)范農(nóng)藥登記試驗(yàn)行為，確保農(nóng)藥登記試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性、可靠性和真實(shí)性及可追溯性，為農(nóng)藥登記安全性評(píng)價(jià)提供科學(xué)、有效數(shù)據(jù)支撐。作為我國(guó)農(nóng)藥登記良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范(GLP)準(zhǔn)則，《質(zhì)量管理規(guī)范》對(duì)農(nóng)藥登記試驗(yàn)單位的組織、條件、運(yùn)行，試驗(yàn)項(xiàng)目的計(jì)劃、實(shí)施、監(jiān)督、記錄、存檔和報(bào)告等進(jìn)行了全面的規(guī)定[1]。

為確保試驗(yàn)質(zhì)量，相關(guān)政府部門應(yīng)對(duì)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行監(jiān)督，但當(dāng)資源有限而難以滿足對(duì)每個(gè)試驗(yàn)人員的監(jiān)管時(shí)，在GLP體系中設(shè)置質(zhì)量保證人員(QA)崗位就有助于擴(kuò)大試驗(yàn)質(zhì)量管理的覆蓋面。美國(guó)食藥局(FDA)的法規(guī)監(jiān)管專家把QA看作是政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)的延伸，是實(shí)施GLP管理體系的核心與關(guān)鍵[2]。

1 質(zhì)量保證工作

《質(zhì)量管理規(guī)范》中對(duì)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的質(zhì)量保證工作提出了具體要求：1.試驗(yàn)機(jī)構(gòu)要制定書面的質(zhì)量保證計(jì)劃，做好質(zhì)量保證的頂層設(shè)計(jì)和規(guī)劃。2.機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人應(yīng)任命直接對(duì)其負(fù)責(zé)的質(zhì)量保證人員，確保有具體人員開展質(zhì)量保證工作。3.質(zhì)量保證人員應(yīng)保證不參與其負(fù)責(zé)的具體試驗(yàn)，明確其工作的獨(dú)立性。4.無(wú)論是否存在多場(chǎng)所試驗(yàn)，每個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目的全過(guò)程和各場(chǎng)所均應(yīng)遵循《質(zhì)量管理規(guī)范》。

2 質(zhì)量保證人員的職責(zé)

《質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定了質(zhì)量保證人員具有8項(xiàng)工作職責(zé)，基本為3方面：一是總體負(fù)責(zé)試驗(yàn)單位質(zhì)量管理體系文件和配套計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的把控與監(jiān)督，具體涉及主計(jì)劃表、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)等。二是做好試驗(yàn)項(xiàng)目中試驗(yàn)計(jì)劃、相關(guān)過(guò)程與報(bào)告等文件的審核與檢查，重點(diǎn)檢查試驗(yàn)過(guò)程，保證其對(duì)SOP、試驗(yàn)計(jì)劃等相關(guān)文件的遵循。三是依據(jù)審核與檢查結(jié)果進(jìn)行通報(bào)，簽署總結(jié)報(bào)告的QA聲明。

從質(zhì)量保證人員的職責(zé)可看出，其工作性質(zhì)為通過(guò)實(shí)施檢查審核，確保試驗(yàn)設(shè)施、儀器設(shè)備、人力資源、試驗(yàn)方法、基本操作、原始記錄等遵從GLP準(zhǔn)則，確保農(nóng)藥登記試驗(yàn)的質(zhì)量，最終保護(hù)人類健康和環(huán)境安全[3]。但由于《質(zhì)量管理規(guī)范》實(shí)施時(shí)間較短，部分試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)質(zhì)量保證人員職責(zé)的理解存在一定偏差。有些試驗(yàn)機(jī)構(gòu)認(rèn)為質(zhì)量保證人員不承擔(dān)開展具體的試驗(yàn)工作，是“二線”和“非試驗(yàn)人員”，因此指定質(zhì)量保證人員負(fù)責(zé)過(guò)多的實(shí)驗(yàn)室管理或輔助工作，如規(guī)定QA需審核所有人員的檔案，以保證其準(zhǔn)確性；或規(guī)定QA需校核所有的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)數(shù)據(jù)計(jì)算和記錄過(guò)程進(jìn)行調(diào)查；也有試驗(yàn)機(jī)構(gòu)認(rèn)為質(zhì)量保證人員是“技術(shù)骨干”，因此要求質(zhì)量保證人員對(duì)項(xiàng)目的科學(xué)性負(fù)責(zé)，如規(guī)定QA需審查試驗(yàn)報(bào)告與試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范的符合性，試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否科學(xué)等。

以上情況的出現(xiàn)是因試驗(yàn)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人(TFM)對(duì)質(zhì)量保證人員與其他人員職責(zé)混淆不清造成的，這種偏差導(dǎo)致質(zhì)量保證人員承擔(dān)了《質(zhì)量管理規(guī)范》中規(guī)定的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中其他人員的職責(zé)。應(yīng)該明確試驗(yàn)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人是試驗(yàn)機(jī)構(gòu)最高管理者，負(fù)責(zé)提供滿足試驗(yàn)開展所需的資源(設(shè)施、人員、程序等)，對(duì)機(jī)構(gòu)的GLP符合性負(fù)有最終責(zé)任。試驗(yàn)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人(SD)(以及分項(xiàng)負(fù)責(zé)人，PI)是試驗(yàn)項(xiàng)目管理的核心，對(duì)試驗(yàn)項(xiàng)目的科學(xué)性和GLP符合性負(fù)最終責(zé)任，因此SD(PI)應(yīng)是既懂試驗(yàn)技術(shù)和準(zhǔn)則的“科學(xué)家”，又懂GLP原則的“法規(guī)知情者”。而QA作為監(jiān)督者，職責(zé)只是保證GLP準(zhǔn)則在試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)得到良好的遵從，為機(jī)構(gòu)內(nèi)GLP體系的有效性提供證據(jù)。

3 質(zhì)量檢查

為保證試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的每個(gè)環(huán)節(jié)都符合《質(zhì)量管理規(guī)范》要求，QA需要開展一系列的監(jiān)督工作，主要包括三種檢查：一是試驗(yàn)項(xiàng)目檢查，即檢查某個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目；二是過(guò)程檢查，即檢查試驗(yàn)項(xiàng)目或試驗(yàn)機(jī)構(gòu)運(yùn)行的某一過(guò)程；三是試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的設(shè)施檢查，即對(duì)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的整個(gè)管理體系的檢查。這三種檢查從不同角度對(duì)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行監(jiān)督，確保試驗(yàn)過(guò)程遵從GLP準(zhǔn)則。

3.1 項(xiàng)目檢查 QA的項(xiàng)目檢查是以每個(gè)農(nóng)藥登記試驗(yàn)項(xiàng)目為主線，貫穿從試驗(yàn)計(jì)劃準(zhǔn)備到最終報(bào)告完成的整個(gè)過(guò)程。QA在進(jìn)行項(xiàng)目檢查之前應(yīng)根據(jù)主計(jì)劃表和試驗(yàn)計(jì)劃確定檢查計(jì)劃，以保證對(duì)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)執(zhí)行的每個(gè)項(xiàng)目都開展檢查。制定檢查計(jì)劃時(shí)，QA一般不需對(duì)所有項(xiàng)目的每個(gè)步驟均進(jìn)行檢查，而應(yīng)確定合適的、能代表整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程的檢查次數(shù)與試驗(yàn)階段。項(xiàng)目檢查應(yīng)至少包括試驗(yàn)計(jì)劃的審核、現(xiàn)場(chǎng)檢查、最終報(bào)告和原始數(shù)據(jù)的審核。進(jìn)行項(xiàng)目檢查時(shí)，QA的檢查重點(diǎn)不應(yīng)偏重于技術(shù)方面，而應(yīng)重點(diǎn)檢查試驗(yàn)是否符合《質(zhì)量管理規(guī)范》的要求、是否按照相關(guān)試驗(yàn)計(jì)劃和SOP執(zhí)行。

3.1.1 試驗(yàn)計(jì)劃?rùn)z查 QA進(jìn)行項(xiàng)目檢查時(shí)應(yīng)首先對(duì)試驗(yàn)計(jì)劃進(jìn)行檢查，為統(tǒng)一檢查尺度，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可建立試驗(yàn)計(jì)劃?rùn)z查的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程與檢查表格，確定檢查的過(guò)程與關(guān)注點(diǎn)，既保證試驗(yàn)計(jì)劃的一致性，也方便QA開展審核。檢查依據(jù)為《質(zhì)量管理規(guī)范》和本單位相關(guān)SOP，檢查表格的關(guān)注點(diǎn)可對(duì)照《質(zhì)量管理規(guī)范》第九章第三十四條中的所有要素，包括試驗(yàn)項(xiàng)目基本內(nèi)容、試驗(yàn)委托和試驗(yàn)機(jī)構(gòu)情況、日期、試驗(yàn)方法、其他事項(xiàng)、記錄等六方面，還應(yīng)包括項(xiàng)目負(fù)責(zé)人指導(dǎo)試驗(yàn)人員完成試驗(yàn)項(xiàng)目的所有信息，如所有涉及試驗(yàn)操作的SOP、需填寫的表格、表格填寫要求等。由于試驗(yàn)計(jì)劃是所有試驗(yàn)人員在實(shí)施試驗(yàn)項(xiàng)目時(shí)需遵從的最主要文件，因此QA還應(yīng)檢查試驗(yàn)計(jì)劃是否能夠起到指導(dǎo)試驗(yàn)人員完成試驗(yàn)項(xiàng)目的作用。有些試驗(yàn)計(jì)劃信息過(guò)于簡(jiǎn)單，連基本操作的SOP都不包括，此時(shí)，QA可在檢查文件中指出其缺失，要求SD整改。當(dāng)SD需對(duì)試驗(yàn)計(jì)劃進(jìn)行修訂時(shí)，QA也要對(duì)試驗(yàn)計(jì)劃的修訂進(jìn)行檢查。QA對(duì)試驗(yàn)計(jì)劃的檢查，不僅能協(xié)助SD提高試驗(yàn)對(duì)GLP的遵從性，也可為將來(lái)對(duì)試驗(yàn)項(xiàng)目現(xiàn)場(chǎng)檢查做好準(zhǔn)備[4]。

3.1.2 試驗(yàn)過(guò)程檢查 試驗(yàn)項(xiàng)目開展后，QA需開展現(xiàn)場(chǎng)的檢查，即對(duì)現(xiàn)場(chǎng)人員的操作進(jìn)行監(jiān)督。此時(shí)QA應(yīng)依據(jù)試驗(yàn)計(jì)劃、《質(zhì)量管理規(guī)范》和相關(guān)SOP，檢查試驗(yàn)人員對(duì)試驗(yàn)計(jì)劃、相關(guān)SOP及技術(shù)準(zhǔn)則是否遵從，判斷出試驗(yàn)人員進(jìn)行的操作是否符合GLP要求。因此檢查前，QA應(yīng)熟悉試驗(yàn)計(jì)劃及所有修訂、相關(guān)SOP，以明確檢查內(nèi)容和檢查重點(diǎn)，所有操作應(yīng)符合《質(zhì)量管理規(guī)范》中第三十五條的要求。

即使工作量較大，QA也應(yīng)保證每個(gè)項(xiàng)目中至少一個(gè)關(guān)鍵步驟得到現(xiàn)場(chǎng)檢查，如殘留試驗(yàn)的田間施藥和采樣階段、樣品檢測(cè)時(shí)的添加回收率試驗(yàn)等均為關(guān)鍵步驟。尤其是殘留試驗(yàn)的田間階段，由于存在較多不確定性，影響殘留試驗(yàn)結(jié)果的因素較多，一般應(yīng)作為重點(diǎn)檢查。QA在檢查前應(yīng)與試驗(yàn)人員約定檢查時(shí)間，準(zhǔn)備好試驗(yàn)計(jì)劃、檢查方案、SOP、檢查表格等文件。開展檢查時(shí)，可將檢查范圍擴(kuò)展至田間試驗(yàn)人員在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的活動(dòng)，如被試物的領(lǐng)取和保存、樣品的制備與保存。在田間試驗(yàn)檢查中，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注試驗(yàn)人員是否按照試驗(yàn)計(jì)劃、SOP及技術(shù)準(zhǔn)則的要求進(jìn)行操作，并按照規(guī)定填寫試驗(yàn)記錄。此外，試驗(yàn)人員的個(gè)人防護(hù)、試驗(yàn)體系的生長(zhǎng)狀態(tài)、試驗(yàn)廢棄物的收集和處置，也應(yīng)在QA的檢查中有所體現(xiàn)[5]。使用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)時(shí)，要參與驗(yàn)證的整個(gè)流程，包括系統(tǒng)驗(yàn)證、計(jì)算機(jī)化使用過(guò)程把控、系統(tǒng)安全管理與維護(hù)等[6]。

3.1.3 試驗(yàn)報(bào)告審核 QA對(duì)試驗(yàn)最終報(bào)告的審核，其主要目的是評(píng)價(jià)總結(jié)報(bào)告是否能準(zhǔn)確描述試驗(yàn)方法，試驗(yàn)結(jié)果是否能精確反應(yīng)試驗(yàn)過(guò)程中的原始數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)試驗(yàn)報(bào)告、試驗(yàn)數(shù)據(jù)與試驗(yàn)計(jì)劃和SOP的遵從性。QA在審核最終報(bào)告時(shí)，還應(yīng)審核原始數(shù)據(jù)，原始數(shù)據(jù)的檢查比例不宜太少，至少應(yīng)檢查原始數(shù)據(jù)的2/5以上，以保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和報(bào)告的真實(shí)性[7]。以農(nóng)作物殘留試驗(yàn)報(bào)告檢查為例，由于試驗(yàn)涉及場(chǎng)所多、時(shí)間長(zhǎng)，為審核試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性，QA可按照試驗(yàn)流程檢查試驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容是否真實(shí)反映所有試驗(yàn)步驟，并重點(diǎn)關(guān)注各試驗(yàn)場(chǎng)所和試驗(yàn)流程之間的時(shí)間邏輯性，如被試物的流轉(zhuǎn)與田間試驗(yàn)的施藥、樣品的接收、流轉(zhuǎn)與室內(nèi)檢測(cè)原始記錄、對(duì)照物的流轉(zhuǎn)與分析方法試驗(yàn)等。由于農(nóng)作物殘留試驗(yàn)在試驗(yàn)過(guò)程中，面臨不可控因素較多，經(jīng)常發(fā)生試驗(yàn)偏離，此時(shí)QA應(yīng)關(guān)注試驗(yàn)人員是否及時(shí)準(zhǔn)確記錄上述偏離，SD是否對(duì)上述偏離或修訂有合理解釋和評(píng)估[8]。

QA在進(jìn)行項(xiàng)目檢查時(shí)應(yīng)詳細(xì)記錄檢查情況，包括檢查內(nèi)容、發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題、采取的措施或建議，簽字并注明日期，保存?zhèn)洳?。檢查結(jié)束后應(yīng)形成檢查報(bào)告，并將報(bào)告發(fā)送SD和TFM。

3.2 過(guò)程檢查 過(guò)程檢查是QA對(duì)重復(fù)的常規(guī)程序化操作進(jìn)行的定期檢查，這種檢查一般不針對(duì)具體試驗(yàn)項(xiàng)目，而是在試驗(yàn)項(xiàng)目或機(jī)構(gòu)運(yùn)行過(guò)程中抽取某個(gè)過(guò)程進(jìn)行檢查。QA開展過(guò)程檢查，一般是因?yàn)榇顺绦蚧颦h(huán)節(jié)為重復(fù)性或常規(guī)性的操作，通過(guò)項(xiàng)目檢查無(wú)法檢查到或不能形成有效監(jiān)督。過(guò)程檢查可包括：標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的管理、天平使用、標(biāo)簽、廢液處置等。QA進(jìn)行過(guò)程檢查，也應(yīng)制定相應(yīng)的SOP與檢查計(jì)劃，并規(guī)定檢查頻次，如每3個(gè)月檢查一次或半年一次，檢查時(shí)應(yīng)按照SOP實(shí)施，并出具檢查報(bào)告，也可基于試驗(yàn)室出現(xiàn)的某些情況，臨時(shí)發(fā)起針對(duì)性的過(guò)程檢查。如實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)有來(lái)源不明的干擾，在排除儀器、人員操作等因素的同時(shí)，QA可考慮開展一次針對(duì)試驗(yàn)室器皿清洗過(guò)程的檢查，確保實(shí)驗(yàn)室人員對(duì)器皿的清洗遵循了相關(guān)SOP。

OECD的GLP準(zhǔn)則中明確提出了基于過(guò)程檢查的概念，而美國(guó)EPA的GLP準(zhǔn)則和我國(guó)的《質(zhì)量管理規(guī)范》中均沒(méi)有明確提出此概念。在實(shí)際工作中，要求QA對(duì)一個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目的所有環(huán)節(jié)都進(jìn)行檢查是不現(xiàn)實(shí)的，有可能因資源有限而不能開展深入的檢查，因此，過(guò)程檢查可被視為是對(duì)項(xiàng)目檢查的有益補(bǔ)充。

在實(shí)際操作中，有些試驗(yàn)機(jī)構(gòu)由于工作量較大，QA人手不足，采用過(guò)程檢查代替項(xiàng)目檢查。這種做法的實(shí)質(zhì)就是用本項(xiàng)目的檢查代替另一項(xiàng)目的檢查，且過(guò)程檢查有可能未檢查項(xiàng)目中的關(guān)鍵步驟，因此這種做法嚴(yán)重偏離了GLP準(zhǔn)則，導(dǎo)致QA無(wú)法確認(rèn)該試驗(yàn)項(xiàng)目的操作是否符合《質(zhì)量管理規(guī)范》。

3.3 設(shè)施檢查 設(shè)施檢查是針對(duì)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)總體設(shè)施和功能的檢查，是對(duì)整個(gè)機(jī)構(gòu)試驗(yàn)設(shè)施GLP遵從性的全面綜合評(píng)價(jià)。這種檢查不針對(duì)具體項(xiàng)目，而是按照《質(zhì)量管理規(guī)范》中規(guī)定的10個(gè)要素，對(duì)機(jī)構(gòu)總體情況進(jìn)行檢查，包括人員、設(shè)備設(shè)施、文件、培訓(xùn)等各個(gè)方面。不同方面所檢查的重點(diǎn)也不同，進(jìn)行人員檢查時(shí)可關(guān)注人員錄用、培訓(xùn)、任命、檔案、考核等內(nèi)容；進(jìn)行文件管理檢查時(shí)可關(guān)注組織機(jī)構(gòu)圖、平面布置圖、主計(jì)劃表、人員一覽表、儀器設(shè)備一覽表、SOP及記錄表格等文件的制定、更新、歸檔、領(lǐng)用、回收等方面；進(jìn)行儀器管理檢查時(shí)可關(guān)注儀器的采購(gòu)、驗(yàn)收、使用、維護(hù)、檢定校準(zhǔn)、報(bào)廢等方面；被試物、對(duì)照物可關(guān)注其接收、描述、標(biāo)識(shí)、保存、使用、處置等方面。

設(shè)施檢查應(yīng)制定相應(yīng)SOP，并編制工作計(jì)劃，檢查頻率可根據(jù)本單位實(shí)際情況，一般1年1次或2年1次。在制定檢查頻率時(shí)，應(yīng)考慮到所需資源以及對(duì)正在進(jìn)行試驗(yàn)的影響。設(shè)施檢查既可于某時(shí)間段集中開展，短時(shí)間內(nèi)完成一次設(shè)施檢查，也可指定工作計(jì)劃分時(shí)間、分階段完成設(shè)施檢查。

由于設(shè)施檢查是對(duì)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)遵循GLP水平深層次與全面的評(píng)估，因此QA在進(jìn)行該類檢查前，應(yīng)全面了解整個(gè)設(shè)施現(xiàn)有質(zhì)量體系、對(duì)開展的試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行熟悉、對(duì)以往機(jī)構(gòu)出現(xiàn)過(guò)的問(wèn)題進(jìn)行回顧，在檢查中做到有的放矢。設(shè)施檢查作為最全面的評(píng)估，其最大的作用應(yīng)是為機(jī)構(gòu)的發(fā)展提供支持和參考，因此QA應(yīng)對(duì)檢查過(guò)程進(jìn)行全面的總結(jié)、分析，對(duì)存在的問(wèn)題提出改進(jìn)舉措，并最終將檢查報(bào)告提交機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人。

4 質(zhì)量保證工作的特點(diǎn)

4.1 跨領(lǐng)域質(zhì)量保證 農(nóng)藥登記試驗(yàn)所涉及的領(lǐng)域較多，包括產(chǎn)品化學(xué)、藥效、毒理、殘留、環(huán)境等。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)申請(qǐng)獲批多領(lǐng)域試驗(yàn)資質(zhì)時(shí)，建議在每個(gè)試驗(yàn)領(lǐng)域配置專職質(zhì)量保證人員。此時(shí)，不同 QA對(duì)不同領(lǐng)域的檢查標(biāo)準(zhǔn)與尺度保持一致尤為重要，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可建立涵蓋項(xiàng)目檢查(包括試驗(yàn)計(jì)劃、試驗(yàn)階段、原始數(shù)據(jù)、試驗(yàn)報(bào)告)、過(guò)程檢查、設(shè)施檢查等的檢查標(biāo)準(zhǔn)文件。樹立《質(zhì)量管理規(guī)范》、相關(guān)SOP及其他技術(shù)準(zhǔn)則是QA檢查依據(jù)的理念，同時(shí)編制檢查清單，關(guān)注清單的兼容性，既有固定內(nèi)容，緊扣檢查的關(guān)鍵要點(diǎn)，又應(yīng)設(shè)置開放選項(xiàng)，以便增加檢查內(nèi)容，適應(yīng)多種檢查場(chǎng)景。在人員管理上，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)開展足夠的培訓(xùn)，確保不同QA對(duì)問(wèn)題的發(fā)現(xiàn)、識(shí)別、分級(jí)和報(bào)告均遵循統(tǒng)一的準(zhǔn)則、使用統(tǒng)一的文件[9]。QA在檢查時(shí)可按照檢查出的問(wèn)題對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)完整性和試驗(yàn)結(jié)果的影響程度進(jìn)行分級(jí)，并將分級(jí)原則寫進(jìn)SOP，以此統(tǒng)一QA的檢查尺度。檢查標(biāo)準(zhǔn)建立后，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行更新，當(dāng)相關(guān)SOP的變更導(dǎo)致工作流程有了改變，也需更新相關(guān)文件。隨著GLP理論的不斷發(fā)展，以及QA對(duì)GLP理解的加深，QA對(duì)具體問(wèn)題的性質(zhì)及判斷也會(huì)發(fā)生改變，此時(shí)QA部門內(nèi)部的交流、學(xué)習(xí)、培訓(xùn)是十分重要的。

4.2 多場(chǎng)所的質(zhì)量保證 農(nóng)藥登記試驗(yàn)可能有涉及到多場(chǎng)所的情況，尤其是多點(diǎn)殘留試驗(yàn)的田間試驗(yàn)部分，當(dāng)本單位的人員去多個(gè)分場(chǎng)所進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，尺度容易統(tǒng)一，當(dāng)試驗(yàn)涉及分包時(shí)，應(yīng)分包給有農(nóng)業(yè)農(nóng)村部認(rèn)可的農(nóng)藥殘留田間試驗(yàn)資質(zhì)單位作為分場(chǎng)所試驗(yàn)承擔(dān)單位，以保證分場(chǎng)所試驗(yàn)對(duì)《質(zhì)量管理規(guī)范》的遵從，此時(shí)會(huì)存在試驗(yàn)機(jī)構(gòu)QA及分場(chǎng)所QA對(duì)相同項(xiàng)目的不同階段進(jìn)行檢查。

兩個(gè)QA的檢查側(cè)重會(huì)有所不同，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)QA應(yīng)開展對(duì)試驗(yàn)計(jì)劃、主場(chǎng)所試驗(yàn)、最終報(bào)告的檢查，檢查情況應(yīng)向SD和TFM通報(bào)，并在最終報(bào)告中出具QA聲明，在試驗(yàn)機(jī)構(gòu)QA的質(zhì)量保證聲明中應(yīng)包含或參考分場(chǎng)所的QA聲明。由于所有試驗(yàn)場(chǎng)所遵循同一份試驗(yàn)計(jì)劃進(jìn)行試驗(yàn)，因此分場(chǎng)所QA應(yīng)了解試驗(yàn)計(jì)劃中本場(chǎng)所承擔(dān)試驗(yàn)部分的要求，并針對(duì)本場(chǎng)所承擔(dān)試驗(yàn)開展檢查，以書面形式向分項(xiàng)負(fù)責(zé)人(PI)、分場(chǎng)所機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人、SD、試驗(yàn)機(jī)構(gòu)QA及試驗(yàn)單位負(fù)責(zé)人報(bào)告其所有檢查結(jié)果。承擔(dān)試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)QA最好能定期對(duì)分場(chǎng)所試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和試驗(yàn)項(xiàng)目開展檢查，從而了解分場(chǎng)所試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)《質(zhì)量管理規(guī)范》的符合性。對(duì)分場(chǎng)所試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的檢查應(yīng)向SD和TFM進(jìn)行通報(bào)，以便SD和TFM了解正在分場(chǎng)所開展的項(xiàng)目對(duì)《質(zhì)量管理規(guī)范》的遵從，也為今后試驗(yàn)項(xiàng)目中多場(chǎng)所試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇提供參考[10]。

當(dāng)無(wú)殘留資質(zhì)的試驗(yàn)單位承擔(dān)田間試驗(yàn)，建議由試驗(yàn)機(jī)構(gòu)SD、田間PI或田間試驗(yàn)人員自行開展田間試驗(yàn)，分場(chǎng)所試驗(yàn)機(jī)構(gòu)僅承擔(dān)提供試驗(yàn)地、被試物儲(chǔ)藏場(chǎng)所、樣品儲(chǔ)藏設(shè)備等輔助任務(wù)。如對(duì)樣品儲(chǔ)藏條件有要求，樣品儲(chǔ)藏設(shè)備也應(yīng)納入試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的儀器一覽表中，以便統(tǒng)一管理，此時(shí)所有輔助任務(wù)也應(yīng)接受試驗(yàn)機(jī)構(gòu)QA的檢查。

具有相關(guān)資質(zhì)的分場(chǎng)所QA要根據(jù)本場(chǎng)所的SOP檢查PI在試驗(yàn)中的工作，并在場(chǎng)所提供的分報(bào)告中簽署書面的質(zhì)量保證聲明，該聲明應(yīng)作為整個(gè)項(xiàng)目的QA聲明的一部分或附件，以證明整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程符合GLP要求。應(yīng)注意無(wú)論是多場(chǎng)所還是分包試驗(yàn)，分機(jī)構(gòu)的試驗(yàn)工作是整個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目的一部分，所有人員的任命、職責(zé)等應(yīng)得到SD的確認(rèn)同意并寫入試驗(yàn)計(jì)劃中，SD應(yīng)能了解所有試驗(yàn)點(diǎn)QA的反饋，以保證試驗(yàn)過(guò)程符合GLP準(zhǔn)則。

4.3 QA的獨(dú)立性 QA在工作中需要保持其獨(dú)立性，《質(zhì)量管理規(guī)范》明確規(guī)定“質(zhì)量保證人員不得參與所負(fù)責(zé)質(zhì)量保證試驗(yàn)項(xiàng)目的具體試驗(yàn)”。究其原因，如果QA在所檢查的體系內(nèi)，則本人對(duì)所檢查項(xiàng)目很難保持客觀。QA應(yīng)以獨(dú)立于試驗(yàn)之外的“第三者”的角度對(duì)每一項(xiàng)研究進(jìn)行檢查與監(jiān)督，這是農(nóng)藥登記試驗(yàn)質(zhì)量的有力保證[11]。但在實(shí)際工作中，有些試驗(yàn)機(jī)構(gòu)認(rèn)為QA不參與技術(shù)工作，屬于“可有可無(wú)”的人員，或者讓QA從事其他體系內(nèi)工作，這都很難讓QA保持其獨(dú)立性。還有機(jī)構(gòu)在文件中規(guī)定，要求QA負(fù)責(zé)對(duì)本單位所有出現(xiàn)重大事故或問(wèn)題的調(diào)查和解決，這也不屬于QA的職責(zé)。調(diào)查問(wèn)題、追溯原因、解決問(wèn)題是SD和TFM的職責(zé)，不應(yīng)要求QA解決問(wèn)題。如果要求QA發(fā)現(xiàn)問(wèn)題又解決問(wèn)題，QA就很難保持其獨(dú)立性。

4.4 QA檢查報(bào)告的私密性 QA作為“政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)的延伸”，其主要作用是保證本試驗(yàn)機(jī)構(gòu)遵守《質(zhì)量管理規(guī)范》的要求開展試驗(yàn)項(xiàng)目，因此如實(shí)記錄、報(bào)告并持續(xù)監(jiān)管本試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在項(xiàng)目開展過(guò)程中出現(xiàn)的各種問(wèn)題，是對(duì)QA的基本要求。但在實(shí)際工作中，監(jiān)管部門在開展機(jī)構(gòu)檢查時(shí)會(huì)對(duì)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)QA的檢查記錄進(jìn)行核查，這使得試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在運(yùn)行時(shí)，會(huì)出現(xiàn)要求QA“少提問(wèn)題”、“發(fā)現(xiàn)了也不要落在紙上”的情況。這造成了QA對(duì)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)存在問(wèn)題的主觀忽視或報(bào)告不夠，并不能起到推動(dòng)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)一步規(guī)范管理的作用。因此，有些國(guó)家，如美國(guó)GLP對(duì)檢查員提出不檢查QA報(bào)告的要求。

我國(guó)的監(jiān)管部門在開展實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)，目前還將試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的QA檢查報(bào)告作為評(píng)審的必選項(xiàng)。但當(dāng)監(jiān)管部門對(duì)QA檢查報(bào)告審查時(shí)，應(yīng)關(guān)注QA的檢查工作是否充分與合理，而不應(yīng)將此作為發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)缺陷的便利條件[12]。應(yīng)充分鼓勵(lì)、支持試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和QA如實(shí)發(fā)現(xiàn)自身問(wèn)題、真實(shí)記錄自身問(wèn)題、切實(shí)改進(jìn)自身問(wèn)題。

5 實(shí)際工作中應(yīng)注意的問(wèn)題

5.1 對(duì)QA工作的支持 QA檢查對(duì)于從事農(nóng)藥登記試驗(yàn)的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)至關(guān)重要，QA的水平往往決定了一個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的GLP管理水平。但現(xiàn)實(shí)中，由于有些機(jī)構(gòu)不了解QA的重要性，對(duì)QA工作并不重視，特別是一些以科研為主體的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，認(rèn)為SD的工作更重要、更有創(chuàng)新性，需要具有豐富工作經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員，而QA則不需要過(guò)多工作經(jīng)驗(yàn)或工作很清閑，所以任命一些并不具備相關(guān)工作經(jīng)驗(yàn)和能力的人員擔(dān)任QA。這些是對(duì)QA工作的誤解，QA工作其實(shí)是找出試驗(yàn)單位在運(yùn)行過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題，以促進(jìn)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)持續(xù)提高《質(zhì)量管理規(guī)范》的符合性。由于QA既能通過(guò)檢查試驗(yàn)人員在試驗(yàn)過(guò)程中的不足，也能發(fā)掘試驗(yàn)機(jī)構(gòu)制度中的缺陷，并及時(shí)向SD和TFM通報(bào)上述問(wèn)題，因此QA應(yīng)該得到SD，特別是TFM的充分支持。如果TFM不支持QA的工作，不僅試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)一步的發(fā)展無(wú)從談起，現(xiàn)有的質(zhì)量管理也難以保證。

5.2 QA工作的特殊性 在有些試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中，SD和TFM認(rèn)為QA是本機(jī)構(gòu)的糾錯(cuò)部門，一旦試驗(yàn)報(bào)告、原始記錄、管理體系中出現(xiàn)任何錯(cuò)誤，都應(yīng)由QA承擔(dān)責(zé)任，換而言之，QA應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)項(xiàng)目和試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的質(zhì)量負(fù)責(zé)，這也是對(duì)QA職責(zé)的誤解。監(jiān)視機(jī)構(gòu)運(yùn)行、監(jiān)督試驗(yàn)開展是QA的基本職責(zé)，但也必須依靠試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的所有員工，需要所有員工均樹立起牢固的質(zhì)量管理理念，如果這種理念不能貫徹到每名員工的實(shí)際工作中，僅憑QA一人之力，難以承擔(dān)使機(jī)構(gòu)遵循GLP準(zhǔn)則并持續(xù)改進(jìn)的職責(zé)。

5.3 QA的持續(xù)培訓(xùn) 現(xiàn)階段，由于我國(guó)農(nóng)藥登記領(lǐng)域?qū)嵤〨LP準(zhǔn)則時(shí)間不長(zhǎng)，具有豐富經(jīng)驗(yàn)的QA不多，很多QA是同領(lǐng)域的試驗(yàn)人員或其他領(lǐng)域的QA轉(zhuǎn)崗而來(lái)，這些情況造成了部分試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)QA所需知識(shí)背景的誤解。有些試驗(yàn)機(jī)構(gòu)認(rèn)為QA必須具有本領(lǐng)域的專業(yè)知識(shí)，甚至認(rèn)為只有擔(dān)任過(guò)本領(lǐng)域SD的人員才能轉(zhuǎn)崗成為本領(lǐng)域的QA，這是一種對(duì)QA必備知識(shí)背景的誤解。QA的角色是GLP專家，他們的任務(wù)是保證試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和試驗(yàn)項(xiàng)目對(duì)GLP準(zhǔn)則的遵從。QA可以具備相關(guān)領(lǐng)域的專業(yè)知識(shí)，這將有助于他們開展相關(guān)檢查，但當(dāng)QA不具備相關(guān)領(lǐng)域?qū)I(yè)知識(shí)時(shí)，并不影響QA對(duì)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和試驗(yàn)項(xiàng)目是否遵從GLP準(zhǔn)則的判斷。因?yàn)镼A做出判斷的依據(jù)是GLP準(zhǔn)則、SOP和相關(guān)技術(shù)規(guī)范，并不過(guò)多的涉及其專業(yè)知識(shí)[13]。

《質(zhì)量管理規(guī)范》在我國(guó)實(shí)施的時(shí)間雖然較短，但其理念已經(jīng)深入各個(gè)試驗(yàn)領(lǐng)域，QA的工作會(huì)隨著理念的貫徹而受到試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的重視。其他國(guó)家均有針對(duì)QA的專門培訓(xùn)和考核，如英國(guó)有針對(duì)QA人員的全國(guó)統(tǒng)一考試，QA上崗前均經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的培訓(xùn)和考察，并將QA人員考試分為6個(gè)級(jí)別，80多個(gè)知識(shí)點(diǎn)[14- 16]。而我國(guó)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)QA能參加的針對(duì)性培訓(xùn)較少，亦無(wú)通用的QA考核制度，這不僅造成試驗(yàn)機(jī)構(gòu)其他人員對(duì)QA職責(zé)的認(rèn)識(shí)不足，QA本人對(duì)GLP的理解可能存在各種偏差。隨著試驗(yàn)機(jī)構(gòu)規(guī)范化管理理念的進(jìn)一步強(qiáng)化和發(fā)展，相信各試驗(yàn)領(lǐng)域、各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)將進(jìn)一步提高對(duì)QA職責(zé)的認(rèn)識(shí)，以促進(jìn)我國(guó)農(nóng)藥登記試驗(yàn)機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理體系持續(xù)發(fā)展。