CAR-NK細(xì)胞療法臨床轉(zhuǎn)化的倫理學(xué)挑戰(zhàn)及應(yīng)對(duì)措施*

張李婷 高春俠 陳 鳴 楊 爽 馬文兵②

嵌合抗原受體 (chimeric antigen receptor,CAR)修飾的T(CAR-T)細(xì)胞療法發(fā)展迅速，在治療惡性腫瘤，特別是血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面取得了巨大的成就。但是伴隨著對(duì)血液腫瘤顯著療效的同時(shí)，CAR-T細(xì)胞療法也存在著一些問題，如脫靶效應(yīng)、細(xì)胞因子風(fēng)暴、插入突變等，并且對(duì)實(shí)體瘤尚未取得顯著療效。CAR修飾的自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞由于可以避免這些缺點(diǎn)而備受關(guān)注。目前，臨床前和臨床研究表明，CAR-NK細(xì)胞療法可能具有顯著的抗腫瘤作用，相較于 CAR-T 細(xì)胞療法，CAR-NK細(xì)胞療法可補(bǔ)足相關(guān)劣勢(shì)，可以靶向多種致病性抗原，具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性，并且可以被更好地控制，極大地減輕細(xì)胞因子風(fēng)暴的風(fēng)險(xiǎn)。此外 NK 細(xì)胞來源廣，并不需要依賴患者自身特異性免疫細(xì)胞[1]。然而，CAR-NK細(xì)胞療法仍然面臨著一些研發(fā)挑戰(zhàn)，如原代NK細(xì)胞的體外擴(kuò)增和激活，NK細(xì)胞產(chǎn)品的儲(chǔ)存和運(yùn)輸困難，轉(zhuǎn)導(dǎo)效率低等。同樣，在臨床轉(zhuǎn)化中也出現(xiàn)了潛在的倫理問題，如臨床試驗(yàn)中所涉及的潛在利益和風(fēng)險(xiǎn)，以及研究人員個(gè)人學(xué)術(shù)發(fā)展和患者利益之間的平衡。因此，研究人員應(yīng)在堅(jiān)持保護(hù)患者權(quán)益等倫理原則的基礎(chǔ)上，探討CAR-NK細(xì)胞療法在臨床轉(zhuǎn)化中的倫理問題，對(duì)提高治療效果具有重要意義。

1 CAR-NK細(xì)胞療法概況

NK細(xì)胞是一群不同于T、B淋巴細(xì)胞的大顆粒淋巴細(xì)胞，占外周循環(huán)淋巴細(xì)胞的10%～15%，細(xì)胞表型為CD56+CD3-，根據(jù)細(xì)胞表型及功能分成兩個(gè)亞群：有殺傷活性的CD56dimCD16+(約占90%)和具有免疫調(diào)節(jié)作用的CD56brightCD16-亞群(約占10%)。在循環(huán)系統(tǒng)中的 NK 細(xì)胞通常處于休眠狀態(tài)，一旦被激活，它們會(huì)滲透到組織中，分泌穿孔素及腫瘤壞死因子，攻擊腫瘤細(xì)胞。而這一動(dòng)態(tài)平衡主要受 NK 細(xì)胞表面受體蛋白的調(diào)控：殺傷細(xì)胞活化受體和殺傷細(xì)胞抑制受體。NK 細(xì)胞的活化狀態(tài)，執(zhí)行細(xì)胞的脫粒、細(xì)胞因子釋放和細(xì)胞殺傷功能是抑制信號(hào)和活化信號(hào)綜合的結(jié)果[2]。

CAR-NK又稱為加強(qiáng)版的NK細(xì)胞，是通過基因工程手段修飾使其表達(dá)CAR，將識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面抗原的抗體(或受體)與激活免疫細(xì)胞所需的信號(hào)分子連接，可以突破抑制受體的限制而激活NK細(xì)胞，以增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷。CAR-NK細(xì)胞療法流程是：首先抽取患者或健康供者外周血，分離、獲得外周血單個(gè)核細(xì)胞，然后在體外大量擴(kuò)增NK細(xì)胞；其次通過基因工程修飾，在NK細(xì)胞表面表達(dá)能夠和腫瘤特定抗原結(jié)合的CAR；最后回輸至患者體內(nèi)，能夠特異性識(shí)別帶有特定抗原的腫瘤細(xì)胞，引發(fā)免疫反應(yīng)，從而達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞的目的。CAR-NK細(xì)胞療法目前還處于試驗(yàn)研究階段，在臨床前和臨床試驗(yàn)中已被證明可以殺死血液和實(shí)體腫瘤細(xì)胞，顯示了其作為一種具有廣泛臨床應(yīng)用前景的現(xiàn)成產(chǎn)品的潛力[3]。本文重點(diǎn)介紹了臨床前向臨床轉(zhuǎn)化、提高CAR-NK細(xì)胞療法安全性和有效性的新策略，并描述了CAR-NK細(xì)胞療法臨床轉(zhuǎn)化面臨的挑戰(zhàn)。

2 CAR-NK細(xì)胞療法臨床轉(zhuǎn)化中面臨的問題

2.1 CAR-NK細(xì)胞療法臨床轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)/獲益?zhèn)惱砝Ь?/h3>

2.1.1 CAR-NK細(xì)胞療法臨床轉(zhuǎn)化面臨的風(fēng)險(xiǎn)

CAR-NK細(xì)胞療法雖然具有巨大的潛力，但要擴(kuò)大其臨床應(yīng)用，仍有一些根本性的問題需要解決。首先，目前的CAR是為構(gòu)建CAR-T細(xì)胞而設(shè)計(jì)的，因此不是應(yīng)用于NK細(xì)胞的最佳選擇。CAR結(jié)合表位的位置及其與CAR-NK細(xì)胞表面的距離影響其結(jié)合抗原和激活CAR-NK細(xì)胞的能力[4]。其次，外周血NK細(xì)胞的使用受到限制，因?yàn)樵鶱K細(xì)胞通常很難進(jìn)行基因修飾；因此，即使使用病毒載體，轉(zhuǎn)導(dǎo)效率也非常低，而且在過繼轉(zhuǎn)移設(shè)置下，同種異體NK細(xì)胞只能存活幾周，限制了它們的抗腫瘤效果[5]。再者，NK細(xì)胞對(duì)凍融過程敏感，解凍后NK細(xì)胞的存活率和細(xì)胞毒性顯著降低[6]。體內(nèi)注射后曾表現(xiàn)出較差的擴(kuò)增和持久性，成熟的人NK細(xì)胞壽命有限，半衰期估計(jì)為14天[7]，這限制了它們的臨床效果[8]。最后，異基因NK細(xì)胞可能被T細(xì)胞污染，導(dǎo)致移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)或淋巴增殖障礙[9]。對(duì)于CAR-NK細(xì)胞療法在臨床轉(zhuǎn)化中存在的上述安全問題，還需要大量研究，進(jìn)一步建立質(zhì)量監(jiān)管規(guī)范。

2.1.2 CAR-NK細(xì)胞療法無普遍適用的風(fēng)險(xiǎn)/獲益評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)于CAR-NK細(xì)胞療法臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)/獲益評(píng)估，目前還沒有普遍適用的標(biāo)準(zhǔn)。就抗腫瘤的效果而言，其應(yīng)用于人體Ⅰ期臨床試驗(yàn)的獲益尚不明確。Shimasaki等[10]發(fā)現(xiàn)經(jīng)CAR-NK細(xì)胞療法治療后，異種移植白血病的生長(zhǎng)速度明顯減慢。近期，來自德克薩斯大學(xué)M.D.安德森癌癥中心等機(jī)構(gòu)的研究人員在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上公布了美國(guó)首個(gè)CAR-NK細(xì)胞臨床試驗(yàn)(NCT03056339)的結(jié)果。研究顯示，用臍帶血來源的CAR-NK細(xì)胞療法治療既往接受過大量治療的復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病患者后，大多數(shù)患者產(chǎn)生了治療效果，且未出現(xiàn)主要的毒性作用。在參與該研究的11位患者中，有8位(73%)對(duì)治療有反應(yīng)，其中7位完全緩解，這意味著他們?cè)谥形浑S訪13.8個(gè)月時(shí)無疾病進(jìn)展。輸注后1個(gè)月內(nèi)CD19對(duì)CAR-NK細(xì)胞療法的反應(yīng)明顯，并且在輸注后1年內(nèi)確認(rèn)了這項(xiàng)治療的持久性[11]。但是該研究中11名患者均使用新鮮回輸?shù)腘K細(xì)胞，若想真正成為一種“現(xiàn)貨型”的產(chǎn)品，研究者還需確認(rèn)凍存后的細(xì)胞是否可以達(dá)到相同的療效。CAR-NK細(xì)胞療法目前不僅對(duì)血液腫瘤有效，還對(duì)實(shí)體腫瘤的治療顯示出巨大的前景。

盡管在大多數(shù)的抽象意義上，客觀療效可能不等同于“獲益”，但能被外部標(biāo)準(zhǔn)所接受，是一項(xiàng)衡量變化的客觀指標(biāo)。此外，參與Ⅰ期臨床試驗(yàn)的患者除了腫瘤的明顯縮小，可能還有其他的獲益，盡管這些獲益很難被記錄。一些研究者觀察到參與Ⅰ期腫瘤臨床試驗(yàn)的患者生存質(zhì)量在參與試驗(yàn)的過程中得到改善，但這些研究的設(shè)計(jì)者并不清楚生活質(zhì)量的改善是否與藥物本身有關(guān)，或者與Ⅰ期臨床試驗(yàn)過程中與醫(yī)務(wù)人員的頻繁接觸(因此而獲得更多的控制癥狀的機(jī)會(huì))有關(guān)，或者與入組患者抱有希望從試驗(yàn)中獲益的心理狀態(tài)有關(guān)。

風(fēng)險(xiǎn)/獲益的另一個(gè)方面是初次接受新的治療方案的患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。一個(gè)特定的治療方案在進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)時(shí)，由于沒有應(yīng)用于人體的數(shù)據(jù)供參考，其風(fēng)險(xiǎn)并不能準(zhǔn)確量化，必須用大量的臨床前數(shù)據(jù)以及良好的試驗(yàn)設(shè)計(jì)(安全初始劑量、小心的劑量遞增、實(shí)時(shí)安全監(jiān)測(cè))來降低風(fēng)險(xiǎn)。有臨床研究表明，由于CAR-NK細(xì)胞療法對(duì)CD19+腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷力，治療后小鼠的腫瘤負(fù)擔(dān)明顯降低，但只有短暫的抗腫瘤作用，后期出現(xiàn)復(fù)發(fā)[10]。因此，基于上述客觀數(shù)據(jù)，CAR-NK細(xì)胞療法存在的上述安全問題還需要大量研究，進(jìn)一步建立該療法風(fēng)險(xiǎn)/獲益評(píng)價(jià)體系。

2.2 CAR-NK細(xì)胞療法準(zhǔn)入不嚴(yán)和研究者能力不夠

隨著CAR-NK細(xì)胞療法技術(shù)的快速發(fā)展，越來越多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和研究人員加入到這一療法的探索中。CAR-NK細(xì)胞療法制備工藝復(fù)雜，過程中的無菌操作、細(xì)胞純度、制備成品安全性等質(zhì)量控制對(duì)后期的療效有著重要影響，所以確保生產(chǎn)過程的標(biāo)準(zhǔn)化和自動(dòng)化，做到藥效和風(fēng)險(xiǎn)可控是首要任務(wù)。研究平臺(tái)條件是否達(dá)標(biāo)將直接影響著治療效果，如果入院標(biāo)準(zhǔn)較弱，其所用設(shè)備不符合規(guī)定的細(xì)胞免疫治療技術(shù)要求，不僅會(huì)使患者錯(cuò)過最合適的治療機(jī)會(huì)，也違反醫(yī)德原則中的無害原則，如2016年的“魏則西事件”以及2017年第一例CAR-T細(xì)胞療法醫(yī)療糾紛案件。面對(duì)更多尚未普遍應(yīng)用于臨床的醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，如何厘清研究機(jī)構(gòu)所應(yīng)承擔(dān)的責(zé)任迫在眉睫，亦應(yīng)在科研探索、產(chǎn)業(yè)發(fā)展、醫(yī)學(xué)倫理與患者安全之間做權(quán)衡。

CAR-NK細(xì)胞療法已被作為新的抗癌利器應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，研究成果也日益豐富，但其有效性和安全性大多仍處在論證階段，個(gè)別患者在細(xì)胞免疫治療方面差異很大，存在出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的較高風(fēng)險(xiǎn)，如果研究人員專業(yè)水平低，他們可能無法充分預(yù)測(cè)和解釋患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)并在意外情況下做出及時(shí)的專業(yè)判斷，從而無法保證患者的安全。如果降低科研人員的道德準(zhǔn)入要求，只一味追求研究成果，無視患者利益，或者不告知患者治療過程中面臨的風(fēng)險(xiǎn)，或者未經(jīng)同意就公布研究數(shù)據(jù)，則嚴(yán)重違反公平正義、尊重自主隱私的倫理原則。

2.3 CAR-NK細(xì)胞療法監(jiān)管制度缺陷

細(xì)胞治療，既涉及到細(xì)胞制品的制取，又涉及到臨床應(yīng)用，該作為“藥品”還是“技術(shù)”來監(jiān)管，多年來爭(zhēng)論不斷。我國(guó)在過去幾十年里一直在探索適合國(guó)內(nèi)情況的細(xì)胞療法監(jiān)管策略，但相關(guān)的倫理規(guī)范建設(shè)并不完善。美國(guó)、歐盟、日本對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)品的概念界定的側(cè)重點(diǎn)各有不同，美國(guó)注重界定制藥方式；歐盟側(cè)重于臨床應(yīng)用范圍，可用于疾病的預(yù)防、診斷或治療，并且強(qiáng)調(diào)了處理方法和生物學(xué)特性；日本則強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞的來源為自體或同源，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行的人工基因操作技術(shù)和主要用于治療與再生修復(fù)。目前，我國(guó)對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)品存在兩種不同監(jiān)管路徑，一種是按照藥品申報(bào)，在藥監(jiān)局申請(qǐng)下開展規(guī)范的注冊(cè)臨床試驗(yàn)；另一種是以第三類醫(yī)療技術(shù)的形式開展臨床試驗(yàn)，屬于衛(wèi)生部門管轄，無須向藥品監(jiān)管部門備案。目前我國(guó)大多數(shù)細(xì)胞治療的臨床研究仍是以第三類醫(yī)療技術(shù)的形式開展的非注冊(cè)臨床研究，在開展臨床研究前并未向藥品審評(píng)部門提交過臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。這種“雙軌制”管理使得細(xì)胞治療產(chǎn)品權(quán)責(zé)歸屬不清的狀況帶來諸多混亂和風(fēng)險(xiǎn)，該風(fēng)險(xiǎn)最終又是由患者來承擔(dān)。

2019年衛(wèi)健委發(fā)布的《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法(試行)》指出，體細(xì)胞療法在臨床上的應(yīng)用可以直接應(yīng)用于患者。這可能會(huì)使得醫(yī)院向患者使用不安全和無效的干預(yù)措施。在大多數(shù)情況下，細(xì)胞療法的市場(chǎng)應(yīng)用比臨床應(yīng)用的批準(zhǔn)需要更多關(guān)于安全性和有效性的數(shù)據(jù)。因此，制藥公司幾乎沒有動(dòng)力投資于昂貴的晚期臨床試驗(yàn)[12]。通常情況下，細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)需要有嚴(yán)重疾病的患者作為受試者。在公眾意識(shí)和參與度較低的情況下，很難招募足夠的受試者進(jìn)行細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行的臨床體細(xì)胞研究和應(yīng)用將進(jìn)一步搶奪制藥公司的臨床學(xué)科資源，并可能阻礙體細(xì)胞治療的進(jìn)展。

3 CAR-NK細(xì)胞療法臨床轉(zhuǎn)化倫理問題的解決措施

3.1 規(guī)范CAR-NK細(xì)胞療法臨床轉(zhuǎn)化流程

CAR-NK制備工藝復(fù)雜，過程中的無菌操作、細(xì)胞純度、制備成品安全性等質(zhì)量控制對(duì)后期的療效有著重要影響，所以確保生產(chǎn)過程的標(biāo)準(zhǔn)化和自動(dòng)化，做到藥效和風(fēng)險(xiǎn)可控是首要任務(wù)。

首先，確保NK細(xì)胞來源的安全性。NK細(xì)胞來源廣泛，如外周血、臍帶血、人胚胎干細(xì)胞、人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞和NK細(xì)胞系，細(xì)胞來源和臨床程序必須符合所有適用的法律、法規(guī)和道德要求。CAR-NK細(xì)胞療法中NK細(xì)胞需要在體外進(jìn)行處理，并采用回輸過程，保證細(xì)胞來源、治療和質(zhì)量控制的準(zhǔn)確性，才能有效地符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)中的無傷害原則。因此，具體的試驗(yàn)方案應(yīng)該按照共同的指導(dǎo)原則進(jìn)行規(guī)范。必須確定非細(xì)胞系的特定來源，還應(yīng)提供細(xì)胞類型、細(xì)胞形態(tài)以及與標(biāo)記相關(guān)的確切信息。同種異體細(xì)胞的免疫治療需要詳細(xì)的免疫學(xué)檢測(cè)方法和結(jié)果。此外，NK-92等細(xì)胞還需要了解其病史、親本文庫的子代數(shù)量和允許代數(shù)，并保持其細(xì)胞表型和功能穩(wěn)定性。如果要在體外培養(yǎng)細(xì)胞，則需要對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)和檢測(cè)進(jìn)行嚴(yán)格的監(jiān)測(cè)。確保用于CAR-NK細(xì)胞療法的NK細(xì)胞的高質(zhì)量，可以避免違反無害的倫理原則。

其次，確保NK細(xì)胞存活時(shí)間。NK細(xì)胞在體內(nèi)存活時(shí)間較低，限制了它們的抗腫瘤效果，合適的NK細(xì)胞亞群的選擇性擴(kuò)增及其在合適類型腫瘤中的應(yīng)用值得探討。臍帶血來源的NK細(xì)胞或記憶樣NK細(xì)胞比外周血來源的NK細(xì)胞壽命更長(zhǎng)，因此可能是NK細(xì)胞治療的理想來源。聯(lián)合應(yīng)用細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-12(inter leukin-12,IL-12)、IL-15和IL-21可能進(jìn)一步增強(qiáng)這些NK細(xì)胞在體內(nèi)的增殖和持久性[13]。研究表明，引入可誘導(dǎo)的caspase 9自殺系統(tǒng)和小分子二聚體可以誘導(dǎo)CAR-NK細(xì)胞凋亡，降低風(fēng)險(xiǎn)[14]。盡管如此，這種方法的必要性還需要在更多的研究中得到驗(yàn)證。

再次，設(shè)計(jì)適合NK細(xì)胞的CAR結(jié)構(gòu)。CAR是提高NK細(xì)胞殺傷活性的有力工具，然而，僅有少數(shù)研究設(shè)計(jì)了基于NK細(xì)胞特性的CAR結(jié)構(gòu)。因此，設(shè)計(jì)適合NK細(xì)胞的CAR優(yōu)化結(jié)構(gòu)，才能有效地促進(jìn)了NK細(xì)胞的體內(nèi)擴(kuò)增和存活，提高CAR-NK細(xì)胞療法的療效。有學(xué)者構(gòu)建了9個(gè)專門用于NK細(xì)胞殺傷黑色素瘤的CAR，特別是聚焦于細(xì)胞內(nèi)刺激適配分子，以尋找NK細(xì)胞激活和細(xì)胞毒性的優(yōu)化CAR結(jié)構(gòu)[15]。

從次，提高NK細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)率。目前常見的可以用來轉(zhuǎn)染NK細(xì)胞的病毒基因載體主要包括：逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒、慢病毒、腺相關(guān)病毒、仙臺(tái)病毒等。逆轉(zhuǎn)錄病毒以及慢病毒是CAR-NK細(xì)胞構(gòu)建過程中比較常用的載體，慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)效率低，非病毒載體克服了這些缺點(diǎn)，被認(rèn)為是一種安全和負(fù)擔(dān)得起的轉(zhuǎn)導(dǎo)選擇[2]。

最后，確保NK細(xì)胞解凍后存活率。NK細(xì)胞解凍后存活率和活性降低問題，一些研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，通過添加IL-2可以部分恢復(fù)冷凍NK細(xì)胞的活性[1]。為了使CAR-NK細(xì)胞療法作為現(xiàn)成的產(chǎn)品具有可行性，必須探索最佳的冷凍保存策略。

只有規(guī)范CAR-NK細(xì)胞療法臨床轉(zhuǎn)化全流程，以上技術(shù)問題能夠解決，才可能最大程度地避免受試者受到不必要的傷害。另外，CAR-NK細(xì)胞療法臨床研究轉(zhuǎn)化過程需要由受過完整的科研訓(xùn)練、能勝任此工作的人員來指導(dǎo)，尤其對(duì)于那些在研究過程中有可能會(huì)給研究對(duì)象帶來傷害的研究更需要研究者進(jìn)行周密的設(shè)計(jì)，以盡量避免傷害。研究者也應(yīng)了解，一旦預(yù)先估計(jì)研究對(duì)象在參與研究的過程中有可能受到生理上的傷害、心理上承受壓力或者有可能致傷、致殘，甚至致死時(shí)，應(yīng)隨時(shí)停止研究。以患者為試驗(yàn)對(duì)象時(shí)，受試對(duì)象只限于患者所患疾病的范圍內(nèi)，否則是違反倫理的；以健康人為受試對(duì)象時(shí)，應(yīng)保證受試者的健康不會(huì)受到損害。

3.2 提升CAR-NK細(xì)胞療法研究人員職業(yè)素養(yǎng)

科研平臺(tái)是高水平科研工作的基礎(chǔ)條件，因此加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)準(zhǔn)入管理，是保證CAR-NK細(xì)胞療法安全有效的重要保障。安全性應(yīng)該成為藥品/醫(yī)療技術(shù)的“定海神針”，應(yīng)當(dāng)與有資質(zhì)的機(jī)構(gòu)合作，按照嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)開展臨床前安全性評(píng)價(jià)和有效性評(píng)價(jià)。這不僅是對(duì)一般患者的負(fù)責(zé)，也有助于基礎(chǔ)科學(xué)知識(shí)的獲得。首先要保證技術(shù)準(zhǔn)入要求，科研平臺(tái)擁有細(xì)胞療法的環(huán)境以及設(shè)備。同時(shí)強(qiáng)調(diào)機(jī)構(gòu)主體責(zé)任，明確開展臨床研究的醫(yī)療機(jī)構(gòu)承擔(dān)主體責(zé)任，醫(yī)療機(jī)構(gòu)主要負(fù)責(zé)人是本機(jī)構(gòu)臨床研究管理的第一責(zé)任人。醫(yī)療機(jī)構(gòu)為其他機(jī)構(gòu)提供技術(shù)支持、研究場(chǎng)所，協(xié)助進(jìn)行志愿者招募的，本機(jī)構(gòu)及參與人員同樣承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。

癌癥患者渴望獲得有效的治療藥物是人之常情，但科研人員不能因?yàn)樯鐣?huì)期待就放棄嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度。科研者重視保護(hù)受試者的利益，并真正做到科學(xué)研究的目的服從于保護(hù)受試者的權(quán)益。在權(quán)衡受試者的風(fēng)險(xiǎn)-受益比時(shí)，也應(yīng)考慮對(duì)社會(huì)群體的利益以及對(duì)專業(yè)知識(shí)的貢獻(xiàn)。受試者的風(fēng)險(xiǎn)程度不能大于研究結(jié)果對(duì)社會(huì)群體的利益。CAR-NK細(xì)胞療法目前屬于免疫治療癌癥中熱門領(lǐng)域，因此，首先要確?？蒲袌F(tuán)隊(duì)受過專業(yè)培訓(xùn)或相關(guān)的治療經(jīng)驗(yàn)。從事癌癥免疫治療的研究人員和醫(yī)務(wù)人員應(yīng)具備相應(yīng)的研究能力或者取得相關(guān)專業(yè)資格證書。這些能夠確保在治療過程中對(duì)緊急情況采取及時(shí)和準(zhǔn)確的對(duì)策。同時(shí)，對(duì)科研人員和醫(yī)務(wù)人員的倫理道德也應(yīng)制定嚴(yán)格的審批與準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)，以減少治療過程中的不正當(dāng)利益關(guān)聯(lián)，最大限度地保障患者的生命健康權(quán)。最后應(yīng)該加大處罰力度，對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)違規(guī)開展臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用、未按規(guī)定開展研究、醫(yī)師違反規(guī)定、其他醫(yī)務(wù)人員違反規(guī)定、非醫(yī)療機(jī)構(gòu)違規(guī)開展臨床研究等情形明確處罰措施，包括警告、限期改正、罰款、取消診療科目、吊銷《醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》，開除或辭退，終生不得從事生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床研究等；情節(jié)嚴(yán)重的還將追究刑事責(zé)任。

3.3 加快CAR-NK細(xì)胞療法監(jiān)管體系建設(shè)

2017年，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)時(shí)的技術(shù)要求進(jìn)行了總體闡述。該指導(dǎo)原則發(fā)布以來，我國(guó)干細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)數(shù)量明顯增加。2019年4月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局啟動(dòng)了中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃，首批研究項(xiàng)目包括“細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品技術(shù)評(píng)價(jià)與監(jiān)管體系研究”，該項(xiàng)目將通過發(fā)布一系列技術(shù)指南，建設(shè)與完善細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的技術(shù)評(píng)價(jià)體系。

2020年7月首個(gè)技術(shù)指南《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》發(fā)布，意味著國(guó)家對(duì)免疫細(xì)胞治療的認(rèn)可。而進(jìn)一步規(guī)范免疫細(xì)胞治療的臨床研究，是期望能得到更加準(zhǔn)確和安全的治療效果。但是，此次出臺(tái)的征求意見稿還是一個(gè)原則性的文件，希望未來會(huì)有進(jìn)一步的細(xì)致條文。如對(duì)醫(yī)院制備細(xì)胞能力的要求，究竟是要求何種條件，何種培養(yǎng)環(huán)境，使用何種實(shí)驗(yàn)試劑、耗材等，征求意見稿里并沒有具體明確的細(xì)則。由于細(xì)胞治療產(chǎn)品的獨(dú)特特性，如異質(zhì)性/復(fù)雜性、有限的保質(zhì)期和穩(wěn)定性、很少或沒有用于生產(chǎn)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或參考材料，以及其作用方式的模糊性，與其他生物制品的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(good manufacture practices,GMP)生產(chǎn)相比，其質(zhì)量更難確定、保證和重現(xiàn)。此外，這些產(chǎn)品很難消除安全風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗鼈兊脑S多測(cè)試方法沒有得到驗(yàn)證，或者無法用于細(xì)胞治療產(chǎn)品的適當(dāng)評(píng)估[16]。因此，建立細(xì)胞免疫治療安全性評(píng)價(jià)體系是保障患者利益的本質(zhì)要求，安全評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)適用于整個(gè)治療過程。

不論是雙軌制還是單軌制，最終的目標(biāo)都應(yīng)當(dāng)是用盡可能安全、有效的醫(yī)療手段為患者謀福祉。清晰的監(jiān)管能引導(dǎo)產(chǎn)業(yè)有序發(fā)展，助推產(chǎn)業(yè)釋放潛能。加快完善細(xì)胞療法相關(guān)制度，可以讓企業(yè)少走彎路，節(jié)約整個(gè)行業(yè)的資源，促進(jìn)監(jiān)管和審批流程更加科學(xué)高效。完善我國(guó)的監(jiān)管制度，既需要借鑒先進(jìn)國(guó)家和地區(qū)的理論與經(jīng)驗(yàn)，也要考慮本土現(xiàn)實(shí)，這既可以促使細(xì)胞治療領(lǐng)域良性健康發(fā)展，也有利于這一新興療法真正有益于人類的健康。

3.4 提高倫理委員會(huì)對(duì)CAR-NK細(xì)胞療法的審查能力

CAR-NK細(xì)胞療法目前尚處于臨床研究階段，其潛在價(jià)值和風(fēng)險(xiǎn)仍未完全了解。因此，在進(jìn)行臨床研究之前，對(duì)細(xì)胞療法的安全性和有效性進(jìn)行全面的評(píng)估是勢(shì)在必行的。我國(guó)的一些倫理委員會(huì)缺乏必要的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和理論知識(shí)，倫理委員會(huì)在細(xì)胞治療相關(guān)問題上的培訓(xùn)體系還不完善[17]，對(duì)細(xì)胞療法的基本范疇的了解也比較薄弱。因此，倫理委員會(huì)應(yīng)定期邀請(qǐng)細(xì)胞療法領(lǐng)域權(quán)威專家進(jìn)行培訓(xùn)或者參加國(guó)內(nèi)外的學(xué)術(shù)交流活動(dòng)等，提升對(duì)CAR-NK細(xì)胞療法的認(rèn)知能力；建立考核機(jī)制，選取具備該領(lǐng)域倫理審查能力的人員，進(jìn)而提高對(duì)CAR-NK細(xì)胞療法倫理審查的專業(yè)性；細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)往往是多中心試驗(yàn)，有必要建立區(qū)域倫理委員會(huì)，整合和共享區(qū)域資源。從而正確、及時(shí)地指導(dǎo)和監(jiān)督細(xì)胞治療的研究方案、知情同意和試驗(yàn)過程。機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)了解CAR-NK細(xì)胞研究過程，從知情同意、NK細(xì)胞分離與制備、回輸、患者隨訪及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)各個(gè)環(huán)節(jié)予以規(guī)范和倫理監(jiān)管。

4 結(jié)語

CAR-NK細(xì)胞療法逐漸成為癌癥免疫治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，同時(shí)也取得了多方面的進(jìn)展，但是仍然有許多技術(shù)短板需要克服。盡管與CAR-T 細(xì)胞療法相比，CAR-NK細(xì)胞療法具有細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生率低、副作用小的特點(diǎn)，但是仍然需要關(guān)注其安全性的問題。對(duì)于CAR-NK細(xì)胞療法的臨床研究，科研人員應(yīng)始終秉持嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度，尊重生命、敬畏生命，保護(hù)患者的健康權(quán)。國(guó)家管理部門應(yīng)盡快完善相關(guān)法律法規(guī)、制定CAR-NK細(xì)胞療法國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，支持該領(lǐng)域的健康發(fā)展。倫理審查相關(guān)人員應(yīng)該深入學(xué)習(xí)CAR-NK細(xì)胞療法的相關(guān)知識(shí)，全面掌握該領(lǐng)域的法律法規(guī)以及技術(shù)規(guī)范，提升審查能力，確保臨床研究在保護(hù)受試者權(quán)益的前提下規(guī)范開展。