吲哚菁綠在腹腔鏡膽囊切除術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展

王 誠，黃 偉，周明雄

(公安縣人民醫(yī)院肝膽外科，湖北 荊州，434300)

隨著微創(chuàng)技術(shù)的進(jìn)步，醫(yī)源性膽管損傷發(fā)生率也隨之增加，損傷后被及時發(fā)現(xiàn)并得到及時治療者不到一半[1]。一旦發(fā)生嚴(yán)重的醫(yī)源性膽道損傷(iatrogenic bile duct injury，IBDI)，后期面臨的將是膽管狹窄、膽管結(jié)石反復(fù)發(fā)作需多次治療，或膽管炎反復(fù)發(fā)作，甚至危及患者生命。為避免IBDI的發(fā)生，早期多借助術(shù)中膽道造影，可能因操作不方便等原因，多次同行交流中很少提及術(shù)中膽道造影的使用。近年，吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)在外科手術(shù)中的應(yīng)用越來越廣泛，2020年武大中南醫(yī)院袁教授團(tuán)隊詳細(xì)記錄了ICG在腹腔鏡膽囊切除術(shù)(laparoscopic cholecystectomy，LC)中的應(yīng)用[2]，表明了LC術(shù)中應(yīng)用ICG對于避免IBDI的臨床意義。

1 膽管損傷的原因分析

對于IBDI，有學(xué)者認(rèn)為絕大部分膽管損傷來源于LC[3]，分析其原因為：(1)與其他部位臟器相比，膽囊管及膽囊動脈起源的變異率高達(dá)20%[4]；(2)伴急性膽囊炎的患者，膽囊三角區(qū)充血水腫明顯，觸之極易出血，從而導(dǎo)致術(shù)區(qū)模糊；(3)伴有Mirizzi綜合征時，增加了分離膽囊三角的難度[5]；(4)患者同時伴有肝硬化、門脈高壓時，膽囊解剖部位改變，術(shù)區(qū)血管擴(kuò)張迂曲，大量血管側(cè)支循環(huán)開放，不僅辨別膽囊三角困難，同時出血風(fēng)險亦大大增加,且止血困難；(5)術(shù)中快速病檢提示膽囊癌時，為達(dá)到R0切除原則，會切除部分肝內(nèi)、外膽管；(6)術(shù)者的經(jīng)驗、技術(shù)水平及中轉(zhuǎn)開腹；(7)部分外科醫(yī)生為追求解剖極致，裸化膽囊三角時不慎傷及膽管。

據(jù)國外統(tǒng)計，有近一半的外科醫(yī)生術(shù)中有過不少于一次的膽管損傷經(jīng)歷[6]。為減少IBDI的發(fā)生，我們應(yīng)盡一切可能避免膽管損傷的發(fā)生，發(fā)生后及時診斷與治療，以盡量減少患者痛苦。

2 ICG的應(yīng)用

2.1 ICG在外科學(xué)的應(yīng)用發(fā)展史 近年，ICG在肝臟手術(shù)中的發(fā)展如火如荼，雖始于國外，但現(xiàn)今的理論與技術(shù)已遠(yuǎn)勝國外，且已有文獻(xiàn)提及ICG在LC術(shù)中的應(yīng)用。

最初，ICG被柯達(dá)公司應(yīng)用于攝影。1956年經(jīng)美國食藥監(jiān)局批準(zhǔn)，ICG被應(yīng)用于監(jiān)測心輸出量及評定肝功能，并在隨后得到廣泛應(yīng)用。

二十世紀(jì)七十年代，人們發(fā)現(xiàn)ICG與人體內(nèi)蛋白結(jié)合后在特定波長能發(fā)出熒光信號，使特定組織顯影，20世紀(jì)90年代早期，ICG首次被應(yīng)用于眼底血管造影[7]。21世紀(jì)初，外科醫(yī)生初步嘗試術(shù)中應(yīng)用ICG并成功使肝內(nèi)外膽管熒光顯影[8-11]。2009年日本外科醫(yī)生Ishizawa第一次將ICG應(yīng)用于LC[12]。

近十年，ICG實時熒光顯影技術(shù)在國內(nèi)亦得到廣泛使用。2019年達(dá)成了ICG熒光染色在腹腔鏡肝切除術(shù)中應(yīng)用的專家共識[13]，同時，ICG實時熒光顯影技術(shù)也在LC術(shù)中得到應(yīng)用[2]。

2.2 ICG的分子生物學(xué)特性 ICG又名靛青綠，化學(xué)結(jié)構(gòu)為：C43H47N2NaO6S2，一端含兩個磺酸鹽基團(tuán)，另一端含一個季銨基團(tuán)，是一種相對疏水的陰離子[14]。ICG遇光與熱容易變質(zhì)，其穩(wěn)定性易受溶液影響。鹽溶液容易促進(jìn)ICG分子集聚，因此不建議臨床中與鹽水配伍，亦不建議與含蛋白類的液體同用[15]；當(dāng)發(fā)生不完全溶解時，可能出現(xiàn)發(fā)熱、惡心嘔吐，甚至休克等不良反應(yīng)。此外，ICG溶液需現(xiàn)用現(xiàn)配，遮光存放時間不能超過4 h。

ICG注入體內(nèi)后迅速被肝細(xì)胞攝取，然后與谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，此種結(jié)合并未改變原有蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，因此不會產(chǎn)生毒性[16]。結(jié)合后，經(jīng)波長750～810 nm的外源光激發(fā)，能發(fā)射出波長近810 nm的近紅外光，然后被熒光攝像機(jī)捕獲，經(jīng)光電轉(zhuǎn)換形成肉眼可見呈綠色的圖像[17]。高效率、高選擇性被肝細(xì)胞攝取，不參與體內(nèi)其他化學(xué)反應(yīng)，不產(chǎn)生代謝物，在膽管的多耐藥磷糖蛋白2協(xié)助下以游離形式排泄至膽汁內(nèi)，經(jīng)膽道入腸，隨糞便排出體外，排出后不參與也不被其他組織吸收，無腸肝循環(huán)、淋巴回流，不能經(jīng)腎等其他肝外臟器排泄，排泄后熒光逐漸消失[15,18]。因此，非常適合應(yīng)用于肝膽外科手術(shù)的組織顯影。

2.3 ICG的術(shù)中應(yīng)用方式 術(shù)中ICG膽管實時熒光顯影有兩種方式：(1)直接膽管注射顯影[19]，即正染法，LC術(shù)中直接將配制好的ICG液體注入膽囊，回抽，然后再注入膽囊。直接注射顯影迅速，信號明顯，操作簡單。(2)排泄性膽道顯影，即反染法，通過肘靜脈注射配制好的ICG，數(shù)分鐘后ICG即在肝臟大量集聚，約30 min后膽管開始出現(xiàn)熒光信號。需臺下人員輔助操作，顯影慢，ICG分布、排泄受肝功能影響大，熒光信號較弱。靜脈注射后2 h，熒光信號才能達(dá)到高峰值[20]，兩者相比，反染法顯影所需時間長，無法把握最佳顯影時間，如果患者有肝硬化，ICG排泄時間延長，無形中增加了術(shù)中等待時間；若顯影效果欠佳、失敗，術(shù)中追加ICG，再次延長了手術(shù)時間。試驗證明，兩種方法相比，ICG與膽汁中的游離膽固醇類脂蛋白復(fù)合物結(jié)合后發(fā)出的熒光較與血漿蛋白結(jié)合后發(fā)出的熒光信號更強(qiáng)烈，速度也更快[21]。

3 結(jié) 論

通過與其他技術(shù)相比，ICG實時熒光顯影技術(shù)在術(shù)中的合理使用能及時發(fā)現(xiàn)膽漏，避免不必要的IBDI的發(fā)生[22-23]。

目前，LC技術(shù)已非常成熟，常規(guī)LC已不具備太大難度，但部分解剖變異、長期慢性炎癥致膽囊三角解剖不清、膽囊炎癥急性發(fā)作必須急診手術(shù)的病例，術(shù)中造成IBDI的概率會大大增加。大宗臨床病例調(diào)查表明，術(shù)中及時膽道造影可明顯提升膽管損傷診斷率[24-25]。但傳統(tǒng)的術(shù)中膽道造影需借助C臂機(jī)，需要專業(yè)放射技師操作機(jī)器，降低了可操作性，延長了手術(shù)時間，同時增加了醫(yī)患暴露在放射線中的危險性，并且達(dá)不到實時顯影的目的。而ICG在肝臟手術(shù)前、術(shù)中多年的使用，側(cè)面證實了其安全性，且ICG價格低廉，方便獲取。術(shù)中直接注射ICG，操作方便，只需增加熒光顯影設(shè)備，可在術(shù)中同時進(jìn)行，不會增加手術(shù)時間，可反復(fù)操作，對患者基本無影響，也無放射性,優(yōu)點(diǎn)顯而易見。兩者相比，ICG實時熒光顯影技術(shù)更加安全，可操作性更強(qiáng)[26]。

ICG實時熒光顯影也存在一定的局限性,當(dāng)患者有明顯肝硬化時，ICG的攝取及排泄能力受到影響，顯影及滯留時間延長，同時因局部硬化結(jié)節(jié)也顯示較強(qiáng)的熒光，使熒光信號彌漫，不能清晰顯示膽管走向，導(dǎo)致顯影失敗或模糊。

ICG在LC術(shù)中的應(yīng)用尚處于探究階段，相較傳統(tǒng)方式，ICG更加方便，可操作性更強(qiáng)，如果普遍應(yīng)用于臨床中，可大大減少IBDI、醫(yī)療糾紛及不必要的醫(yī)療費(fèi)用，減輕個人及醫(yī)保財政負(fù)擔(dān)，對患者、社會均大有裨益。因尚無大宗臨床病例使用分析及長期隨訪，ICG術(shù)中應(yīng)用的術(shù)后長期并發(fā)癥尚需進(jìn)一步探索。