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    原位凝膠劑的研究概況

    2021-12-05 17:44:13韓勝男李喜香閆治攀張志瑞
    西部中醫(yī)藥 2021年1期
    關(guān)鍵詞:結(jié)冷膠膠凝原位

    韓勝男,李喜香 ,閆治攀,張志瑞

    1 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,甘肅 蘭州 730000;2 甘肅省中醫(yī)院

    原位凝膠是一種新型給藥系統(tǒng),其與用藥部位接觸前呈液態(tài),與用藥部位接觸后立即發(fā)生相轉(zhuǎn)變,由液態(tài)轉(zhuǎn)化成半固體狀。其區(qū)別于親水凝膠,由傳統(tǒng)凝膠劑開(kāi)發(fā)而來(lái)。具有生物相容性好、用藥部位滯留時(shí)間長(zhǎng)、良好的藥物緩控釋性、制備工藝簡(jiǎn)單、給藥方便等特點(diǎn)。原位凝膠劑不僅可用于皮膚給藥,還可用于眼部、鼻腔、口腔、陰道、直腸、肌內(nèi)給藥等[1]。

    1 原位凝膠制備工藝

    高分子材料基質(zhì)與周?chē)h(huán)境(溫度、pH、離子強(qiáng)度)發(fā)生反應(yīng)后,利用基質(zhì)在生理?xiàng)l件下(pH7.4、溫度 36℃,Na+、k+、Ca2+等離子)發(fā)生擴(kuò)散狀態(tài)或結(jié)構(gòu)的可逆反應(yīng),完成液體與半固體間的相互轉(zhuǎn)變[2]。按膠凝原理分類,原位凝膠可分為3種,溫度敏感型、離子敏感型及pH敏感型。

    1.1 溫度敏感型藥物的釋放與溫度變化相關(guān),低臨界溶解溫度(lower critical solution temperature,LCST)是臨界點(diǎn),周?chē)鷾囟鹊陀谠撆R界溫度呈液態(tài),高于則呈半固體狀態(tài)。即原先呈現(xiàn)液態(tài)(20~25℃),接觸體液(35~37℃)時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)變。有眼用、腔道用、牙周用等,體內(nèi)外均適用,是目前研究最多的一種原位凝膠,常見(jiàn)的有泊洛沙姆、殼聚糖、聚N-異丙基丙烯酰胺等基質(zhì)材料[3]。

    1.1.1 泊洛沙姆 一種以聚氧乙烯(polyoxyethylene,PEO)和聚氧丙烯(polypropylene oxide,PPO)交替連接而成的非離子型高分子聚合物。很多因素會(huì)影響泊洛沙姆分子的膠凝性質(zhì),決定性因素是其分子中PPO(親油基)、PEO(親水基)的相對(duì)比例,通過(guò)調(diào)節(jié)兩種嵌段的比例,可以有效改變相關(guān)的膠凝性質(zhì)參數(shù),獲得性能更佳的原位凝膠基質(zhì)材料。如P407 和P188,后綴數(shù)字表明泊洛沙姆的平均分子質(zhì)量和分子中PEO 嵌段所占的比例[4]。黃平情等[5]以泊洛沙姆 407 和 188 為基質(zhì),附加劑選擇透明質(zhì)酸鈉和羧甲基纖維素鈉,制備原位凝膠滴眼劑。以基質(zhì)和附加劑用量為考察因素,以外觀、黏度為考察指標(biāo),應(yīng)用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化處方,結(jié)果20.81%泊洛沙姆407、3.46%泊洛沙姆188,0.02%透明質(zhì)酸鈉,0.10%羧甲基纖維素鈉為最佳處方。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明原位凝膠制劑滴眼給藥后,在家兔眼表滯留時(shí)間為25 min左右,為普通滴眼劑的 5 倍。RENCBER 等[6]研究開(kāi)發(fā)克霉唑(clotrimazole,CLO)黏膜粘附原位凝膠制劑,治療陰道念珠菌病,以泊洛沙姆407 和188 的混合物為基質(zhì),考察因素為泊洛沙姆和羥丙基甲基纖維素的濃度,凝膠制備完后,測(cè)定膠凝溫度/時(shí)間,黏度,機(jī)械,黏膜粘附性,鋪展性和流變性質(zhì),體外釋放行為和抗暈染活性等指標(biāo),結(jié)果發(fā)現(xiàn)用20%PLX 407,10%PLX 188 和 0.5%HPMC 制備的凝膠適合于陰道給予CLO,且具有合適的凝膠特性,在陰道保留良好。

    1.1.2 殼聚糖 殼聚糖是制備水溶性凝膠的首選材料。其分子內(nèi)存在大量氨基,故只溶解在無(wú)水甲酸或濃無(wú)機(jī)酸等酸性溶液中。殼聚糖水溶液具有溫敏凝膠的特性,根據(jù)殼聚糖分子的組成特性,其在凝膠過(guò)程中可發(fā)生解離,所以氫鍵和水之間的相互作用必須嚴(yán)格控制,才能保證其發(fā)生預(yù)期的溫敏膠凝特性[4]。陳奮等[7]制備溫度敏感型原位凝膠-平陽(yáng)霉素殼聚糖,以殼聚糖、甘油磷酸鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù)、水浴振蕩速度、載藥量為因素,體外釋放為考察指標(biāo)制備原位凝膠,結(jié)果在10%甘油磷酸鈉、2%殼聚糖條件下載藥量達(dá)到20 mg/10 mL,證明該條件為最佳條件,流變學(xué)結(jié)果顯示,藥物釋放療程達(dá)10 天以上,總共釋藥量達(dá)85%。平陽(yáng)霉素原位凝膠體外結(jié)果顯示具有緩釋效果且可作栓塞用。姜瓊[8]研究作為傷口敷料用的殼聚糖制備工藝,以原料和附加劑濃度為因素,膠凝化時(shí)間、皮膚粘附性能和溶解性能為考察指標(biāo),最后選擇了濃度為10%的聚乙二醇原酸酯活性酯與濃度為3%的羧甲基殼聚糖,參數(shù)為2∶8,并進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn),凝膠各項(xiàng)指標(biāo)符合要求且療效好。

    1.1.3 聚N-異丙基丙烯酰胺 聚N-異丙基丙烯酰胺是一種不可生物降解的水溶性分子,在水中的LCST 約為32℃。吳瑕等[9]制備嵌段聚合物聚(N-異丙基丙烯酰胺),用原子轉(zhuǎn)移自由基聚合法(atom transfer radical polymerization,ATRP)制備。聚合物在溫度高于LCST(36℃)和pH=7.4的水溶液中可形成球狀膠束,特點(diǎn)是對(duì)溫度敏感。動(dòng)態(tài)光散射(dynamic light scattering,DLS)結(jié)果表明聚合物膠束能有效負(fù)載阿霉素(doxorubicin,DOX),藥物緩慢釋放長(zhǎng)達(dá)72 h,在藥物釋放領(lǐng)域具有潛在應(yīng)用。郭棟梁[10]制備N(xiāo)-異丙基丙烯酰胺凝膠體系,基質(zhì)選用N-異丙基丙烯酰胺、高嶺土和丙烯酸,相變溫度及靈敏度取決于親水和疏水基團(tuán)的比例。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,在水浴60℃條件下,N-異丙基丙烯酰胺0.4 g,高嶺土6 g時(shí)凝膠性能最好且吸水率明顯高于其他條件下制備的凝膠。

    1.2 離子敏感型膠凝化來(lái)源于水溶液,與一定濃度的一價(jià)或二價(jià)金屬陽(yáng)離子(人淚液、鼻液中有Na+、k+、Ca2+等離子)相遇,形成的是半固體凝膠。大家熟知的高分子材料有海藻酸鈉、結(jié)冷膠等[11]。

    1.2.1 海藻酸鈉 海藻酸鈉是一種陰離子型共聚物,優(yōu)點(diǎn)是生物相容性好、易于獲得、易于膠凝化,而且該材料制備的原位凝膠毒性低、親水性好,所以對(duì)其研究頗多。李維超[12]研究基質(zhì)為海藻酸鈉利巴韋林離子敏感型原位凝膠,確定考察因素為羥苯乙酯、氯化鈉的質(zhì)量分?jǐn)?shù),考察指標(biāo)為藥物釋放度,結(jié)果最優(yōu)處方為0.3 g 羥苯乙酯,8.6g 氯化鈉,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明其能有效提高患者依從性,不僅能提高生物可用度和治療效果,而且具有較好的緩釋作用。王軍等[13]以基質(zhì)海藻酸鈉和增粘劑羥丙基甲基纖維素的濃度為因素,以藥效學(xué)為指標(biāo),完成離子敏感型原位凝膠的制備,藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明海藻酸鈉和羥丙基甲基纖維素分別在1%和2%條件下制備的凝膠效果較傳統(tǒng)滴眼液好,可延長(zhǎng)縮瞳作用。

    1.2.2 結(jié)冷膠 結(jié)冷膠是一種新型的微生物多糖,近年來(lái),由于結(jié)冷膠對(duì)陽(yáng)離子敏感而發(fā)生溶液-凝膠轉(zhuǎn)變的特性,在制藥領(lǐng)域備受關(guān)注。PATHEN等[14]以結(jié)冷膠和羥丙甲纖維素(黏附劑)濃度為考察因素,結(jié)果0.4%的結(jié)冷膠和0.1%羥丙甲纖維素配方下的原位凝膠能延長(zhǎng)鹽酸氮卓斯汀在鼻內(nèi)的停留時(shí)間。卓玉娟[15]采用正交法研制辛芷原位凝膠,考察因素為附加劑濃度,評(píng)價(jià)指標(biāo)為歐前胡素的透膜量,優(yōu)化處方結(jié)果為30%丙二醇和5%聚乙二醇,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示慢性鼻炎模型大鼠的癥狀好轉(zhuǎn),鼻黏膜無(wú)明顯刺激性反應(yīng)。劉粵疆等[18]制備苦參堿眼用原位凝膠,基質(zhì)選用結(jié)冷膠,海藻酸鈉作為增黏劑,采用單因素考察法篩選處方,考察基質(zhì)濃度、不同溫度、離子強(qiáng)度、剪切速率對(duì)膠凝的影響,以黏度和膠凝能力為評(píng)價(jià)指標(biāo)確定處方,剪切速率增加,黏度下降;離子強(qiáng)度增加,黏度先升后降,結(jié)果1%苦參堿、5%甘露醇、0.2%結(jié)冷膠、0.6%海藻酸鈉制備的凝膠性能最優(yōu),藥效學(xué)結(jié)果顯示離子敏感型苦參堿原位凝膠在體內(nèi)作用時(shí)間長(zhǎng),生物可用度高。

    1.3 pH敏感型高分子骨架在人體酸堿pH值發(fā)生變化時(shí),從周?chē)h(huán)境接受或釋放質(zhì)子,電離作用是發(fā)生膠凝的關(guān)鍵,該類型凝膠在釋放藥物時(shí)有緩釋效果[17]。常用的高分子材料為卡波姆。

    1.3.1 卡波姆 卡波姆是一種水溶性凝膠基質(zhì)材料,綜合性能良好??ú酚龅剿畷r(shí)濃度會(huì)增加,黏度會(huì)隨著濃度增加而增加,增加到一定程度會(huì)發(fā)生膠凝化。周?chē)h(huán)境pH 值與卡波姆黏度呈正比關(guān)系,pH 值增大時(shí),黏度增大,因此可通過(guò)濃度變化或加堿來(lái)調(diào)節(jié)黏度[18]。趙玉娜等[19]研究眼用原位凝膠,卡波姆作為基質(zhì),羥丙基甲基纖維素作為增稠劑,考察因素為基質(zhì)和增稠劑用量,以成品的黏度、膠凝程度等為評(píng)價(jià)指標(biāo),確定其制備工藝。最終卡波姆和HPMC 用量分別為3 g/L 和10 g/L 條件下所制備的凝膠,在非生理?xiàng)l件下呈流動(dòng)狀態(tài),生理?xiàng)l件下能形成在淚液中作用時(shí)間長(zhǎng)且生物可用度高的高黏度凝膠。宋逍等[20]制備鴉膽子油鼻用原位凝膠時(shí)選用的基質(zhì)是卡波姆934,以黏度為評(píng)價(jià)指標(biāo),采用磁力攪拌法制備,采用半透膜透析法探討體外釋放行為,結(jié)果0.5%卡波姆作為基質(zhì)制得的鼻用凝膠按線性動(dòng)力學(xué)模型釋放。

    1.4 復(fù)合型兩種及以上的制劑結(jié)合起來(lái)制備的原位凝膠稱為復(fù)合型原位凝膠,主要有新型的微粒給藥系統(tǒng),如微乳、納米微粒、包合物、脂質(zhì)體等,目的是提高藥物穩(wěn)定性和溶解性,減少刺激性,達(dá)到緩控釋作用等[21]。薛鴻嬌等[22]優(yōu)化蒿甲醚口服微乳原位凝膠的處方,以流動(dòng)性和凝膠特性為指標(biāo)篩選水相,以溶解度、相溶性、制劑穩(wěn)定性和黏附性為考察指標(biāo)來(lái)確定處方組分,篩選結(jié)束后確定蒿甲醚-三乙酸甘油酯-聚氧乙烯蓖麻油-二乙二醇單乙基醚-0.3%結(jié)冷膠-0.1%低黏度海藻酸鈉(0.5∶4.5∶5∶5∶8∶5)為最佳處方,蒿甲醚制備成微乳原位凝膠能增加溶解度,且在胃部凝膠性能良好,黏度適宜,能有效延長(zhǎng)蒿甲醚的胃滯留時(shí)間,適合口服給藥。袁玉霞[23]采用星點(diǎn)法篩選表面活性劑、油相的種類和比例,以粒徑大小為指標(biāo),復(fù)方消痔納米乳原位凝膠的處方為P407 133 g、P188 18 g 時(shí),符合一級(jí)釋放過(guò)程。SWAIN等[25]研究治療牙周炎的鹽酸莫西沙星的藥物原位凝膠的制備工藝。使用溫度敏感(泊洛沙姆407),離子敏感(結(jié)冷膠)和pH敏感(卡波姆934)聚合物制備藥物制劑。以基質(zhì)的濃度為考察因素,以外觀、pH、可注射性、藥物含量、澄清度、體外膠凝能力為考察指標(biāo)。結(jié)冷膠的聚合物溶液采用熱法制備,泊洛沙姆407 的聚合物溶液采用冷法制備,結(jié)果含有19.072%w/v 泊洛沙姆407 和0.245%w/v結(jié)冷膠的制劑治療牙周炎效果好。

    2 原位凝膠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

    建立原位凝膠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能夠保證該新型制劑的穩(wěn)定性和安全性。原位凝膠的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)除了外觀、pH、物理及化學(xué)穩(wěn)定性,還包括藥物含量、膠凝溫度、體外溶蝕度和體外釋放度等。

    2.1 藥物含量藥物含量是凝膠質(zhì)量?jī)?yōu)劣的關(guān)鍵。李希等[25]建立大川芎鼻用原位凝膠劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),為有效控制藥品內(nèi)在質(zhì)量對(duì)處方中天麻、川芎進(jìn)行薄層色譜鑒別,并將制劑中的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)天麻素和阿魏酸的含量進(jìn)行高效液相測(cè)定,結(jié)果含量穩(wěn)定并符合要求。袁玉霞[23]對(duì)野菊花、丹參進(jìn)行薄層鑒別并通過(guò)高效液相色譜法,對(duì)丹參、苦參、野菊花的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行測(cè)定,結(jié)果藥物含量穩(wěn)定。歐陽(yáng)伸雨[26]采用HPLC 法測(cè)定了凝膠中特比萘芬的含量,成功繪制了含量標(biāo)準(zhǔn)曲線,藥物含量穩(wěn)定性良好,表明制備方法可靠,能控制藥物含量,成功制備出復(fù)方陰道炎納米乳原位凝膠。

    2.2 膠凝溫度常用的測(cè)溫度方法有磁力攪拌法、傾斜法、流變學(xué)法。劉媛媛[27]采用的是磁力攪拌法,具體操作:取10 mL 西林瓶,放入5 mL 待測(cè)物,插入溫度計(jì),加入磁力攪拌子,西林瓶進(jìn)行水浴,緩慢升高水浴溫度,將西林瓶?jī)A斜90°觀察溶液是否流動(dòng),當(dāng)凝膠溶液不流動(dòng)時(shí),該狀態(tài)下的溫度為膠凝化溫度,人眼部生理特征的目標(biāo)值為32~36℃,結(jié)果3 批樣品的實(shí)測(cè)值為(3.6±0.3)℃,與預(yù)測(cè)值33.3℃相似,模型預(yù)測(cè)性良好。袁佳敏等[28]采用傾斜法,具體步驟為西林瓶中放入5 mL待測(cè)物,用膠塞作西林瓶蓋,膠塞中插入精密溫度計(jì),開(kāi)啟水浴鍋,每升高1℃放入恒溫器中恒溫10 min,15 s 一個(gè)間隔45℃傾斜西林瓶,膠凝溫度即凝膠呈現(xiàn)半固體狀態(tài)時(shí)溫度計(jì)的讀數(shù)。流變學(xué)法采用黏度計(jì)或流變儀,隨著溫度升高,黏度值發(fā)生變化,當(dāng)黏度值發(fā)生突變時(shí)對(duì)應(yīng)的溫度即為凝膠溫度,該方法準(zhǔn)確度較高[29]。陳倩倩等[30]采用流變學(xué)法測(cè)定鹽酸布替萘芬的凝膠性質(zhì),用穩(wěn)態(tài)剪切和動(dòng)態(tài)振蕩評(píng)價(jià)其流變特性,結(jié)果隨著剪切速度的增加,黏度下降,說(shuō)明觸變性較小的假塑性流體具有較好的流變特性。

    2.3 膠凝時(shí)間成凝性決定給藥劑量的準(zhǔn)確性,膠凝時(shí)間越短,藥物流失越慢,發(fā)生突釋反應(yīng)的可能性越小。徐偉娜等[31]研究溫敏型凝膠的膠凝所消耗的時(shí)間,試管中放入5 mL 凝膠,進(jìn)行37℃恒溫水浴,觀察樣品狀態(tài)的變化,記錄樣品達(dá)到膠凝溫度所需的時(shí)間約為90 s,給藥后,在較短時(shí)間,發(fā)揮其溫敏特性成為半固體凝膠狀態(tài),凝膠不易溢出體外。汪珊等[32]測(cè)定膠凝時(shí)間,在西林瓶中放入凝膠進(jìn)行37℃水浴,把西林瓶?jī)A斜60°時(shí)凝膠不流動(dòng)即為膠凝,結(jié)果膠凝時(shí)間為(1.8±0.2)min,說(shuō)明該凝膠可注射給藥。

    2.4 體外溶蝕度和體外釋放度藥物的開(kāi)釋速度和時(shí)間影響藥效進(jìn)程,運(yùn)用某些方法熟知藥物開(kāi)釋的規(guī)律,就可以控制藥物釋放來(lái)達(dá)到想要的治療效果。李燕等[33]采用無(wú)膜溶蝕模型,造體內(nèi)環(huán)境模型來(lái)考察凝膠溶蝕,對(duì)參黃陰道用溫敏原位凝膠釋放機(jī)制進(jìn)行研究,藥物釋放曲線顯示藥物累積釋放量和凝膠的累積溶蝕量成正比,符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)。趙玉娜等[19]考察pH 敏感型眼用原位凝膠體外釋放效果,取2 mL西林瓶,放入氯霉素凝膠1.0 mL,將西林瓶放入溶出杯中,釋放介質(zhì)選用人工淚液,結(jié)果體外釋放具有良好的緩釋性。盧朝成等[34]研究了泊洛沙姆 407 和 188 制備的凝膠的體外溶蝕度和體外釋放度特性,結(jié)果6 h內(nèi)累積溶蝕度和釋放度分別達(dá)到92.11%和95.42%,表明凝膠釋放方式為溶蝕,釋放過(guò)程符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)特征。江敏等[35]采用Franz 擴(kuò)散池法評(píng)價(jià)松果菊苷脂質(zhì)體體外釋放度,釋放介質(zhì)為生理鹽水,結(jié)果優(yōu)化后的最佳處方釋放結(jié)果符合Higuchi 方程。

    2.5 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)包括藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)及生物可用度研究。何文等[36]研究天麻素鼻用原位凝膠的藥動(dòng)學(xué)參變量,選用大鼠造鼻腔模型,實(shí)驗(yàn)組大鼠鼻腔給予天麻素凝膠,對(duì)照組注射天麻素注射液,給藥完成后處死大鼠并取兩組大鼠血液和腦組織,采用HPLC 法測(cè)定天麻素含量,繪制藥時(shí)曲線,結(jié)果實(shí)驗(yàn)組藥時(shí)曲線下面積顯著增加,平均只留時(shí)間增加了2 倍,生物利用度顯著增加,所以天麻素溫敏原位凝膠較天麻素注射液能很好地發(fā)揮藥效。孫思雨[37]研究鹽酸安妥沙星眼用凝膠的藥效學(xué),建立家兔結(jié)膜和角膜炎模型,家兔給藥后觀察病原體指標(biāo),結(jié)果有良好的抗菌效果。徐彥[38]對(duì)復(fù)合川芎嗪溫敏原位凝膠進(jìn)行了抗腹腔黏連的相容性和藥效學(xué)實(shí)驗(yàn),相容性結(jié)果顯示,小鼠腹腔內(nèi)無(wú)排異反應(yīng),表明可腹腔內(nèi)使用,藥效學(xué)進(jìn)行腹腔黏連評(píng)分和免疫組化分析,結(jié)果低劑量原位凝膠效果最佳。

    2.6 局部毒性及刺激性考察徐玉紅等[39]研究甲硝唑原位凝膠的毒性和刺激性,家兔給藥后無(wú)明顯的局部毒性反應(yīng),陰道刺激性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)陰道細(xì)胞形態(tài)無(wú)異常發(fā)展趨勢(shì),無(wú)陰道刺激性。閆智慧等[40]考察天麻素溫敏原位凝膠作用于蟾蜍口腔的纖毛毒性,作用于大鼠的鼻黏膜刺激性,結(jié)果蟾蜍口腔纖毛運(yùn)動(dòng)無(wú)顯著性差異,大鼠服藥期間無(wú)打噴嚏現(xiàn)象,證明天麻素溫敏原位凝膠安全性高。

    3 小結(jié)

    原位凝膠有很多優(yōu)點(diǎn),但距離臨床實(shí)際應(yīng)用還有一段距離,一方面是基質(zhì)的刺激性和毒性還未十分明確,另一方面是其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)還未統(tǒng)一,所以國(guó)內(nèi)外應(yīng)加大研究力度,盡快達(dá)成原位凝膠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)共識(shí),以期更多的原位凝膠劑能夠成功研發(fā)上市使廣大患者受益。

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