不同劑量阿托伐他汀對(duì)心肌梗死患者M(jìn)MP-9、COX-2及CD40L水平的影響

王歡 熊輝 曾莉娜 姚松 程麗清

心肌梗死是指心肌缺氧缺血而發(fā)生的壞死，屬于急性冠狀動(dòng)脈綜合征范疇［1］。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是引起本癥的病理基礎(chǔ)，臨床經(jīng)驗(yàn)指出，在急性心肌梗死的治療中應(yīng)重視調(diào)脂治療［2］。阿托伐他汀是臨床常用的他汀類(lèi)調(diào)脂藥物，可有效減輕動(dòng)脈粥樣斑塊炎癥，防止斑塊破裂。

基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloprotein-9，MMP-9）能夠?qū)χ鄻佑不邏K內(nèi)細(xì)胞外不同類(lèi)型的膠原與明膠進(jìn)行降解，近年來(lái)其在心肌梗死中的應(yīng)用價(jià)值引起熱議［3］。研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的環(huán)氧化酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）在炎性反應(yīng)中被大量誘導(dǎo)表達(dá)，導(dǎo)致炎性反應(yīng)的放大和增強(qiáng)［4］。細(xì)胞黏附因子40L 型（cell adhesion factor 40L，CD40L）作為一種跨膜蛋白，可與B 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑細(xì)胞相結(jié)合而產(chǎn)生一系列炎癥反應(yīng)［5-6］。目前關(guān)于COX-2、CD40L 與心肌梗死臨床過(guò)程的關(guān)系研究甚少。本研究就MMP-9、COX-2 及CD40L 在心肌梗死患者治療中的變化進(jìn)行分析，探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 基線資料

選取2018年11月至2020年11月于本院接受治療的急性心肌梗死90 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均滿(mǎn)足急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；②患者發(fā)病到入院時(shí)間小于12 h、血清心肌酶學(xué)標(biāo)記物升高至2 倍以上、心電圖顯示至少2 個(gè)相鄰的ST 段抬高，胸前導(dǎo)聯(lián)≥2 min，肢體導(dǎo)聯(lián)ST 段≥1 min，均持續(xù)胸痛≥30 min［8］；③入組前未接受過(guò)溶栓藥物、調(diào)脂藥或雌激素治療；④臨床資料完整，所有患者均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并全身免疫性疾??；②對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；③合并其他類(lèi)型心臟疾病者；④損傷性心肌梗死。

在治療期間患者可耐受完成所有治療及本研究所用阿托伐他汀藥物一天使用最大劑量不超過(guò)80 mg 的基礎(chǔ)上，根據(jù)阿托伐他汀的使用劑量分為大劑量組（40 mg）（n=49）和小劑量組（20 mg）（n=41），其中大劑量組男26 例，女23 例；平均年齡（58.54±1.40）歲；小劑量組男23 例，女18 例，平均年齡（58.63±1.52）歲；兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究已獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較［（n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data between 2 groups［（n（%），（±s）］

表1 兩組一般資料比較［（n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data between 2 groups［（n（%），（±s）］

組別大劑量組小劑量組t/χ2值P 值n 性別（例）男26（53.06）23（56.10）0.083 0.773女否49 41 23（46.94）18（43.90）年齡（歲）58.54±1.40 58.63±1.52 0.290 0.773 BMI（kg/）23.89±5.47 23.94±5.51 0.043 0.966吸煙是26（53.06）20（48.78）0.164 0.686 23（46.94）21（51.22）

1.2 方法

所有研究對(duì)象在住院治療期間均應(yīng)用拜阿司匹林、低分子肝素、轉(zhuǎn)換酶抑制劑、硝酸酯類(lèi)及β 受體阻滯劑等常規(guī)治療，同時(shí)給予經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療。術(shù)后，小劑量組給予阿托伐他?。ū本┘瘟炙帢I(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093819）20 mg/d，大劑量組給予阿托伐他汀40 mg/d，治療2 w。

1.3 MMP-9、COX-2 及CD40L 檢測(cè)方法

分別采集所有患者入組次日及治療7 d 后空腹靜脈血3 mL，常溫下以3 000 r/min 離心5 min 后分離血清，并將其置于-70℃冰箱中貯存以待檢測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)MMP-9、COX-2 及CD40L 水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)ADL 公司，所有操作步驟均嚴(yán)格按照試劑盒上說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效

評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［8］，顯效：癥狀及體征基本消失，各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常；有效：癥狀和體征部分消失，各項(xiàng)指標(biāo)明顯改善；無(wú)效：癥狀和體征未見(jiàn)好轉(zhuǎn)甚至加重，各項(xiàng)指標(biāo)均未見(jiàn)改善?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 血脂和炎性因子

血脂指標(biāo)包括甘油三酯（Triglyceride，TG）、總膽固醇（cholesterol，CHOL）及低密度脂蛋白膽固醇（Low density lipoprotein cholesterin，LDL-C），于入組次日及治療7 d 后抽取所有研究對(duì)象空腹靜脈血，實(shí)驗(yàn)室靜置30 min 后離心去上清液，然后使用東芝TBA 120 型全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測(cè)定。炎性因子包括C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）以及腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factora，TNF-α），于入組次日及治療7 d 后抽取所有研究對(duì)象空腹靜脈血，抗凝、離心后取血漿，使用美國(guó)Biosource 公司生產(chǎn)的試劑，采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定。

1.4.3 不良反應(yīng)

包括胃腸道不適、頭痛、頭暈、皮疹、關(guān)節(jié)痛、失眠等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用（）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

大劑量組有效率高于小劑量組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較［n（%）］Table 2 Comparison of clinical efficacy between 2 groups［n（%）］

2.2 MMP-9、COX-2 及CD40L

兩組治療前MMP-9、COX-2 及CD40L 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后大劑量組MMP-9、COX-2 及CD40L 水平均低于小劑量組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后MMP-9、COX-2 及CD40L 比較（±s）Table 3 Comparison of MMP-9，COX-2 and CD40L between the two groups before and after treatment（±s）

表3 兩組治療前后MMP-9、COX-2 及CD40L 比較（±s）Table 3 Comparison of MMP-9，COX-2 and CD40L between the two groups before and after treatment（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別大劑量組小劑量組t 值P 值n 49 41 MMP-9（μg/mL）治療前136.59±14.56 136.71±14.53 0.039 0.969治療后64.31±8.93a 89.51±9.78a 12.767＜0.001 COX-2（U/L）治療前65.14±7.59 65.32±7.56 0.112 0.911治療后24.63±3.74a 44.59±3.82a 24.971＜0.001 CD40L（ng/mL）治療前3.56±1.24 3.59±1.25 0.114 0.910治療后1.23±0.81a 2.03±1.14a 3.881＜0.001

2.3 血脂水平

治療前兩組TG、CHOL 及LDL-C 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后大劑量組及小劑量組的TG、CHOL 及LDL-C 均得到改善，且治療后大劑量組TG、CHOL 及LDL-C 水平均低于對(duì)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血脂水平比較（±s）Table 4 Comparison of blood lipid levels between the two groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比，aP＜0.05。

組別大劑量組小劑量組t 值P 值n 49 41 TG（mmol/L）治療前2.41±0.56 2.49±0.53 0.692 0.491治療后1.16±0.35a 1.87±0.49a 7.997＜0.001 CHOL（mmol/L）治療前5.39±0.63 5.41±0.69 0.144 0.886治療后3.52±0.46a 4.61±0.42a 11.644＜0.001 LDL-C（mmol/L）治療前3.76±0.35 3.81±0.39 0.641 0.523治療后2.13±0.15a 2.96±0.24a 19.997＜0.001

2.4 炎性因子水平

治療前2 組間炎癥因子水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后大劑量組IL-6、CRP 及TNF-α 水平均低于小劑量組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后炎性因子水平比較（±s）Table 5 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups before and after treatment（±s）

表5 兩組治療前后炎性因子水平比較（±s）Table 5 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比，aP＜0.05。

組別大劑量組小劑量組t 值P 值n 49 49 CRP（mg/L）治療前14.79±3.61 14.85±3.63 0.078 0.938治療后6.85±1.35a 8.24±1.56a 4.532＜0.001 IL-6（ng/L）治療前17.35±4.15 17.33±4.19 0.023 0.982治療后9.65±1.36a 11.52±1.45a 6.303＜0.001 TNF-α（mg/L）治療前138.74±44.63 139.12±44.56 0.040 0.968治療后70.36±21.59a 87.49±22.53a 3.675＜0.001

2.5 不良反應(yīng)

研究組1 例輕度胃腸不適，繼續(xù)給藥并對(duì)癥處理后得到改善；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

心肌梗死的發(fā)生與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性及繼發(fā)性的血栓密切相關(guān)，近年來(lái)動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥學(xué)說(shuō)比較受重視，因此與心肌梗死相關(guān)的炎癥標(biāo)志物目前已成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)［9-10］。

基質(zhì)金屬蛋白酶在細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解中占有重要位置，研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9 能夠?qū)χ鄻佑不邏K內(nèi)細(xì)胞外不同類(lèi)型的膠原與明膠進(jìn)行降解［11］。Fabiana 等［12］研究顯示，急性心肌梗死患者M(jìn)MP-9 水平明顯升高，認(rèn)為急性冠狀動(dòng)脈綜合征早期炎癥活動(dòng)較顯著。CD40L 作為腫瘤壞死因子超基因家族的一種，可刺激巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶及與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的生物活性物質(zhì)［13］。COX-2 是環(huán)氧化酶存在的同工酶之一，主要存在于單核-巨噬細(xì)胞、滑膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞中［14］。正常生理狀態(tài)下，COX-2 僅微量表達(dá)，當(dāng)細(xì)胞受到細(xì)菌內(nèi)毒素、致炎因子的活化作用時(shí)，其才開(kāi)始大量表達(dá)。因此，有學(xué)者認(rèn)為COX-2 活化與急性冠脈綜合征（Acute coronary syndrome，ACS）炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，不僅參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成，而且可能在其發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過(guò)程中均具有重要的影響［15］。

他汀類(lèi)藥物是目前最有效的降脂藥物。本研究結(jié)果顯示，治療后大劑量組及小劑量組的TG、CHOL 及LDL-C 均得到改善。主要原因?yàn)榘⑼蟹ニ】赏ㄟ^(guò)抑制肝細(xì)胞合成膽固醇的限速酶羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶的活性，使CHOL 合成受阻，降低血漿中CHOL 濃度；并通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)使肝細(xì)胞表面LDL-C 受體數(shù)量增加、活性增強(qiáng)，從而能與更多LDL-C 結(jié)合，并將其轉(zhuǎn)運(yùn)至外周組織，以此降低血漿中LDL-C 濃度［16］。此外，他汀類(lèi)藥物除具有降脂作用外，還具有直接的抗炎作用［17］。本研究中，經(jīng)治療后所有患者炎性因子水平均顯著降低，這主要與阿托伐他汀可通過(guò)抑制樹(shù)突狀細(xì)胞成熟，在動(dòng)脈粥樣硬化病變中發(fā)揮作用，以及增加患者免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，導(dǎo)致白細(xì)胞介素-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 分泌增加，進(jìn)而抑制免疫炎癥有關(guān)。臨床實(shí)踐證實(shí)，采用他汀類(lèi)藥物進(jìn)行強(qiáng)化治療，可有效減少急性缺血心肌再灌注后無(wú)復(fù)流面積，改善患者預(yù)后［18］。本研究結(jié)果中，治療后大劑量組MMP-9、COX-2、CD40L 及血脂指標(biāo)、炎性因子水平均低于小劑量組，且大劑量組臨床療效高于小劑量組，表明阿托伐他汀40 mg/d 在調(diào)節(jié)血脂、改善炎癥反應(yīng)的作用優(yōu)于阿托伐他汀20 mg/d，這與大劑量應(yīng)用阿托伐他汀后可快速降低MMP-9、COX-2、CD40L 活性，提高易損斑塊穩(wěn)定性有關(guān)。此外，大劑量阿托伐他汀使用并未增加患者不良反應(yīng)，由此提示，在患者可耐受基礎(chǔ)上，大劑量阿托伐他汀可能為急性心肌梗死臨床治療的更好選擇。

綜上所述，經(jīng)阿托伐他汀40 mg/d 治療的心肌梗死患者M(jìn)MP-9、COX-2 及CD40L 水平顯著降低，且血脂水平及炎癥反應(yīng)得到較大改善，具有一定安全性，對(duì)于可耐受的急性心肌梗死患者在阿托伐他汀治療上大劑量可能為較好的選擇。