二維納米材料在癌癥精準(zhǔn)治療應(yīng)用的進(jìn)展

丁琳 楊曉菲 梁敏莉 李富榮

世界癌癥報(bào)告（2020年）指出，癌癥是全球第二大常見死因［1］，開發(fā)安全高效的治療新方法是科學(xué)研究的重點(diǎn)。2011年“精準(zhǔn)醫(yī)療”概念的正式提出，預(yù)示癌癥治療進(jìn)入新時(shí)代［2］。精準(zhǔn)醫(yī)療的本質(zhì)就是通過最先進(jìn)的技術(shù)，準(zhǔn)確地找出疾病的發(fā)病機(jī)制和治療靶點(diǎn)，對疾病進(jìn)行精準(zhǔn)分類，達(dá)到個(gè)性化精準(zhǔn)治療的目的，精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代對疾病的精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療提出了更高的要求。

二維納米材料（two-dimensional nanomaterials，2D NMs）是某一維度小于100 nm 的超薄納米材料［3］，其在癌癥精準(zhǔn)治療方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢：①2D NMs 極大的比表面積有效提高載藥率和腫瘤精準(zhǔn)靶向治療效率［4］；②2D NMs 優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)化效率成為精準(zhǔn)光療法的治療試劑［5］；③2D NMs光學(xué)特性可加強(qiáng)生物成像分辨率，提高精準(zhǔn)診斷準(zhǔn)確性［6］。2D NMs 在腫瘤預(yù)估、給藥、臨床治療等方面均優(yōu)于其他納米材料，為精準(zhǔn)醫(yī)療提供強(qiáng)大的平臺。

本文主要就2D NMs 在癌癥精準(zhǔn)靶向、精準(zhǔn)治療方面的策略展開綜述，以期為推動(dòng)2D NMs 腫瘤精準(zhǔn)治療在臨床治療中的合理應(yīng)用提供參考。

1 化學(xué)精準(zhǔn)療法

化療是指利用抗癌藥物殺死腫瘤的治療方法，與手術(shù)和放射治療一起作為癌癥的三種主要臨床治療方法。然而，由于化療藥物缺乏選擇性，對正常細(xì)胞造成嚴(yán)重的損傷［7］。2D NMs 其超薄層徑、各向異性以及超高比表面積的特性具有改善抗癌藥物與納米載體結(jié)合的功能，為載藥提供了一個(gè)強(qiáng)大的平臺。其通過增加抗癌藥物負(fù)載率、精確靶向給藥和控制藥物釋放來提高化療的療效。

1.1 化療藥物的高負(fù)載及精準(zhǔn)靶向輸送

DOX 作為一種有效的抗癌藥物，通過π-π相互作用和疏水部分與2D NMs 形成強(qiáng)鍵［8］。研究證實(shí)，DOX 與2D NMs 結(jié)合，降低了DOX 的非特異性毒性，增加了循環(huán)時(shí)間，通過2D NMs 表面修飾提高藥物的腫瘤靶向性和積累。如Zhang等 人［9］開發(fā)了聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）修飾的氧化石墨烯（Graphene oxide，GO）負(fù)載DOX，在毒性研究中，通過主要臟器病理檢查證實(shí)GO-PEG-DOX 的全身毒性低于DOX。其他一些2D NMs 與抗癌藥物復(fù)合系統(tǒng)如六方氮化硼（Hexagonal boron nitride，h-BN）-卡鉑、h-BN-順鉑、GO-PEG-喜樹堿、GO-紫衫醇也被證實(shí)可有效地降低藥物毒副作用。由此可見，2D NMs 通過超大的比表面積，提高了載藥量，并通過主動(dòng)靶向、被動(dòng)靶向等方式，達(dá)到藥物精準(zhǔn)靶向腫瘤部位的目的，提高藥物遞送的效率，降低毒副作用。

1.2 化療藥物的精準(zhǔn)控制釋放

化療藥物遞送及釋放直接決定了治療效率，外部物理刺激，如磁場、電場、溫度和光照等，可誘導(dǎo)2D NMs 藥物的精準(zhǔn)釋放。例如，Ma 等人［10］開發(fā)了氧化鐵修飾的2D NMs 遞送DOX，利用磁場控制藥物釋放，在體外實(shí)驗(yàn)中，將磁鐵放置在培養(yǎng)基中心，顯示出良好的磁靶向特性，癌細(xì)胞得到高效的定點(diǎn)殺傷。電場可激活電響應(yīng)材料的藥物釋放系統(tǒng)，Zhu 等人［11］開發(fā)了一種導(dǎo)電電極修飾的石墨烯，以負(fù)載抗癌藥物，導(dǎo)電復(fù)合電極通過施加電壓實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放。此外，溫度可作為熱敏物質(zhì)的刺激源。聚異丙基丙烯酰胺（PNIPAM）是最常用的熱敏材料之一。Pan 等人［12］合成了一種接枝PNIPAM 的石墨烯片，用于加載化療藥。該化合物在37℃的水和PBS 中均表現(xiàn)出較高的藥物釋放率，并且對癌細(xì)胞具有很高的殺傷性。

2 物理精準(zhǔn)療法

2.1 放射療法

放射療法是臨床癌癥治療中最常用和最有效的策略之一。放射治療從體外發(fā)射高能電離輻射（如x 射線、質(zhì)子或電子束）破壞DNA 誘導(dǎo)靶部位的細(xì)胞死亡［13］。然而，放射療法需要高劑量的輻射才能有效清除癌細(xì)胞，不可避免的對附近正常組織造成損傷；此外，某些類型的癌癥對放射療法具有高度耐受性，腫瘤內(nèi)的缺氧環(huán)境會(huì)降低放療的療效。2D NMs 用于放射治療，一方面，可用作放射增敏劑，提高放射治療的療效，減輕副作用；另一方面，可以通過改善腫瘤部位的缺氧狀況來降低放療耐受性。

腫瘤微環(huán)境富含抗氧化劑、過氧化氫等，被認(rèn)為是放療的巨大障礙。Zhou 等人［14］首次報(bào)道了2D NMs BiP5W30利用腫瘤微環(huán)境增強(qiáng)放療效果的可能性。結(jié)果表明，在x 射線輻射下，BiP5W30可以耗盡谷胱甘肽，并催化H2O2轉(zhuǎn)化為HO%，以加強(qiáng)活性氧自由基（Reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，增強(qiáng)了對腫瘤的殺傷力。Yang 等［15］報(bào)道了一種2D Pd@Au 雙金屬核殼納米結(jié)構(gòu)，通過催化內(nèi)源性H2O2連續(xù)穩(wěn)定地生成O2。近紅外激光（Near Infrared，NIR）輻照激活了金屬表面等離子體共振效應(yīng)，增強(qiáng)了Pd@Au 納米結(jié)構(gòu)的催化活性，從而提高了O2的生成及緩解了腫瘤的缺氧。氧氣的持續(xù)產(chǎn)生緩解了腫瘤部位的缺氧狀況，提高放射治療的療效。

2.2 光療法

近年來，光療法逐漸發(fā)展成為腫瘤精準(zhǔn)治療的新興手段。光療主要包括光熱治療（photothermal therapy，PTT）和光動(dòng)力治療（photodynamics therapy，PDT）。PTT 的治療作用僅發(fā)生在NIR 激光照射和PTT 藥物積累的病變部位，具有選擇性高、操作簡單、侵襲性小、低/無全身毒性的獨(dú)特優(yōu)勢。2D NMs 在NIR 照射下表現(xiàn)出等離子體效應(yīng)，有利于光能轉(zhuǎn)化為熱能，被認(rèn)為是理想的PTT 材料。Yang 等人［16］首次發(fā)表了碳納米材料（包括碳納米管、C60、石墨烯等）在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)癌癥PTT 的研究。其制備了PEG-石墨烯，結(jié)果顯示在4T1、KB和U87MG 荷瘤小鼠中，PEG-石墨烯通過高滲透長滯留效應(yīng)聚集在腫瘤部位，隨后使用適當(dāng)功率的808 nm 激光器照射腫瘤部位5 min，治療后腫瘤完全消融。近些年，黑磷（Black phosphorus，BP）展現(xiàn)出優(yōu)異的PTT 治療潛力，Wang 等人［17］證明BP 的量子產(chǎn)率可達(dá)0.91，在低劑量、低光強(qiáng)下，BP 對腫瘤生長也有明顯抑制作用，此外，BP 易于降解為生物相容性磷，對人體更安全。

PDT 是一種利用光敏劑在光照下通過產(chǎn)生ROS 介導(dǎo)癌細(xì)胞死亡的方法，與化療和放療相比，PDT 的副作用更少，靶向性更好，PDT 已成為臨床應(yīng)用日益廣泛的治療方法。腫瘤局部缺氧、1O2壽命短、作用面積有限是PDT 的不利障礙，導(dǎo)致療效大大降低。因此，一些研究者通過改善腫瘤缺氧狀況來提高PDT 的療效。Fan 等［18］報(bào)道了一種攜帶pH 響應(yīng)發(fā)光成像納米探針的MnO2納米片，MnO2納米片在腫瘤酸性條件下還原為Mn2+，釋放出大量的O2，同時(shí)，納米探針為腫瘤的精確定位提供了高分辨率發(fā)光成像引導(dǎo)，取得了良好的精準(zhǔn)治療效果。

2.3 聲動(dòng)力療法

聲動(dòng)力療法（Sonodynamic therapy，SDT）是由PDT 發(fā)展而來的，SDT 利用聲源刺激和聲敏化劑產(chǎn)生ROS 并殺死腫瘤。由于激光對一些深層組織的穿透能力差會(huì)影響PDT 的療效。作為光的替代品，超聲波不僅對人體安全，更重要的是，它對組織的穿透更深，可達(dá)10 cm。Dai 等［19］報(bào)道將二維超薄石墨烯與TiO2納米增敏劑集成制備出MnOx/TiO2-GR-PVP，以提高半導(dǎo)體TiO2納米增敏劑的聲催化效率。石墨烯優(yōu)異的電導(dǎo)率促進(jìn)了TiO2中電子（e-）和空穴對（h+）的隔離，避免了體外超聲照射后它們的重新融合。因此，SDT 的作用增強(qiáng)了。結(jié)果顯示，雙重療效消融了腫瘤。

3 基因精準(zhǔn)治療

基因治療是指將外源正確基因?qū)氚屑?xì)胞，治療因基因缺陷和異常引起的疾病，從而達(dá)到分子水平上的精準(zhǔn)治療目的。2D NMs 由于其低毒性、高負(fù)載量和良好的生物相容性，被認(rèn)為是優(yōu)良的基因治療載體。最近，Liu 等人［20］制備出一種多功能超薄2D 配位聚合物納米片（Coordination polymer，CPs），CPs 納米片既可以作為基因治療的有效DNAzyme 納米載體，也可以作為耐缺氧I 型PDT的固有光敏劑，負(fù)載DNAzyme 的CP 納米片對早期生長反應(yīng)因子表現(xiàn)出極好的腫瘤細(xì)胞靶向基因沉默，信使RNA 在人類乳腺癌細(xì)胞中被抑制了84%，而在正常人類乳腺上皮細(xì)胞中僅被抑制了6%，經(jīng)荷瘤小鼠尾靜脈注射后，在光照射下，負(fù)載二氫卟吩E6 修飾DNAzyme 的CP 納米片具有較高的抗腫瘤療效（腫瘤消退88.0%），顯示了一個(gè)具有高效選擇性基因沉默和腫瘤PDT 的治療平臺。

4 免疫精準(zhǔn)療法

免疫治療是利用患者固有免疫系統(tǒng)識別、攻擊和破壞腫瘤細(xì)胞的一種革命性的癌癥臨床治療新方法，在預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)方面具有很好的臨床療效?，F(xiàn)有的免疫療法包括檢查點(diǎn)阻斷免疫療法、過繼細(xì)胞療法和癌癥疫苗等。近年來，2D NMs 在癌癥免疫治療中的應(yīng)用也成為了研究熱門。Loftus 等人［21］使用納米級GO 激活自然殺傷細(xì)胞（Natural killer，NK），通過刺激CD16 NK 細(xì)胞受體成功地誘導(dǎo)了NK 細(xì)胞的激活，激活效果優(yōu)于單獨(dú)抗體的激活效率。He 等人［22］利用紅細(xì)胞膜修飾2D MoSe2納米片（RBC-MoSe2）成功激活腫瘤相關(guān)抗原的生成，觸發(fā)細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞，沉默PD-1/PDL1 通路，避免免疫逃逸。并且RBC-MoSe2納米片具有良好的生物相容性和較高的光熱轉(zhuǎn)化能力，激光照射下，小鼠腫瘤溫度達(dá)到53.5℃，影像學(xué)顯示PTT 治療后21 天RBC-MoSe2組腫瘤體積最小，成像數(shù)據(jù)提示RBC-MoSe2 組腫瘤細(xì)胞死亡。

5 小結(jié)與展望

2D NMs 的優(yōu)異特性使其在癌癥精準(zhǔn)治療方面具有巨大的潛力。目前基于2D NMs 開發(fā)的癌癥精準(zhǔn)治療策略均在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平被證實(shí)可有效地提高腫瘤治療效率，例如實(shí)現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)靶向和藥物的控釋，降低化療副作用；改善腫瘤微環(huán)境，減少電離輻射提高放射治療效果；光療、聲療等新療法實(shí)現(xiàn)局部精準(zhǔn)治療，降低對正常組織的傷害；基因治療在分子水平上實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療等。多種治療方案聯(lián)合療法被證實(shí)為更高效的治療策略，基于2D NMs 的多功能納米治療平臺已成為未來的發(fā)展趨勢。但是，2D NMs 的生物安全性及代謝生物學(xué)還缺乏深入研究，因此在未來的研究中需加強(qiáng)2D NMs 長期生物毒性及體內(nèi)代謝數(shù)據(jù)的觀察及研究。加速2D NMs 的臨床應(yīng)用，還需進(jìn)一步大量廣泛的臨床試驗(yàn)，對其進(jìn)行不斷的驗(yàn)證與改進(jìn)。2D NMs 具有融合生物成像檢測、藥物遞送系統(tǒng)及直接治療試劑為一體的潛力，為癌癥精準(zhǔn)醫(yī)療提供強(qiáng)大的工具，加速2D NMs 的開發(fā)和研究為癌癥患者帶來新的曙光。