海藻希瓦菌相關(guān)性感染的研究進(jìn)展

趙天宇 李會(huì)穎 謝宇 林永娟 俞婷婷 尹震宇

海藻希瓦菌（Shewanella algae，S.algae）是人畜共患疾病的重要致病菌之一，廣泛分布于自然界尤其是海洋環(huán)境中，對(duì)人類的健康危害極大。海藻希瓦菌可引起敗血癥、皮膚及軟組織感染、腹部及肝膽感染、呼吸道感染、耳部及眼部感染、骨骼感染、腦膜炎、心內(nèi)膜炎等。隨著免疫功能低下人群的增多，經(jīng)濟(jì)發(fā)展導(dǎo)致濱海城市旅游業(yè)的推廣，抗生素廣泛應(yīng)用致使細(xì)菌耐藥性的增強(qiáng)，這一條件致病菌引起的機(jī)會(huì)性感染日益增多。本文對(duì)近年來國內(nèi)外海藻希瓦菌所致感染性疾病的相關(guān)研究報(bào)道做一綜述，分析其生物學(xué)特點(diǎn)、易感因素和診療方案，以期為臨床實(shí)踐及未來的相關(guān)研究提供依據(jù)。

1 海藻希瓦菌的生物學(xué)特點(diǎn)

海藻希瓦菌歸屬于希瓦菌屬（Shewanella），是一種革蘭氏陰性兼性厭氧桿菌，最早于1990年為Simidu等［1］所定義，隨后被證實(shí)能產(chǎn)河豚毒素、胞外酶及鐵載體，并能在羊血瓊脂平板上溶血［2?4］。海藻希瓦菌是希瓦菌屬的臨床標(biāo)本中最多見的一種，據(jù)報(bào)道，在臨床分離菌株中的占比可達(dá)80%［5］，其廣泛分布于自然界，在水產(chǎn)品及水環(huán)境中尤其多見。菌體為中等粗細(xì)，無芽孢，呈直桿狀或微彎曲，大部分單個(gè)或偶有短鏈狀排列；耐鹽、耐熱，能在42℃及6%生理鹽水環(huán)境下生存；能產(chǎn)硫化氫，能將硝酸鹽氧化為亞硝酸鹽，對(duì)氧化酶、明膠酶和觸酶多呈陽性反應(yīng)，但對(duì)淀粉酶、己二酸和苯乙酸多呈陰性結(jié)果，且多不能利用碳水化合物（如阿拉伯糖、纖維二糖、甘露糖、甘露醇等）［6?8］。

2 海藻希瓦菌的毒力因子

現(xiàn)已證實(shí)海藻希瓦菌能夠產(chǎn)生眾多毒力因子，如河豚毒素、溶血素、胞外酶及鐵載體等［2?4，8］。鐵對(duì)海藻希瓦菌的生長至關(guān)重要，在許多機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，其新陳代謝離不開鐵元素。鐵元素在人體內(nèi)多以化合物的形式存在，海藻希瓦菌難以直接利用，但其能夠通過產(chǎn)生對(duì)鐵具有極高親和力的鐵載體及其受體，從宿主體內(nèi)或環(huán)境中的轉(zhuǎn)鐵蛋白、乳鐵蛋白中獲取鐵。鐵載體不僅是海藻希瓦菌獲取鐵的重要途徑，也是其毒力因子之一［3］。海藻希瓦菌普遍攜帶有同源基因hlyA、hlyD、hlyⅢ及tolC，能夠編碼溶血素操縱子，使菌體分泌外毒素并產(chǎn)生毒性反應(yīng)：hlyD、hlyⅢ和tolC編碼ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體分泌hlyA，而hlyA能夠編碼組裝RTX蛋白毒素α?溶血素，從而改變細(xì)胞膜的通透性，使病人或動(dòng)物宿主的細(xì)胞溶解［9］。此外，有學(xué)者認(rèn)為海藻希瓦菌的感染還有可能與Ⅵ型菌毛、外膜蛋白OmpA、Ⅵ型分泌系統(tǒng)T6SS、Ⅵ型分泌效應(yīng)蛋白磷脂酶A1、膠原酶、細(xì)胞外DNA酶、酪蛋白水解蛋白酶亞基P（ClpP）、脲酶等的表達(dá)及分泌有關(guān)［10?11］。

3 海藻希瓦菌相關(guān)性感染的既往研究

希瓦菌屬目前已鑒定出有六十余種，與臨床感染相關(guān)的有4種：海藻希瓦菌（Shewanella algae）、腐敗希瓦菌（Shewanella putrefaciens）、廈門希瓦菌（Shewanella xiamenensis）和鮑魚希瓦菌（Shewanella haliotis），但常見的希瓦菌相關(guān)性感染病例仍然多涉及到前兩種，尤其以海藻希瓦 菌相關(guān)感染為主。Vignier等［12］及Yousfi等［13］分別分析了1973～2011年P(guān)ubmed上56篇260例希瓦菌屬相關(guān)性感染的文章（其中44%明確為海藻希瓦菌所致）和2012～2016年的46篇報(bào)道的82例感染病人。病人年齡0～91歲，65歲以上老年病人占28%，免疫功能低下者占11%，合并其他基礎(chǔ)疾病的病人比例為68%～82%。53%的病人存在皮膚或黏膜破損，68%曾接觸過水環(huán)境（接觸海水環(huán)境者占總數(shù)的41%～44%）。疾病譜顯示，占比超過10%的5個(gè)感染部位分別為耳部感染（33%）、菌血癥（18%～28%）、皮膚和軟組織感染（skin and soft tissue infections，SSTI）（24%～27%）、腹 部 或 膽 道 感 染（17%）、呼吸道感染（13%），其余少見感染部位有骨骼感染、尿路感染、眼部感染、心內(nèi)膜炎、心包炎、腦膜炎和腦膿腫等，總體死亡率為8%～13%。另外，Liu等［14］2013年以亞裔為主的研究認(rèn)為肝膽感染占42.8%。

2017 年Martín?Rodriguez等［15］報(bào)道分析了西班牙大加那利島2000～2016年的一系列病例，發(fā)現(xiàn)海藻希瓦菌相關(guān)性感染在希瓦菌屬所致的感染中占56.4%，而有87.5%的病人合并至少1種基礎(chǔ)疾病，44.1%的病人有近期海水接觸史或海鮮食用史，這些結(jié)論均與上述研究相似。但值得注意的是，在Martín?Rodriguez的研究中，2000～2007年的病例均培養(yǎng)出腐敗希瓦菌，而相比之下，從2008年開始檢索到的病例中有81%被確定為海藻希瓦菌。這種現(xiàn)象可能是因?yàn)椋弘S著人們對(duì)不同種類希瓦菌屬之間生化和表型特征認(rèn)識(shí)的更新［4］及分子技術(shù)（包括16S rRNA和gyrBDNA測序）的進(jìn)步［16］，現(xiàn)在能夠?qū)⑦^去被識(shí)別為腐敗希瓦菌的海藻希瓦菌株更為準(zhǔn)確地辨別出來。

4 近年來海藻希瓦菌相關(guān)性感染的報(bào)道

以中文檢索詞“海藻希瓦菌、海藻施萬菌”與英文檢索詞“Shewanella alga、Shewanella algae”為關(guān)鍵詞，檢索維普、知網(wǎng)及PubMed數(shù)據(jù)庫：總共檢索出2015～2020年總共25篇報(bào)道，涉及48例海藻希瓦菌相關(guān)性感染病例的臨床資料［15，17?39］。這48例病人年齡0～86歲，平均年齡為52.2歲，半數(shù)以上（52%）為60歲以上老年人，而75歲及以上高齡老人占10%。男性占絕大多數(shù)（40例），且以亞洲病例為主（52%），包括印度、中國、中國香港、日本、馬來西亞，合并至少1種基礎(chǔ)疾病的病人占73.8%（31例），死亡率為16.7%。

48例病人標(biāo)本來源有血液、膽汁、感染組織或分泌物、胸腹水、腦脊液等，有54.1%的病人合并有多種細(xì)菌感染。上述病人的感染部位以皮膚及軟組織最多見（33例，68.8%），包括蜂窩組織炎、壞死性筋膜炎、膿腫、膿胸、慢性感染等；其次為包括敗血癥及菌血癥在內(nèi)的血液感染（22例，45.8%）；其余還可見膽道感染（4例）、腸道感染（4例）、腹膜炎（2例）、化膿性中耳炎（2例）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（2例）、角膜炎（1例）、感染性心內(nèi)膜炎（1例）。

5 海藻希瓦菌相關(guān)感染性疾病的易感因素和感染途徑

5.1 易感因素 上述報(bào)道的病人多有重癥創(chuàng)傷［35］、巨大壓力［31］、外科手術(shù)［22，26，33］、惡性腫瘤［26，28，34］、服用免疫抑制劑［36］、遭受洪水襲擊［27］、虛弱（被困在河邊5～10 d、深 度 燒 傷）［17，32］、高 齡 且 基 礎(chǔ) 疾 病多［19，30，33］等情況致使免疫功能低下，由此可以推斷，和常見的細(xì)菌感染性疾病一致，免疫功能低下是海藻希瓦菌所致感染性疾病的易感因素之一。

除此之外，明確的皮膚黏膜傷口［17，21，31，38］、長期帶管生存［20］、皮膚黏膜慢性感染［15，17］的病人也在上述報(bào)道中屢見不鮮，而2014年也曾有蛇咬傷及槍擊傷后感染海藻希瓦菌的報(bào)道［40?41］。皮膚黏膜傷口及引流管的竇道為細(xì)菌侵入提供了現(xiàn)成的入口，而皮膚慢性感染也使得軟組織上存在著潛在的引流竇道或盲管，為這些潛在病原體提供了潛藏的巢穴，一旦機(jī)體免疫力下降，則有可能引起感染。因此可以推斷，皮膚黏膜屏障的損傷也是海藻希瓦菌所致感染性疾病的易感因素［12］。

多項(xiàng)研究認(rèn)為，潛在的肝膽疾患是海藻希瓦菌感染的易感因素之一［14，16，42］。Vignier等［12］根據(jù)SSTI及肝膽感染的高發(fā)生率，認(rèn)為海藻希瓦菌可能是存在于皮膚和消化道的定植菌。Kitaoka等［28］報(bào)道了2例肝膽腫瘤手術(shù)病人在短時(shí)間內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)海藻希瓦菌導(dǎo)致的膽道感染，這有可能是膽管系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)改變后，海藻希瓦菌定植于腸道或膽道中反復(fù)導(dǎo)致逆行性感染所致。丁秀榮等［43］認(rèn)為，這可能與具有肝膽疾病基礎(chǔ)的病人常常合并膽道系統(tǒng)的解剖異常、自身免疫力下降、腸道的黏膜屏障受損等因素引起的菌群易位有關(guān)；同時(shí)，也與海藻希瓦菌本身能表達(dá)膽汁抵抗相關(guān)基因（exbBD、galU、htpB和wecA），具有耐鹽、解脂、可在膽道系統(tǒng)中存活的生物學(xué)特性相關(guān)［9］。

鐵載體是海藻希瓦菌獲取鐵的重要途徑，而鐵對(duì)其生長發(fā)育不可或缺。Takata等［23］認(rèn)為，有肝膽疾病基礎(chǔ)的海藻希瓦菌感染病人往往合并有鐵負(fù)荷過多的情況，而其所報(bào)道的病例雖然并未合并肝功能損傷，但其存在終末期腎臟病及鐵代謝不良，因此推斷除了肝膽疾病基礎(chǔ)，合并終末期腎臟病（特別是伴隨鐵代謝不良的終末期腎臟?。┑戎妈F負(fù)荷過多亦為海藻希瓦菌感染的易感因素。

2018 年Torri等［44］發(fā)布了一篇為期3年的意大利?羅馬尼亞海岸海藻希瓦菌相關(guān)性感染的案例系列，證實(shí)了海藻希瓦菌的檢出主要發(fā)生在夏季海水溫度升高時(shí)暴露于海洋環(huán)境的病人標(biāo)本，而海水溫度的升高在一定程度上有利于海藻希瓦菌的生長和繁殖，這與既往的觀點(diǎn)相符合［12，28］。另有報(bào)道顯示，海藻希瓦菌相關(guān)性感染病例多見于熱帶和亞熱帶地區(qū)［13，14，17，31］。因此可以認(rèn)為溫暖的海水環(huán)境也是海藻希瓦菌感染的易感因素。

5.2 感染途徑

5.2.1 院外獲得性感染：既往報(bào)道認(rèn)為，41%～44%的感染病人存在海洋環(huán)境暴露［12?13］。Torri等［44］的意大利案例系列也得出了相似的結(jié)論，17例病人中的13例有海水接觸史。據(jù)多項(xiàng)報(bào)道，海藻希瓦菌相關(guān)性感染病例多見于夏季的熱帶、亞熱帶沿海地區(qū)，如印度、中國臺(tái)灣、日本、韓國等，這些地區(qū)多有生食海產(chǎn)品的習(xí)俗，部分感染病人有明確的生魚飲食病史［13，14，17，23，31］；病人職業(yè)涉及漁夫、海軍陸戰(zhàn)隊(duì)士兵等，均有相當(dāng)大的機(jī)會(huì)接觸到海產(chǎn)品及海洋環(huán)境。此外，也有加勒比海邊度假的旅行者及直接吸入了入?？诟浇暮铀腥竞Ｔ逑Ｍ呔牟±?2，38］。據(jù)此可以認(rèn)為，直接食用海產(chǎn)品或生魚及通過皮膚黏膜損傷直接或間接地接觸水環(huán)境（尤其是皮膚傷口直接接觸到海水環(huán)境）是海藻希瓦菌的主要感染途徑之一。

Shanmuganathan等［20］的研究顯示，病人居住地為廢棄的礦區(qū)，且并無明確的海水接觸病史，因此可以推測，不僅是海水環(huán)境，暴露于礦區(qū)積水及礦物也有可能是海藻希瓦菌的感染途徑之一。

5.2.2 院內(nèi)獲得性感染：據(jù)Vignier等［12］報(bào)道，海藻希瓦菌相關(guān)性疾病中醫(yī)源性感染占19%。2008年有報(bào)道，韓國一家三甲醫(yī)院普外科病房因共用量杯導(dǎo)致了31例希瓦菌感染的爆發(fā)，后證實(shí)其中25例與海藻希瓦菌相關(guān)［42］。2010年周明明等［45］在溫州第一醫(yī)院某院區(qū)水龍頭表面分離出攜帶新型喹諾酮類耐藥基因亞型qnrA7的海藻希瓦菌菌株，這也進(jìn)一步證實(shí)院內(nèi)獲得性感染也是海藻希瓦菌（尤其是耐藥性菌株）相關(guān)感染不可分割的一部分，做好院感相關(guān)工作是控制播散的合理有效手段。

6 海藻希瓦菌相關(guān)性感染抗感染方案的選擇

海藻希瓦菌相關(guān)性感染作為一種病原體明確的感染性疾病，在治療上除了針對(duì)局部感染病灶的外科治療（如局部膿腫的引流、壞死肢體的截肢）以及針對(duì)全身感染中毒癥狀的對(duì)癥支持治療之外，最關(guān)鍵的一點(diǎn)就是針對(duì)病原菌的抗感染治療。在幾乎所有的病例中，針對(duì)性地選擇敏感抗菌藥物都是治療方案的基石。已有多項(xiàng)研究證明，海藻希瓦菌作為一種革蘭氏陰性菌，對(duì)大部分抗革蘭氏陰性桿菌的抗菌藥物尤其是第三代頭孢菌素、哌拉西林、環(huán)丙沙星、慶大霉素、亞胺培南和美羅培南等均有較好的敏感性［4，12?16，44，46］。但現(xiàn)有的大部分研究多針對(duì)發(fā)生在海洋生物身上的海藻希瓦菌相關(guān)性感染或分離自環(huán)境的海藻希瓦菌菌株體外研究，針對(duì)人類感染海藻希瓦菌病例的研究較少?；谖墨I(xiàn)，本文列出了海藻希瓦菌標(biāo)本對(duì)多種臨床常用于針對(duì)革蘭氏陰性桿菌的抗菌藥物的敏感性數(shù)據(jù)［15，17?39］：青霉素類（87.5%～96%）、第三、四代頭孢菌素 類（87.5%～100%）、碳 青 霉 烯 類（93.3%～96.7%）、氨基糖苷類（100%）、喹諾酮類（96.7%～100%）、復(fù)方新諾明（96.7%）和米諾環(huán)素（86.7%）。結(jié)合上述研究可以證實(shí)，從人類感染標(biāo)本中培養(yǎng)出的海藻希瓦菌對(duì)抗菌藥物的敏感性與既往研究相似，即對(duì)大部分抗革蘭氏陰性桿菌的抗菌藥物均為敏感，在大多數(shù)病例中，病人使用敏感抗菌藥物后都能取得不錯(cuò)的療效。

7 小結(jié)

近年來海藻希瓦菌相關(guān)性感染病例在世界各地都有報(bào)道，常見于老年體弱、免疫功能低下的人群，值得關(guān)注的是，報(bào)道的病例有半數(shù)以上為老年人，且75歲以上的高齡老人占10%，這可能與人類壽命的延長及老年人免疫功能減退有關(guān)。有無潛在肝膽疾患、皮膚潛在感染、生魚蝦食用史、伴或不伴海水接觸史（尤其是開放性傷口直接接觸溫暖地區(qū)的海水）等均會(huì)增加海藻希瓦菌的感染風(fēng)險(xiǎn)；SSTI和血液感染則是最多見的感染類型。此外，過去報(bào)道中多見的肝膽感染及耳部感染病例在近來的報(bào)道中較少見，這可能與作者和雜志社在發(fā)表病例報(bào)道時(shí)更加偏向于發(fā)布少見的個(gè)案和典型表現(xiàn)的案例所導(dǎo)致的發(fā)表偏倚有關(guān)。但除此之外，近年來海藻希瓦菌相關(guān)的感染病例有越來越多見的趨勢，且隨著新技術(shù)和新認(rèn)識(shí)，某些過去被認(rèn)為是其他致病菌引起的感染被正確識(shí)別為海藻希瓦菌感染。據(jù)此不難推斷，海藻希瓦菌導(dǎo)致的感染性疾病實(shí)際上比已知病例要多。但即使如此，海藻希瓦菌相關(guān)性感染病例的數(shù)量仍然不多，資料的搜集具有一定難度，臨床工作者對(duì)其引起的感染認(rèn)識(shí)不足，因此海藻希瓦菌作為少見的條件致病菌反而更應(yīng)該引起臨床工作者的高度關(guān)注。作為臨床工作者，更應(yīng)提高對(duì)海藻希瓦菌相關(guān)性感染的認(rèn)識(shí)，對(duì)于存在皮膚黏膜潰瘍，尤其是下肢皮膚慢性潰瘍的病人，需要積極問診有無海水接觸史、旅游史，有無生鮮生魚進(jìn)食史，及早發(fā)現(xiàn)異常情況；一旦發(fā)現(xiàn)感染征象，可盡早取標(biāo)本送檢細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏實(shí)驗(yàn)，根據(jù)結(jié)果明確診斷并調(diào)整抗感染方案，以縮短病程，提高療效。