慢性難愈性創(chuàng)面的治療研究進(jìn)展*

朱靜 彭旦明

（江西省中醫(yī)藥研究院 南昌 330046）

慢性難愈性創(chuàng)面（Chronic Refractory Wounds,CRW）又稱(chēng)“慢性難愈性潰瘍、慢性難愈性傷口”等，歸屬于中醫(yī)學(xué)“瘡瘍、頑瘡、爛腿”等病的范疇[1~2]。CRW的定義國(guó)際上尚未統(tǒng)一，臨床上大多數(shù)將皮膚傷口超過(guò)4周未愈合者，或者傷口持續(xù)復(fù)發(fā)未有明顯愈合傾向者稱(chēng)為CRW，日久有可能造成傷口癌變[3]。CRW常發(fā)于中老年人群，發(fā)病部位多見(jiàn)于下肢，皮損部位常出現(xiàn)潰爛、炎性滲出、皮質(zhì)增厚、血循環(huán)障礙，甚至創(chuàng)面壞死?；颊邆诶p綿難愈，甚者面臨著截肢、繼發(fā)感染或敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)。CRW每年外科住院率高，給患者造成了巨大的身心和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。目前，臨床上治療CRW的方式呈現(xiàn)多樣化，本文介紹CRW治療的研究進(jìn)展?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 CRW中醫(yī)病因病機(jī)

CRW是中醫(yī)外科常見(jiàn)病和多發(fā)病。金元四大家對(duì)瘡瘍的病因病機(jī)進(jìn)行了分析。劉完素是火熱論的代表者，認(rèn)為瘡瘍的發(fā)生是由于毒熱郁閉體內(nèi)，臟腑虧虛，邪氣乘虛而入，長(zhǎng)期瘡口不愈而發(fā)于外；張從正雖未從理論上論述瘡瘍的病因病機(jī)，但從治法上善于使用汗下之法，并在飲食上提倡該病發(fā)生時(shí)禁忌食用動(dòng)風(fēng)耗血的發(fā)物之品；李東垣認(rèn)為瘡瘍的發(fā)生是由于嗜食肥甘之品，脾胃氣機(jī)不暢，營(yíng)血凝滯，發(fā)于腠理而成；而朱丹溪認(rèn)為該病是由于身體本虛，氣血不暢，火毒熱結(jié)侵襲虛體所致。

目前，中醫(yī)對(duì)CRW的病因病機(jī)尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。樊煒靜等[5]認(rèn)為CRW的發(fā)生是由于臟腑脾腎不足、氣血失調(diào)、虛瘀共同致病。孟建霞等[6]認(rèn)為CRW的發(fā)病是虛瘀為本、濕為標(biāo)，脾腎虧虛而致病。姜張燁等[7]也認(rèn)為CRW的發(fā)生是由于氣虛、濕重、虛瘀互結(jié)日久導(dǎo)致創(chuàng)面潰爛經(jīng)久不愈而致病。顯然眾多醫(yī)家認(rèn)為瘡瘍的發(fā)生發(fā)展是不同因素造成的。結(jié)合最近幾年的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，慢性創(chuàng)面的發(fā)生大多是由于臟腑虧虛、濕熱互結(jié)、氣血瘀滯，日久臟腑功能失司，營(yíng)衛(wèi)阻滯，肌膚失養(yǎng)，日久創(chuàng)面潰爛而發(fā)病。

2 CRW的中醫(yī)治法

針對(duì)慢性CRW的病因病機(jī)，在不同時(shí)期采取不同的治法。治法總則：初期瘡瘍未形成主要是消瘀腫，中期膿成切開(kāi)排膿，后期主要是祛腐生肌、煨膿長(zhǎng)肉。其中膿成是創(chuàng)面愈合的轉(zhuǎn)歸，創(chuàng)面向愈合發(fā)展，膿液清晰、無(wú)異味，呈現(xiàn)黃亮色、拉絲狀，此時(shí)傷口在往正勝于邪的方向發(fā)展，如中醫(yī)所講的“膿之來(lái)必有氣血”，與西醫(yī)學(xué)的創(chuàng)面向愈時(shí)血運(yùn)加速，組織含氧量上升，傷口修復(fù)加快不謀而合[8]。

2.1 內(nèi)治法 中醫(yī)內(nèi)治法主要根據(jù)患者的病情和證型進(jìn)行辨證施治。闕華發(fā)[9]教授將瘡瘍主要分為三大證型：濕熱毒蘊(yùn)、濕熱瘀阻、正虛血瘀。在治療上主張清熱化濕、解毒排膿；清利濕熱、化瘀通絡(luò)；扶正祛瘀，解毒生肌。臨床上辨證治療還需要根據(jù)患者創(chuàng)面的陰陽(yáng)辨證，創(chuàng)面潰破經(jīng)久不愈，皮色晦暗伴紅腫熱痛不明顯等屬陰證；潰瘍創(chuàng)面炎癥期，紅腫熱痛明顯、膿水不斷等癥狀屬陽(yáng)證[10]。臨床治療要分清是陽(yáng)證，還是陰證，最終達(dá)到去創(chuàng)面腐肉、長(zhǎng)新肌的目的。

2.2 中醫(yī)外治法 外治法在CRW的臨床治療中占主要地位。現(xiàn)在中醫(yī)常采用膏劑如油膏等，還有針灸治療、散劑外敷、中藥熏洗等，以減小創(chuàng)面面積、緩解疼痛，最終達(dá)到愈合創(chuàng)面的目的。

2.2.1 中藥膏劑 中藥膏劑在外科治療中運(yùn)用最為廣泛，是將中藥和蜜或者石蠟等一起熬制成油膏外敷患者受傷部位的一種治療方法。中藥膏劑臨床上運(yùn)用較為廣泛，也是中醫(yī)治療慢性創(chuàng)面的特色療法。毛文麗等[11]使用生肌愈瘍膏治療慢性創(chuàng)面，結(jié)果表明該方能顯著提升創(chuàng)面愈合的有效率，促進(jìn)纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子水平的表達(dá)，使患者創(chuàng)面炎癥分泌物減少。王亞蒙等[12]使用生肌玉紅膏治療慢性難愈性創(chuàng)面，經(jīng)過(guò)21 d的治療，治療組創(chuàng)面愈合效果比常規(guī)組清創(chuàng)治療更顯著，且治療組創(chuàng)面組織血運(yùn)微循環(huán)明顯改善，傷口面積減小，肉芽組織顏色轉(zhuǎn)紅。謝衛(wèi)增[13]使用橡皮生肌膏治療不同原因?qū)е碌碾y愈合創(chuàng)面，結(jié)果表明該方能給創(chuàng)面提供適應(yīng)的濕性微環(huán)境，促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng)，增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)膠原合成，抑菌生長(zhǎng)，提高創(chuàng)面治愈率。

2.2.2 灸法 灸法是以艾絨為主原料，燒灼后于患者穴位處進(jìn)行熏灼的一種方法。艾條內(nèi)可添加中藥等以達(dá)到治療疾病的目的。孫立虹等[14]利用溫和灸對(duì)造模引起的難愈合創(chuàng)面進(jìn)行為期14 d的艾灸治療，于大鼠的“腎俞”穴、“足三里”穴進(jìn)行施治，通過(guò)免疫組化和HE染色發(fā)現(xiàn)艾灸組大鼠的巨噬細(xì)胞數(shù)量明顯增多，創(chuàng)面修復(fù)組織的Ⅲ型膠原含量明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明溫和灸明顯提升了創(chuàng)面愈合效果，預(yù)防了瘢痕組織的形成。李杰輝等[15]用溫和灸治療下肢靜脈性潰瘍患者，2個(gè)治療療程后與對(duì)照組比較，溫和灸治療組的患者創(chuàng)面愈合率明顯優(yōu)于常規(guī)治療的對(duì)照組，說(shuō)明溫和灸治療臨床療效確切。

2.2.3 散劑 散劑是指藥物經(jīng)過(guò)粉碎或者與輔料一起混合而制成的粉狀劑型。劉曉蓉等[16]將不同原因造成的慢性難愈性創(chuàng)面采用盲選法分組，兩組均在治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上采用對(duì)癥治療，去除影響創(chuàng)面愈合的干擾因素，經(jīng)過(guò)治療實(shí)驗(yàn)組患者的換藥中位數(shù)大大縮減，壓瘡得分明顯降低，患者細(xì)菌轉(zhuǎn)陰性，感染得到控制，患處肉芽組織生長(zhǎng)較好，患者滿意度高達(dá)100%。

2.2.4 中藥洗劑 洗劑是指中藥飲片經(jīng)過(guò)提取加工制成的清洗、涂抹機(jī)體皮膚或器官腔道的液體制劑。王鶴君等[17]選取120例下肢靜脈性潰瘍患者為研究對(duì)象，根據(jù)醫(yī)院自制解毒洗劑治療濃度不同分為四組，經(jīng)過(guò)28 d治療，發(fā)現(xiàn)高濃度洗劑配合40℃藥液溫度治療的創(chuàng)面經(jīng)皮氧分壓和血流灌注量均升高，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均未見(jiàn)異常情況，患者創(chuàng)面愈合效果顯著。

目前外治法還有摻藥、使用酊劑等，在臨床上也取得了較好的療效。中醫(yī)治療慢性創(chuàng)面特色是從患者的整體病況出發(fā)，醫(yī)師在辨證的基礎(chǔ)上為患者選擇合適的個(gè)體化治療方式。中醫(yī)外治法具有簡(jiǎn)、便、廉的優(yōu)勢(shì)，但是也存在一些問(wèn)題，如治療時(shí)間長(zhǎng)、起效慢，需要醫(yī)療工作者對(duì)患者耐心宣教，兼顧基礎(chǔ)病，建立患者信心，使慢性創(chuàng)面的治療更有效。

3 CRW的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)制

CRW的形成是由多種原因造成的，如傷口感染，創(chuàng)面出現(xiàn)微循環(huán)障礙，導(dǎo)致傷口部位缺血缺氧，血管生成受損，傷口炎癥介質(zhì)不斷釋放，增殖細(xì)胞創(chuàng)面修復(fù)障礙[18]。也有研究認(rèn)為創(chuàng)面不愈合是由于創(chuàng)面炎癥的不斷刺激，造成愈合的“微環(huán)境污染”和整體皮膚纖維細(xì)胞破壞，皮質(zhì)層變薄，膠原酶分泌受阻形成皮膚“隱形損傷”導(dǎo)致[19]。

慢性難愈性潰瘍經(jīng)久不愈由多因素導(dǎo)致，臨床上常見(jiàn)的潰瘍主要是各種疾病造成的感染、燒傷創(chuàng)傷或者糖尿病微血管病變引起的潰瘍[20]。常見(jiàn)有糖尿病并發(fā)癥如糖尿病足潰瘍，下肢靜脈曲張性潰瘍，動(dòng)脈硬化閉塞性潰瘍；凍傷、燙傷、燒傷后殘余創(chuàng)面，放化療或者長(zhǎng)期服用激素造成的潰瘍等；中風(fēng)后遺癥出現(xiàn)的壓瘡而繼發(fā)形成慢性壓力性潰瘍等[21]。

4 CRW的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治法

隨著現(xiàn)代醫(yī)療水平的不斷進(jìn)步，CRW各種新的治療方法也在臨床上得到了較好應(yīng)用，如自體富血小板凝膠治療、負(fù)壓沖洗療法、高壓氧艙治療、生長(zhǎng)因子治療、間充質(zhì)干細(xì)胞治療等，新的治療方法給患者CRW修復(fù)帶來(lái)了希望。

4.1 負(fù)壓創(chuàng)面治療技術(shù) 負(fù)壓封閉引流技術(shù)（Vacuum Sealing Drainage,VSD）通過(guò)真空裝置系統(tǒng)在傷口部位形成負(fù)壓，目的是給傷口提供一個(gè)適應(yīng)的潮濕環(huán)境，去除創(chuàng)面多余的滲液，減輕局部水腫，加速傷口的愈合。吳石兵等[22]對(duì)比VSD負(fù)壓創(chuàng)面治療技術(shù)與正常的創(chuàng)面換藥治療效果，結(jié)果治療組創(chuàng)面疼痛時(shí)間、換藥天數(shù)、抗感染情況與住院天數(shù)等優(yōu)于對(duì)照組。VSD能擴(kuò)張創(chuàng)面的血管，加速血運(yùn)，增加傷口供氧量，減少傷口炎癥介質(zhì)釋放，加速創(chuàng)面細(xì)胞增殖修復(fù)。蘇偉海等[23]治療100例燒傷導(dǎo)致的難愈創(chuàng)面患者，治療組50例采用VSD治療，該組患者的創(chuàng)面愈合時(shí)間明顯比傳統(tǒng)換藥組短，并且治療組患者的傷口皮膚膚質(zhì)均一、松弛度較好，瘢痕增生程度低。

VSD在臨床使用過(guò)程中操作簡(jiǎn)單，患者的治療時(shí)間和治療費(fèi)用也大大縮減，不僅減輕了醫(yī)護(hù)人員的工作量，更減輕了患者身心負(fù)擔(dān)。但是目前VSD治療也遇到一些困難，比如對(duì)患者的清創(chuàng)和傷口清潔度要求高，引流管位置與體位的選擇、負(fù)壓值的選擇范圍與把控因患者體質(zhì)不同而有差異，這就需要醫(yī)務(wù)人員對(duì)患者的創(chuàng)面嚴(yán)重程度做出準(zhǔn)確判斷[24]。

4.2 高壓氧治療 高壓氧療（Hyperbaric Oxygen Therapy,HBOT）是壓力高于1個(gè)大氣壓的純氧治療。高壓氧技術(shù)是新型的治療技術(shù)。研究表明HBOT能促進(jìn)新生血管形成，在改善免疫應(yīng)答、激活成纖維細(xì)胞、減輕炎癥反應(yīng)、促進(jìn)生長(zhǎng)因子合成、增強(qiáng)抑菌效果、增強(qiáng)抗氧化反應(yīng)、改善缺血再灌注損傷等方面起著重要作用[25]。

李哲[26]將60例燒傷創(chuàng)面難愈患者進(jìn)行HBOT治療，對(duì)照組患者行清創(chuàng)包扎和抗生素治療，HBOT組在對(duì)照組基礎(chǔ)上進(jìn)行高壓氧治療，設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境和高壓氧時(shí)間，10 d后HBOT組的總有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，HBOT組患者康復(fù)情況良好。趙振升[27]將80例不同原因造成的慢性難治性潰瘍患者分為對(duì)照組和治療組，對(duì)照組40例采用清創(chuàng)、換藥、對(duì)癥支持治療，治療組在對(duì)癥治療基礎(chǔ)上加用HBOT，結(jié)果治療組潰瘍面治愈率和好轉(zhuǎn)率顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明HBOT對(duì)創(chuàng)面愈合創(chuàng)造了有利的氧代償環(huán)境。

臨床應(yīng)用也要注意HBOT對(duì)患者的副作用，如高壓氧會(huì)造成胸悶、咳嗽、疲勞、頭痛等，由于身體和高壓氧的壓力差會(huì)導(dǎo)致眼睛和耳朵氣壓性損傷、氧中毒、氣體栓塞等[28]。因此，HBOT治療時(shí)壓力的選擇、吸氧的方式、時(shí)機(jī)的選擇對(duì)于患者的預(yù)后十分關(guān)鍵，需要臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師做出正確判斷，正確治療[29]。

4.3 自體富血小板血漿治療 富血小板血漿（Platelet-Rich Plasma,PRP）是用自體的全血通過(guò)離心法去除紅細(xì)胞，留下自體較高濃度的血小板血漿和血漿中含有的抗炎因子、促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)等活性物質(zhì)[30~31]。

李泰然等[32]對(duì)30例慢性創(chuàng)面患者行常規(guī)清創(chuàng)治療，并將其中的18例治療組患者再進(jìn)行富血小板凝膠治療，兩組患者的創(chuàng)面組織進(jìn)行免疫組化和HE染色，結(jié)果治療組的新生血管和肉芽組織排列緊密程度均優(yōu)于常規(guī)治療組，說(shuō)明PRP治療有利于患者后續(xù)進(jìn)行皮瓣移植或者皮瓣修復(fù)手術(shù)治療。王軍杰等[33]治療燒傷、燙傷和創(chuàng)傷患者88例，對(duì)照組行常規(guī)清創(chuàng)外敷、抗生素治療，治療組在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上采用PRP治療，結(jié)果治療組治療后疼痛程度減輕，治療4周后愈合率、組織修復(fù)情況、排斥反應(yīng)均優(yōu)于常規(guī)治療組。谷寶鳳等[34]觀察難愈性創(chuàng)面患者治療效果，對(duì)照組32例藥敏后進(jìn)行抗生素加清創(chuàng)治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用制備的PRP凝膠治療，結(jié)果治療組較對(duì)照組疼痛評(píng)分降低，有效率提高，表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子含量增加，肉芽組織修復(fù)程度更高。

自體PRP治療能加速患者傷口愈合時(shí)間，減少炎癥反應(yīng)，且對(duì)組織無(wú)排斥反應(yīng)，無(wú)病原菌感染，安全有效，已在醫(yī)學(xué)各科廣泛應(yīng)用。但應(yīng)該注意患者若有基礎(chǔ)疾病，采集患者血液時(shí)可能會(huì)造成患者身體的二次損傷與不適，且血漿制備過(guò)程復(fù)雜，對(duì)無(wú)菌環(huán)境要求高，制備過(guò)程時(shí)間較長(zhǎng)，可能會(huì)引起患者抵觸心理[35~36]。

4.4 干細(xì)胞移植治療 干細(xì)胞（Stem Cell,SC）是一類(lèi)在一定條件下具有自我更新和無(wú)限增殖分化能力的細(xì)胞。干細(xì)胞種類(lèi)多樣，臨床上研究較多的有間充質(zhì)干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞等。干細(xì)胞的使用為醫(yī)學(xué)治療疾病打開(kāi)了新世界的大門(mén)。

張宏亮等[37]用脂肪干細(xì)胞局部注射治療糖尿病慢性創(chuàng)面，結(jié)果發(fā)現(xiàn)脂肪干細(xì)胞治療能明顯改善患者創(chuàng)面血管形成，增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，提升愈合率。鄭煒等[38]通過(guò)觀察同種異體脂肪干細(xì)胞對(duì)慢性創(chuàng)面大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)同種異體脂肪干細(xì)胞能上調(diào)RhoA-YAP信號(hào)通路，增加大鼠創(chuàng)面血管內(nèi)皮因子的表達(dá)，從而提高創(chuàng)面的愈合率。

干細(xì)胞應(yīng)用于多學(xué)科治療了多種疾病，已成為臨床研究的熱點(diǎn)。同時(shí)干細(xì)胞的使用也存有爭(zhēng)議，如自身的干細(xì)胞功能缺陷需要相匹配的健康供體來(lái)提供，干細(xì)胞的分離培養(yǎng)鑒定復(fù)雜，患者易出現(xiàn)免疫排斥及倫理學(xué)問(wèn)題等。

4.5 生長(zhǎng)因子治療 生長(zhǎng)因子（Growth Factor,GF）有廣義和狹義之分，狹義是指維生素，廣義是指調(diào)節(jié)細(xì)胞正常代謝與高親和力細(xì)胞膜受體相結(jié)合的多肽類(lèi)物質(zhì)。生長(zhǎng)因子種類(lèi)豐富，如表皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子、堿性纖維生長(zhǎng)因子、血管生長(zhǎng)因子等，這些生長(zhǎng)因子參與了創(chuàng)面細(xì)胞的炎癥反應(yīng)、增殖修復(fù)、傷口重塑等環(huán)節(jié)，對(duì)傷口的愈合作用至關(guān)重要。

周宇雪[39]使用重組人酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子治療慢性創(chuàng)面，發(fā)現(xiàn)治療組患兒肉芽組織生長(zhǎng)情況、創(chuàng)面愈合時(shí)間及愈合率均優(yōu)于對(duì)照組。生長(zhǎng)因子對(duì)人體發(fā)育至關(guān)重要，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化，創(chuàng)面的炎癥感染與修復(fù)等。但是目前臨床使用價(jià)格比較昂貴，作用部位的半衰期時(shí)間短，外源性生長(zhǎng)因子不能完全取代人體中的生長(zhǎng)因子，患者可能還會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)等，安全有效性與應(yīng)用的合理性還需要進(jìn)一步考證。

5 小結(jié)與展望

CRW愈合的根本在于創(chuàng)面組織的細(xì)胞增殖，即肉芽組織和表皮組織的再生。再生必須具備2個(gè)條件：一是無(wú)感染、適宜溫濕度、接近生理性的良好微環(huán)境，二是能提供充足的細(xì)胞增殖所需多種原料。因?yàn)榧?xì)胞增殖需要大量原料合成DNA和蛋白質(zhì)，這主要由良好的血液循環(huán)提供。

CRW修復(fù)困難的主要原因是創(chuàng)面微環(huán)境存在著許多不利于創(chuàng)面修復(fù)的因素。第一因素是感染，開(kāi)放營(yíng)養(yǎng)豐富的創(chuàng)面將成為病原性微生物等優(yōu)良的滋生場(chǎng)所，同時(shí)細(xì)菌等微生物繁殖代謝所產(chǎn)生的毒素又進(jìn)一步促進(jìn)組織細(xì)胞壞死，所以在文獻(xiàn)報(bào)道中都采用各種抗生素作為治療手段。第二是創(chuàng)面的營(yíng)養(yǎng)，由于細(xì)胞增殖需要大量的能量和物資合成生物大分子以及多種比例協(xié)調(diào)的生長(zhǎng)因子等，所以促進(jìn)創(chuàng)面血液循環(huán)十分重要。第三是創(chuàng)面的溫濕度對(duì)細(xì)胞的增殖也有明顯的影響。過(guò)于干燥或者過(guò)于潮濕的狀況都不利于創(chuàng)面的修復(fù)，因?yàn)樗茐牧思?xì)胞形成的正常代謝微環(huán)境。創(chuàng)面過(guò)濕可能造成細(xì)菌滋生，溫度過(guò)低會(huì)直接降低組織細(xì)胞的合成酶活力。在臨床中常常發(fā)現(xiàn)使用某些抗生素，如磺胺嘧啶銀等，可能造成創(chuàng)面過(guò)于干燥，雖然控制了微生物感染但同時(shí)也阻礙了創(chuàng)面愈合。

目前，我國(guó)人口老齡化進(jìn)程加快，慢性疾病不斷增加，CRW的治療手段也變得豐富多樣，但各種治療手段尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)成為臨床醫(yī)師治療的棘手問(wèn)題。希望醫(yī)務(wù)工作者能夠深入臨床和實(shí)驗(yàn)研究，找出CRW的發(fā)病機(jī)制，用最適合的診治手段減輕患者的病痛，提高患者的生活質(zhì)量，為廣大患者延長(zhǎng)生命周期帶來(lái)福音。