• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    原位凝膠劑的研究概況

    2021-12-05 17:44:13韓勝男李喜香閆治攀張志瑞
    西部中醫(yī)藥 2021年1期
    關(guān)鍵詞:結(jié)冷膠膠凝原位

    韓勝男,李喜香 ,閆治攀,張志瑞

    1 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,甘肅 蘭州 730000;2 甘肅省中醫(yī)院

    原位凝膠是一種新型給藥系統(tǒng),其與用藥部位接觸前呈液態(tài),與用藥部位接觸后立即發(fā)生相轉(zhuǎn)變,由液態(tài)轉(zhuǎn)化成半固體狀。其區(qū)別于親水凝膠,由傳統(tǒng)凝膠劑開(kāi)發(fā)而來(lái)。具有生物相容性好、用藥部位滯留時(shí)間長(zhǎng)、良好的藥物緩控釋性、制備工藝簡(jiǎn)單、給藥方便等特點(diǎn)。原位凝膠劑不僅可用于皮膚給藥,還可用于眼部、鼻腔、口腔、陰道、直腸、肌內(nèi)給藥等[1]。

    1 原位凝膠制備工藝

    高分子材料基質(zhì)與周?chē)h(huán)境(溫度、pH、離子強(qiáng)度)發(fā)生反應(yīng)后,利用基質(zhì)在生理?xiàng)l件下(pH7.4、溫度 36℃,Na+、k+、Ca2+等離子)發(fā)生擴(kuò)散狀態(tài)或結(jié)構(gòu)的可逆反應(yīng),完成液體與半固體間的相互轉(zhuǎn)變[2]。按膠凝原理分類,原位凝膠可分為3種,溫度敏感型、離子敏感型及pH敏感型。

    1.1 溫度敏感型藥物的釋放與溫度變化相關(guān),低臨界溶解溫度(lower critical solution temperature,LCST)是臨界點(diǎn),周?chē)鷾囟鹊陀谠撆R界溫度呈液態(tài),高于則呈半固體狀態(tài)。即原先呈現(xiàn)液態(tài)(20~25℃),接觸體液(35~37℃)時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)變。有眼用、腔道用、牙周用等,體內(nèi)外均適用,是目前研究最多的一種原位凝膠,常見(jiàn)的有泊洛沙姆、殼聚糖、聚N-異丙基丙烯酰胺等基質(zhì)材料[3]。

    1.1.1 泊洛沙姆 一種以聚氧乙烯(polyoxyethylene,PEO)和聚氧丙烯(polypropylene oxide,PPO)交替連接而成的非離子型高分子聚合物。很多因素會(huì)影響泊洛沙姆分子的膠凝性質(zhì),決定性因素是其分子中PPO(親油基)、PEO(親水基)的相對(duì)比例,通過(guò)調(diào)節(jié)兩種嵌段的比例,可以有效改變相關(guān)的膠凝性質(zhì)參數(shù),獲得性能更佳的原位凝膠基質(zhì)材料。如P407 和P188,后綴數(shù)字表明泊洛沙姆的平均分子質(zhì)量和分子中PEO 嵌段所占的比例[4]。黃平情等[5]以泊洛沙姆 407 和 188 為基質(zhì),附加劑選擇透明質(zhì)酸鈉和羧甲基纖維素鈉,制備原位凝膠滴眼劑。以基質(zhì)和附加劑用量為考察因素,以外觀、黏度為考察指標(biāo),應(yīng)用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化處方,結(jié)果20.81%泊洛沙姆407、3.46%泊洛沙姆188,0.02%透明質(zhì)酸鈉,0.10%羧甲基纖維素鈉為最佳處方。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明原位凝膠制劑滴眼給藥后,在家兔眼表滯留時(shí)間為25 min左右,為普通滴眼劑的 5 倍。RENCBER 等[6]研究開(kāi)發(fā)克霉唑(clotrimazole,CLO)黏膜粘附原位凝膠制劑,治療陰道念珠菌病,以泊洛沙姆407 和188 的混合物為基質(zhì),考察因素為泊洛沙姆和羥丙基甲基纖維素的濃度,凝膠制備完后,測(cè)定膠凝溫度/時(shí)間,黏度,機(jī)械,黏膜粘附性,鋪展性和流變性質(zhì),體外釋放行為和抗暈染活性等指標(biāo),結(jié)果發(fā)現(xiàn)用20%PLX 407,10%PLX 188 和 0.5%HPMC 制備的凝膠適合于陰道給予CLO,且具有合適的凝膠特性,在陰道保留良好。

    1.1.2 殼聚糖 殼聚糖是制備水溶性凝膠的首選材料。其分子內(nèi)存在大量氨基,故只溶解在無(wú)水甲酸或濃無(wú)機(jī)酸等酸性溶液中。殼聚糖水溶液具有溫敏凝膠的特性,根據(jù)殼聚糖分子的組成特性,其在凝膠過(guò)程中可發(fā)生解離,所以氫鍵和水之間的相互作用必須嚴(yán)格控制,才能保證其發(fā)生預(yù)期的溫敏膠凝特性[4]。陳奮等[7]制備溫度敏感型原位凝膠-平陽(yáng)霉素殼聚糖,以殼聚糖、甘油磷酸鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù)、水浴振蕩速度、載藥量為因素,體外釋放為考察指標(biāo)制備原位凝膠,結(jié)果在10%甘油磷酸鈉、2%殼聚糖條件下載藥量達(dá)到20 mg/10 mL,證明該條件為最佳條件,流變學(xué)結(jié)果顯示,藥物釋放療程達(dá)10 天以上,總共釋藥量達(dá)85%。平陽(yáng)霉素原位凝膠體外結(jié)果顯示具有緩釋效果且可作栓塞用。姜瓊[8]研究作為傷口敷料用的殼聚糖制備工藝,以原料和附加劑濃度為因素,膠凝化時(shí)間、皮膚粘附性能和溶解性能為考察指標(biāo),最后選擇了濃度為10%的聚乙二醇原酸酯活性酯與濃度為3%的羧甲基殼聚糖,參數(shù)為2∶8,并進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn),凝膠各項(xiàng)指標(biāo)符合要求且療效好。

    1.1.3 聚N-異丙基丙烯酰胺 聚N-異丙基丙烯酰胺是一種不可生物降解的水溶性分子,在水中的LCST 約為32℃。吳瑕等[9]制備嵌段聚合物聚(N-異丙基丙烯酰胺),用原子轉(zhuǎn)移自由基聚合法(atom transfer radical polymerization,ATRP)制備。聚合物在溫度高于LCST(36℃)和pH=7.4的水溶液中可形成球狀膠束,特點(diǎn)是對(duì)溫度敏感。動(dòng)態(tài)光散射(dynamic light scattering,DLS)結(jié)果表明聚合物膠束能有效負(fù)載阿霉素(doxorubicin,DOX),藥物緩慢釋放長(zhǎng)達(dá)72 h,在藥物釋放領(lǐng)域具有潛在應(yīng)用。郭棟梁[10]制備N(xiāo)-異丙基丙烯酰胺凝膠體系,基質(zhì)選用N-異丙基丙烯酰胺、高嶺土和丙烯酸,相變溫度及靈敏度取決于親水和疏水基團(tuán)的比例。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,在水浴60℃條件下,N-異丙基丙烯酰胺0.4 g,高嶺土6 g時(shí)凝膠性能最好且吸水率明顯高于其他條件下制備的凝膠。

    1.2 離子敏感型膠凝化來(lái)源于水溶液,與一定濃度的一價(jià)或二價(jià)金屬陽(yáng)離子(人淚液、鼻液中有Na+、k+、Ca2+等離子)相遇,形成的是半固體凝膠。大家熟知的高分子材料有海藻酸鈉、結(jié)冷膠等[11]。

    1.2.1 海藻酸鈉 海藻酸鈉是一種陰離子型共聚物,優(yōu)點(diǎn)是生物相容性好、易于獲得、易于膠凝化,而且該材料制備的原位凝膠毒性低、親水性好,所以對(duì)其研究頗多。李維超[12]研究基質(zhì)為海藻酸鈉利巴韋林離子敏感型原位凝膠,確定考察因素為羥苯乙酯、氯化鈉的質(zhì)量分?jǐn)?shù),考察指標(biāo)為藥物釋放度,結(jié)果最優(yōu)處方為0.3 g 羥苯乙酯,8.6g 氯化鈉,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明其能有效提高患者依從性,不僅能提高生物可用度和治療效果,而且具有較好的緩釋作用。王軍等[13]以基質(zhì)海藻酸鈉和增粘劑羥丙基甲基纖維素的濃度為因素,以藥效學(xué)為指標(biāo),完成離子敏感型原位凝膠的制備,藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明海藻酸鈉和羥丙基甲基纖維素分別在1%和2%條件下制備的凝膠效果較傳統(tǒng)滴眼液好,可延長(zhǎng)縮瞳作用。

    1.2.2 結(jié)冷膠 結(jié)冷膠是一種新型的微生物多糖,近年來(lái),由于結(jié)冷膠對(duì)陽(yáng)離子敏感而發(fā)生溶液-凝膠轉(zhuǎn)變的特性,在制藥領(lǐng)域備受關(guān)注。PATHEN等[14]以結(jié)冷膠和羥丙甲纖維素(黏附劑)濃度為考察因素,結(jié)果0.4%的結(jié)冷膠和0.1%羥丙甲纖維素配方下的原位凝膠能延長(zhǎng)鹽酸氮卓斯汀在鼻內(nèi)的停留時(shí)間。卓玉娟[15]采用正交法研制辛芷原位凝膠,考察因素為附加劑濃度,評(píng)價(jià)指標(biāo)為歐前胡素的透膜量,優(yōu)化處方結(jié)果為30%丙二醇和5%聚乙二醇,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示慢性鼻炎模型大鼠的癥狀好轉(zhuǎn),鼻黏膜無(wú)明顯刺激性反應(yīng)。劉粵疆等[18]制備苦參堿眼用原位凝膠,基質(zhì)選用結(jié)冷膠,海藻酸鈉作為增黏劑,采用單因素考察法篩選處方,考察基質(zhì)濃度、不同溫度、離子強(qiáng)度、剪切速率對(duì)膠凝的影響,以黏度和膠凝能力為評(píng)價(jià)指標(biāo)確定處方,剪切速率增加,黏度下降;離子強(qiáng)度增加,黏度先升后降,結(jié)果1%苦參堿、5%甘露醇、0.2%結(jié)冷膠、0.6%海藻酸鈉制備的凝膠性能最優(yōu),藥效學(xué)結(jié)果顯示離子敏感型苦參堿原位凝膠在體內(nèi)作用時(shí)間長(zhǎng),生物可用度高。

    1.3 pH敏感型高分子骨架在人體酸堿pH值發(fā)生變化時(shí),從周?chē)h(huán)境接受或釋放質(zhì)子,電離作用是發(fā)生膠凝的關(guān)鍵,該類型凝膠在釋放藥物時(shí)有緩釋效果[17]。常用的高分子材料為卡波姆。

    1.3.1 卡波姆 卡波姆是一種水溶性凝膠基質(zhì)材料,綜合性能良好??ú酚龅剿畷r(shí)濃度會(huì)增加,黏度會(huì)隨著濃度增加而增加,增加到一定程度會(huì)發(fā)生膠凝化。周?chē)h(huán)境pH 值與卡波姆黏度呈正比關(guān)系,pH 值增大時(shí),黏度增大,因此可通過(guò)濃度變化或加堿來(lái)調(diào)節(jié)黏度[18]。趙玉娜等[19]研究眼用原位凝膠,卡波姆作為基質(zhì),羥丙基甲基纖維素作為增稠劑,考察因素為基質(zhì)和增稠劑用量,以成品的黏度、膠凝程度等為評(píng)價(jià)指標(biāo),確定其制備工藝。最終卡波姆和HPMC 用量分別為3 g/L 和10 g/L 條件下所制備的凝膠,在非生理?xiàng)l件下呈流動(dòng)狀態(tài),生理?xiàng)l件下能形成在淚液中作用時(shí)間長(zhǎng)且生物可用度高的高黏度凝膠。宋逍等[20]制備鴉膽子油鼻用原位凝膠時(shí)選用的基質(zhì)是卡波姆934,以黏度為評(píng)價(jià)指標(biāo),采用磁力攪拌法制備,采用半透膜透析法探討體外釋放行為,結(jié)果0.5%卡波姆作為基質(zhì)制得的鼻用凝膠按線性動(dòng)力學(xué)模型釋放。

    1.4 復(fù)合型兩種及以上的制劑結(jié)合起來(lái)制備的原位凝膠稱為復(fù)合型原位凝膠,主要有新型的微粒給藥系統(tǒng),如微乳、納米微粒、包合物、脂質(zhì)體等,目的是提高藥物穩(wěn)定性和溶解性,減少刺激性,達(dá)到緩控釋作用等[21]。薛鴻嬌等[22]優(yōu)化蒿甲醚口服微乳原位凝膠的處方,以流動(dòng)性和凝膠特性為指標(biāo)篩選水相,以溶解度、相溶性、制劑穩(wěn)定性和黏附性為考察指標(biāo)來(lái)確定處方組分,篩選結(jié)束后確定蒿甲醚-三乙酸甘油酯-聚氧乙烯蓖麻油-二乙二醇單乙基醚-0.3%結(jié)冷膠-0.1%低黏度海藻酸鈉(0.5∶4.5∶5∶5∶8∶5)為最佳處方,蒿甲醚制備成微乳原位凝膠能增加溶解度,且在胃部凝膠性能良好,黏度適宜,能有效延長(zhǎng)蒿甲醚的胃滯留時(shí)間,適合口服給藥。袁玉霞[23]采用星點(diǎn)法篩選表面活性劑、油相的種類和比例,以粒徑大小為指標(biāo),復(fù)方消痔納米乳原位凝膠的處方為P407 133 g、P188 18 g 時(shí),符合一級(jí)釋放過(guò)程。SWAIN等[25]研究治療牙周炎的鹽酸莫西沙星的藥物原位凝膠的制備工藝。使用溫度敏感(泊洛沙姆407),離子敏感(結(jié)冷膠)和pH敏感(卡波姆934)聚合物制備藥物制劑。以基質(zhì)的濃度為考察因素,以外觀、pH、可注射性、藥物含量、澄清度、體外膠凝能力為考察指標(biāo)。結(jié)冷膠的聚合物溶液采用熱法制備,泊洛沙姆407 的聚合物溶液采用冷法制備,結(jié)果含有19.072%w/v 泊洛沙姆407 和0.245%w/v結(jié)冷膠的制劑治療牙周炎效果好。

    2 原位凝膠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

    建立原位凝膠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能夠保證該新型制劑的穩(wěn)定性和安全性。原位凝膠的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)除了外觀、pH、物理及化學(xué)穩(wěn)定性,還包括藥物含量、膠凝溫度、體外溶蝕度和體外釋放度等。

    2.1 藥物含量藥物含量是凝膠質(zhì)量?jī)?yōu)劣的關(guān)鍵。李希等[25]建立大川芎鼻用原位凝膠劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),為有效控制藥品內(nèi)在質(zhì)量對(duì)處方中天麻、川芎進(jìn)行薄層色譜鑒別,并將制劑中的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)天麻素和阿魏酸的含量進(jìn)行高效液相測(cè)定,結(jié)果含量穩(wěn)定并符合要求。袁玉霞[23]對(duì)野菊花、丹參進(jìn)行薄層鑒別并通過(guò)高效液相色譜法,對(duì)丹參、苦參、野菊花的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行測(cè)定,結(jié)果藥物含量穩(wěn)定。歐陽(yáng)伸雨[26]采用HPLC 法測(cè)定了凝膠中特比萘芬的含量,成功繪制了含量標(biāo)準(zhǔn)曲線,藥物含量穩(wěn)定性良好,表明制備方法可靠,能控制藥物含量,成功制備出復(fù)方陰道炎納米乳原位凝膠。

    2.2 膠凝溫度常用的測(cè)溫度方法有磁力攪拌法、傾斜法、流變學(xué)法。劉媛媛[27]采用的是磁力攪拌法,具體操作:取10 mL 西林瓶,放入5 mL 待測(cè)物,插入溫度計(jì),加入磁力攪拌子,西林瓶進(jìn)行水浴,緩慢升高水浴溫度,將西林瓶?jī)A斜90°觀察溶液是否流動(dòng),當(dāng)凝膠溶液不流動(dòng)時(shí),該狀態(tài)下的溫度為膠凝化溫度,人眼部生理特征的目標(biāo)值為32~36℃,結(jié)果3 批樣品的實(shí)測(cè)值為(3.6±0.3)℃,與預(yù)測(cè)值33.3℃相似,模型預(yù)測(cè)性良好。袁佳敏等[28]采用傾斜法,具體步驟為西林瓶中放入5 mL待測(cè)物,用膠塞作西林瓶蓋,膠塞中插入精密溫度計(jì),開(kāi)啟水浴鍋,每升高1℃放入恒溫器中恒溫10 min,15 s 一個(gè)間隔45℃傾斜西林瓶,膠凝溫度即凝膠呈現(xiàn)半固體狀態(tài)時(shí)溫度計(jì)的讀數(shù)。流變學(xué)法采用黏度計(jì)或流變儀,隨著溫度升高,黏度值發(fā)生變化,當(dāng)黏度值發(fā)生突變時(shí)對(duì)應(yīng)的溫度即為凝膠溫度,該方法準(zhǔn)確度較高[29]。陳倩倩等[30]采用流變學(xué)法測(cè)定鹽酸布替萘芬的凝膠性質(zhì),用穩(wěn)態(tài)剪切和動(dòng)態(tài)振蕩評(píng)價(jià)其流變特性,結(jié)果隨著剪切速度的增加,黏度下降,說(shuō)明觸變性較小的假塑性流體具有較好的流變特性。

    2.3 膠凝時(shí)間成凝性決定給藥劑量的準(zhǔn)確性,膠凝時(shí)間越短,藥物流失越慢,發(fā)生突釋反應(yīng)的可能性越小。徐偉娜等[31]研究溫敏型凝膠的膠凝所消耗的時(shí)間,試管中放入5 mL 凝膠,進(jìn)行37℃恒溫水浴,觀察樣品狀態(tài)的變化,記錄樣品達(dá)到膠凝溫度所需的時(shí)間約為90 s,給藥后,在較短時(shí)間,發(fā)揮其溫敏特性成為半固體凝膠狀態(tài),凝膠不易溢出體外。汪珊等[32]測(cè)定膠凝時(shí)間,在西林瓶中放入凝膠進(jìn)行37℃水浴,把西林瓶?jī)A斜60°時(shí)凝膠不流動(dòng)即為膠凝,結(jié)果膠凝時(shí)間為(1.8±0.2)min,說(shuō)明該凝膠可注射給藥。

    2.4 體外溶蝕度和體外釋放度藥物的開(kāi)釋速度和時(shí)間影響藥效進(jìn)程,運(yùn)用某些方法熟知藥物開(kāi)釋的規(guī)律,就可以控制藥物釋放來(lái)達(dá)到想要的治療效果。李燕等[33]采用無(wú)膜溶蝕模型,造體內(nèi)環(huán)境模型來(lái)考察凝膠溶蝕,對(duì)參黃陰道用溫敏原位凝膠釋放機(jī)制進(jìn)行研究,藥物釋放曲線顯示藥物累積釋放量和凝膠的累積溶蝕量成正比,符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)。趙玉娜等[19]考察pH 敏感型眼用原位凝膠體外釋放效果,取2 mL西林瓶,放入氯霉素凝膠1.0 mL,將西林瓶放入溶出杯中,釋放介質(zhì)選用人工淚液,結(jié)果體外釋放具有良好的緩釋性。盧朝成等[34]研究了泊洛沙姆 407 和 188 制備的凝膠的體外溶蝕度和體外釋放度特性,結(jié)果6 h內(nèi)累積溶蝕度和釋放度分別達(dá)到92.11%和95.42%,表明凝膠釋放方式為溶蝕,釋放過(guò)程符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)特征。江敏等[35]采用Franz 擴(kuò)散池法評(píng)價(jià)松果菊苷脂質(zhì)體體外釋放度,釋放介質(zhì)為生理鹽水,結(jié)果優(yōu)化后的最佳處方釋放結(jié)果符合Higuchi 方程。

    2.5 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)包括藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)及生物可用度研究。何文等[36]研究天麻素鼻用原位凝膠的藥動(dòng)學(xué)參變量,選用大鼠造鼻腔模型,實(shí)驗(yàn)組大鼠鼻腔給予天麻素凝膠,對(duì)照組注射天麻素注射液,給藥完成后處死大鼠并取兩組大鼠血液和腦組織,采用HPLC 法測(cè)定天麻素含量,繪制藥時(shí)曲線,結(jié)果實(shí)驗(yàn)組藥時(shí)曲線下面積顯著增加,平均只留時(shí)間增加了2 倍,生物利用度顯著增加,所以天麻素溫敏原位凝膠較天麻素注射液能很好地發(fā)揮藥效。孫思雨[37]研究鹽酸安妥沙星眼用凝膠的藥效學(xué),建立家兔結(jié)膜和角膜炎模型,家兔給藥后觀察病原體指標(biāo),結(jié)果有良好的抗菌效果。徐彥[38]對(duì)復(fù)合川芎嗪溫敏原位凝膠進(jìn)行了抗腹腔黏連的相容性和藥效學(xué)實(shí)驗(yàn),相容性結(jié)果顯示,小鼠腹腔內(nèi)無(wú)排異反應(yīng),表明可腹腔內(nèi)使用,藥效學(xué)進(jìn)行腹腔黏連評(píng)分和免疫組化分析,結(jié)果低劑量原位凝膠效果最佳。

    2.6 局部毒性及刺激性考察徐玉紅等[39]研究甲硝唑原位凝膠的毒性和刺激性,家兔給藥后無(wú)明顯的局部毒性反應(yīng),陰道刺激性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)陰道細(xì)胞形態(tài)無(wú)異常發(fā)展趨勢(shì),無(wú)陰道刺激性。閆智慧等[40]考察天麻素溫敏原位凝膠作用于蟾蜍口腔的纖毛毒性,作用于大鼠的鼻黏膜刺激性,結(jié)果蟾蜍口腔纖毛運(yùn)動(dòng)無(wú)顯著性差異,大鼠服藥期間無(wú)打噴嚏現(xiàn)象,證明天麻素溫敏原位凝膠安全性高。

    3 小結(jié)

    原位凝膠有很多優(yōu)點(diǎn),但距離臨床實(shí)際應(yīng)用還有一段距離,一方面是基質(zhì)的刺激性和毒性還未十分明確,另一方面是其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)還未統(tǒng)一,所以國(guó)內(nèi)外應(yīng)加大研究力度,盡快達(dá)成原位凝膠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)共識(shí),以期更多的原位凝膠劑能夠成功研發(fā)上市使廣大患者受益。

    猜你喜歡
    結(jié)冷膠膠凝原位
    物歸原位
    幼兒100(2024年19期)2024-05-29 07:43:34
    少動(dòng)鞘氨醇單胞菌合成結(jié)冷膠研究進(jìn)展
    煅燒高鎂磷尾礦制備硫氧鎂膠凝材料
    基于復(fù)合膠凝材料的CO2礦化養(yǎng)護(hù)實(shí)驗(yàn)研究
    能源工程(2021年3期)2021-08-05 07:26:04
    未培養(yǎng)微生物原位培養(yǎng)技術(shù)研究進(jìn)展
    油氣井用合成樹(shù)脂膠凝材料研究綜述
    海藻酸鈉添加量對(duì)瓊膠-結(jié)冷膠復(fù)合膜性能的影響
    原位強(qiáng)化的鋁基復(fù)合材料常見(jiàn)增強(qiáng)相及制備方法
    河南科技(2014年12期)2014-02-27 14:10:29
    膠凝砂礫石壩基礎(chǔ)理論研究
    微生物發(fā)酵法制備結(jié)冷膠的研究進(jìn)展
    欧美三级亚洲精品| 中文字幕制服av| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 亚洲精品视频女| 免费av观看视频| 亚洲精品第二区| av一本久久久久| 日日啪夜夜撸| 日韩成人伦理影院| 在线免费观看不下载黄p国产| 亚洲精品国产成人久久av| 神马国产精品三级电影在线观看| 久久久欧美国产精品| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 最近最新中文字幕免费大全7| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 精品国产三级普通话版| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 在线a可以看的网站| 别揉我奶头 嗯啊视频| 亚洲人成网站高清观看| 一夜夜www| 亚洲国产av新网站| 人体艺术视频欧美日本| 国产综合懂色| 男人爽女人下面视频在线观看| 久久久久久久午夜电影| 国产亚洲5aaaaa淫片| 一个人看视频在线观看www免费| 欧美 日韩 精品 国产| 久久这里有精品视频免费| 一区二区三区乱码不卡18| www.色视频.com| 国产高清不卡午夜福利| 国产一区有黄有色的免费视频 | 狠狠精品人妻久久久久久综合| 最后的刺客免费高清国语| 九色成人免费人妻av| 国产精品福利在线免费观看| 网址你懂的国产日韩在线| 亚洲人成网站高清观看| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 69人妻影院| 亚洲精品色激情综合| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 黄色配什么色好看| 一级爰片在线观看| 三级国产精品片| 欧美成人a在线观看| 久久人人爽人人爽人人片va| 国产黄频视频在线观看| 久久久久久久久久人人人人人人| 啦啦啦韩国在线观看视频| 超碰97精品在线观看| 日韩欧美精品免费久久| 亚洲精品国产成人久久av| 亚洲欧洲国产日韩| 在线观看av片永久免费下载| 欧美不卡视频在线免费观看| 赤兔流量卡办理| 特级一级黄色大片| 老女人水多毛片| 免费黄色在线免费观看| 大片免费播放器 马上看| 精品久久久久久久久av| 看非洲黑人一级黄片| 人妻夜夜爽99麻豆av| 少妇熟女aⅴ在线视频| 免费人成在线观看视频色| 欧美3d第一页| 99久久精品国产国产毛片| 深爱激情五月婷婷| 美女黄网站色视频| 亚洲国产精品sss在线观看| 精品一区二区三区人妻视频| 不卡视频在线观看欧美| 国产成人精品一,二区| 又爽又黄无遮挡网站| 免费观看的影片在线观看| 日韩成人av中文字幕在线观看| 五月玫瑰六月丁香| 亚洲精品成人久久久久久| 我的老师免费观看完整版| 免费大片黄手机在线观看| 成年女人在线观看亚洲视频 | 国产在线男女| 免费av不卡在线播放| 少妇熟女aⅴ在线视频| 三级国产精品欧美在线观看| h日本视频在线播放| 午夜免费男女啪啪视频观看| 国产乱人偷精品视频| 干丝袜人妻中文字幕| 大香蕉97超碰在线| 亚洲精品久久午夜乱码| 国产亚洲91精品色在线| 黄片wwwwww| 中文字幕av成人在线电影| 熟女电影av网| 久久久久久久久久成人| 免费人成在线观看视频色| 高清在线视频一区二区三区| 看黄色毛片网站| 一级av片app| 成人av在线播放网站| 一区二区三区免费毛片| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 特大巨黑吊av在线直播| 在线免费观看不下载黄p国产| 亚洲欧美清纯卡通| 日韩av在线大香蕉| 舔av片在线| 床上黄色一级片| 99热网站在线观看| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 在线观看av片永久免费下载| 国产真实伦视频高清在线观看| 日韩一本色道免费dvd| 九草在线视频观看| 欧美高清成人免费视频www| 亚洲在线观看片| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 三级毛片av免费| 毛片女人毛片| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 亚洲精华国产精华液的使用体验| 99热这里只有是精品50| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 秋霞在线观看毛片| 日本欧美国产在线视频| av卡一久久| 69av精品久久久久久| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产精品三级大全| 日韩三级伦理在线观看| 亚洲av成人精品一二三区| 哪个播放器可以免费观看大片| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 一区二区三区高清视频在线| 国产av码专区亚洲av| 国产黄片美女视频| 国产一区二区三区综合在线观看 | 97超碰精品成人国产| 成人一区二区视频在线观看| 久久久a久久爽久久v久久| 久久久久久久国产电影| 久久精品久久久久久久性| 免费黄色在线免费观看| 国产黄色视频一区二区在线观看| 国产片特级美女逼逼视频| 大香蕉97超碰在线| 国产亚洲av嫩草精品影院| 久久久久九九精品影院| 精品久久久久久久末码| 男女视频在线观看网站免费| 69人妻影院| 国产黄片视频在线免费观看| 久久6这里有精品| 精品人妻熟女av久视频| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 欧美一级a爱片免费观看看| 极品少妇高潮喷水抽搐| 亚洲国产精品国产精品| 99久久人妻综合| 亚洲不卡免费看| 亚洲美女搞黄在线观看| 九九爱精品视频在线观看| 精品久久久久久成人av| 内地一区二区视频在线| 中文字幕免费在线视频6| 极品教师在线视频| 晚上一个人看的免费电影| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 天堂俺去俺来也www色官网 | 美女被艹到高潮喷水动态| 成人一区二区视频在线观看| av专区在线播放| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 人人妻人人看人人澡| 午夜视频国产福利| 久久久欧美国产精品| 日韩一本色道免费dvd| 人人妻人人澡欧美一区二区| 国产精品福利在线免费观看| 久久99蜜桃精品久久| 哪个播放器可以免费观看大片| 日本午夜av视频| 少妇人妻一区二区三区视频| 哪个播放器可以免费观看大片| 26uuu在线亚洲综合色| 亚洲国产av新网站| av免费在线看不卡| 午夜激情久久久久久久| 色综合站精品国产| 免费大片18禁| 免费观看无遮挡的男女| 成人无遮挡网站| 亚洲四区av| 国产麻豆成人av免费视频| 国产中年淑女户外野战色| 亚洲成人久久爱视频| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 国国产精品蜜臀av免费| 搡老乐熟女国产| 最近中文字幕高清免费大全6| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 婷婷色综合www| 国产精品久久久久久精品电影小说 | av黄色大香蕉| 国产成人精品一,二区| 久久这里有精品视频免费| 中文资源天堂在线| 不卡视频在线观看欧美| 国产男女超爽视频在线观看| 免费观看在线日韩| 久久热精品热| 亚洲自拍偷在线| 草草在线视频免费看| 国产成年人精品一区二区| 色哟哟·www| 在线观看美女被高潮喷水网站| 在线观看免费高清a一片| 精品欧美国产一区二区三| 99热6这里只有精品| 欧美丝袜亚洲另类| 久久草成人影院| 高清在线视频一区二区三区| 国产探花在线观看一区二区| 欧美日本视频| 日本熟妇午夜| 大陆偷拍与自拍| 两个人的视频大全免费| 国产亚洲5aaaaa淫片| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 色综合亚洲欧美另类图片| 国产精品三级大全| 少妇人妻精品综合一区二区| 亚洲精品一二三| 国产爱豆传媒在线观看| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 亚洲精品色激情综合| 搡老乐熟女国产| 国产精品久久久久久av不卡| 插阴视频在线观看视频| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 特大巨黑吊av在线直播| 中文在线观看免费www的网站| 日韩一区二区视频免费看| 国产一区二区三区综合在线观看 | 九九在线视频观看精品| 成人毛片a级毛片在线播放| 黄片无遮挡物在线观看| 最新中文字幕久久久久| 国产亚洲91精品色在线| 国产精品女同一区二区软件| av国产久精品久网站免费入址| 好男人在线观看高清免费视频| 国产乱来视频区| 伊人久久国产一区二区| 久久这里有精品视频免费| 亚洲欧美日韩东京热| 国产熟女欧美一区二区| 亚洲av中文av极速乱| 99久久精品热视频| 少妇的逼好多水| 嫩草影院新地址| 国产在视频线精品| 韩国高清视频一区二区三区| 中文在线观看免费www的网站| 18+在线观看网站| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 国产成年人精品一区二区| 深爱激情五月婷婷| 春色校园在线视频观看| 秋霞在线观看毛片| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 亚洲精华国产精华液的使用体验| av天堂中文字幕网| av在线观看视频网站免费| 亚洲综合色惰| 欧美一区二区亚洲| 午夜精品在线福利| 国产精品久久久久久久久免| 国产探花在线观看一区二区| 色综合色国产| 亚洲精品自拍成人| 亚洲av男天堂| 综合色丁香网| av女优亚洲男人天堂| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 少妇的逼水好多| 99视频精品全部免费 在线| av在线观看视频网站免费| 亚洲av免费在线观看| 久久6这里有精品| 少妇人妻精品综合一区二区| 乱码一卡2卡4卡精品| 内射极品少妇av片p| 国产精品综合久久久久久久免费| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 日韩强制内射视频| 天天一区二区日本电影三级| 永久免费av网站大全| 精品国产三级普通话版| 中国国产av一级| 久久国内精品自在自线图片| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 插逼视频在线观看| eeuss影院久久| 搡老乐熟女国产| 男人和女人高潮做爰伦理| 国产精品蜜桃在线观看| 国产成人午夜福利电影在线观看| 高清午夜精品一区二区三区| 亚洲成人中文字幕在线播放| 一级毛片电影观看| 男插女下体视频免费在线播放| 特大巨黑吊av在线直播| 久久久欧美国产精品| 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲av成人精品一二三区| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 欧美丝袜亚洲另类| 亚洲av二区三区四区| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 国产精品爽爽va在线观看网站| 男插女下体视频免费在线播放| 欧美极品一区二区三区四区| 18+在线观看网站| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | av一本久久久久| 国产精品嫩草影院av在线观看| 亚洲国产精品国产精品| 人妻制服诱惑在线中文字幕| av在线观看视频网站免费| 色哟哟·www| 国产精品嫩草影院av在线观看| 又爽又黄a免费视频| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 国产亚洲5aaaaa淫片| 国国产精品蜜臀av免费| 在线 av 中文字幕| 中文在线观看免费www的网站| 成年版毛片免费区| av免费观看日本| 青青草视频在线视频观看| 午夜激情福利司机影院| 成人欧美大片| 最近中文字幕2019免费版| 日韩精品有码人妻一区| 日本爱情动作片www.在线观看| 韩国av在线不卡| 中文字幕av在线有码专区| 国产高潮美女av| 国产成人精品婷婷| 国产亚洲精品久久久com| 亚洲精品一区蜜桃| h日本视频在线播放| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 亚洲精品第二区| 国产一区二区三区综合在线观看 | 日本午夜av视频| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 久久精品国产亚洲网站| 中文字幕av在线有码专区| 国产乱人视频| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 国产亚洲av嫩草精品影院| 别揉我奶头 嗯啊视频| 黄色配什么色好看| 亚洲成人中文字幕在线播放| 一级二级三级毛片免费看| 最近的中文字幕免费完整| 成年女人在线观看亚洲视频 | 美女脱内裤让男人舔精品视频| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 麻豆av噜噜一区二区三区| 人人妻人人看人人澡| 男女啪啪激烈高潮av片| 亚洲自偷自拍三级| 午夜福利视频1000在线观看| 午夜久久久久精精品| 国产男女超爽视频在线观看| 日韩精品有码人妻一区| 69av精品久久久久久| 日韩一区二区三区影片| 国产淫语在线视频| 日本-黄色视频高清免费观看| 一级毛片 在线播放| 日韩欧美精品免费久久| 亚洲精品一区蜜桃| www.av在线官网国产| 美女大奶头视频| 青青草视频在线视频观看| 少妇熟女欧美另类| 少妇的逼水好多| 日日啪夜夜撸| 欧美一区二区亚洲| 亚洲成人一二三区av| 十八禁网站网址无遮挡 | 国产精品国产三级专区第一集| 欧美性感艳星| 欧美成人精品欧美一级黄| 国产毛片a区久久久久| 国产伦精品一区二区三区视频9| 大片免费播放器 马上看| 精品久久久久久久久久久久久| 九九在线视频观看精品| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 能在线免费看毛片的网站| 国产 一区 欧美 日韩| 日本-黄色视频高清免费观看| 乱人视频在线观看| 最近最新中文字幕大全电影3| 亚洲精品,欧美精品| 亚洲国产精品成人综合色| 日韩一本色道免费dvd| 国产成年人精品一区二区| 成人性生交大片免费视频hd| 亚洲人成网站在线观看播放| 国产黄频视频在线观看| 69av精品久久久久久| av线在线观看网站| 免费观看av网站的网址| 男女边吃奶边做爰视频| 日本黄色片子视频| 成年版毛片免费区| 亚洲av男天堂| 在线免费十八禁| 高清视频免费观看一区二区 | 51国产日韩欧美| av在线亚洲专区| 亚洲精品日韩av片在线观看| 69av精品久久久久久| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 欧美最新免费一区二区三区| 日韩大片免费观看网站| 亚洲精品日本国产第一区| a级一级毛片免费在线观看| 国产三级在线视频| 卡戴珊不雅视频在线播放| 亚洲成人精品中文字幕电影| 天堂√8在线中文| 最近2019中文字幕mv第一页| 人妻一区二区av| 日韩制服骚丝袜av| 亚洲四区av| 美女被艹到高潮喷水动态| 亚洲乱码一区二区免费版| 久久韩国三级中文字幕| 日本一本二区三区精品| 国产乱人视频| 天美传媒精品一区二区| 99久久人妻综合| 三级国产精品欧美在线观看| 18禁在线播放成人免费| 亚洲av电影不卡..在线观看| 免费观看av网站的网址| 色哟哟·www| 亚洲av电影不卡..在线观看| 天堂中文最新版在线下载 | 精品国产露脸久久av麻豆 | 国产精品熟女久久久久浪| 免费大片黄手机在线观看| 精品一区在线观看国产| 久久精品国产亚洲av天美| 欧美精品一区二区大全| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产成人精品一,二区| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 国模一区二区三区四区视频| 波多野结衣巨乳人妻| 3wmmmm亚洲av在线观看| 男人和女人高潮做爰伦理| 色5月婷婷丁香| 97超视频在线观看视频| 国产69精品久久久久777片| 插逼视频在线观看| 18禁在线播放成人免费| 乱码一卡2卡4卡精品| 国产亚洲5aaaaa淫片| 亚洲综合精品二区| av在线亚洲专区| 日韩欧美三级三区| 超碰97精品在线观看| 插逼视频在线观看| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 在线观看av片永久免费下载| av卡一久久| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 色综合亚洲欧美另类图片| 国产精品国产三级国产专区5o| 人体艺术视频欧美日本| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 一级二级三级毛片免费看| 日本一本二区三区精品| 91av网一区二区| 亚洲国产色片| 国产黄片美女视频| 搡老乐熟女国产| 一级爰片在线观看| 看非洲黑人一级黄片| 51国产日韩欧美| 全区人妻精品视频| 国产黄片视频在线免费观看| 亚洲丝袜综合中文字幕| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 秋霞在线观看毛片| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 亚洲精品影视一区二区三区av| 国产黄片美女视频| av卡一久久| 日本免费在线观看一区| 日韩亚洲欧美综合| 午夜福利网站1000一区二区三区| 激情 狠狠 欧美| 18+在线观看网站| 亚洲av成人av| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 亚洲精品,欧美精品| 男人爽女人下面视频在线观看| 黄色日韩在线| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品 | 国产精品女同一区二区软件| 中文字幕久久专区| 日韩精品有码人妻一区| 麻豆乱淫一区二区| 成人毛片a级毛片在线播放| 国模一区二区三区四区视频| 伊人久久精品亚洲午夜| 日韩强制内射视频| 男女那种视频在线观看| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 美女高潮的动态| 日韩一本色道免费dvd| 亚洲最大成人手机在线| av福利片在线观看| 国产av国产精品国产| 中国美白少妇内射xxxbb| 国产精品三级大全| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 又爽又黄无遮挡网站| 日韩人妻高清精品专区| 春色校园在线视频观看| 黄色日韩在线| 欧美zozozo另类| 亚洲在久久综合| 99九九线精品视频在线观看视频| 国产激情偷乱视频一区二区| 国产精品人妻久久久影院| av黄色大香蕉| 亚洲美女视频黄频| 亚洲av电影不卡..在线观看| 一边亲一边摸免费视频| 中文在线观看免费www的网站| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 欧美丝袜亚洲另类| 男女啪啪激烈高潮av片| 麻豆成人午夜福利视频| 国产精品久久久久久久电影| 一区二区三区免费毛片| 大香蕉久久网| 91在线精品国自产拍蜜月| 欧美+日韩+精品| av在线天堂中文字幕| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 一级片'在线观看视频| 久久久a久久爽久久v久久| 美女国产视频在线观看| 久久精品国产亚洲av天美| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 国产精品久久久久久久久免| 深夜a级毛片| 成人二区视频| 国产真实伦视频高清在线观看| 成年免费大片在线观看| 神马国产精品三级电影在线观看| 国产麻豆成人av免费视频| 国产永久视频网站| 国产精品一区www在线观看| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 亚洲国产成人一精品久久久| 五月伊人婷婷丁香| 欧美 日韩 精品 国产| 美女主播在线视频| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲精品成人久久久久久| 99久国产av精品| 看非洲黑人一级黄片| 中文字幕免费在线视频6| 男人舔女人下体高潮全视频| 国产91av在线免费观看| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 亚洲av电影不卡..在线观看| 国产不卡一卡二| 欧美高清性xxxxhd video| 国产精品av视频在线免费观看| 高清毛片免费看| 亚洲av男天堂| 十八禁国产超污无遮挡网站| 国产 亚洲一区二区三区 | 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 亚洲av成人精品一二三区| 国产乱人偷精品视频| 国产 亚洲一区二区三区 | 天堂影院成人在线观看| 丰满人妻一区二区三区视频av| 亚洲av成人精品一区久久| 国产国拍精品亚洲av在线观看|