成纖維細胞生長因子23 與2 型糖尿病及其并發(fā)癥的研究進展*

曹 潔，王雪琴

(1 南通大學醫(yī)學院，南通 226001；2 江蘇省南通市第一人民醫(yī)院內分泌科)

2 型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)是由多基因遺傳和環(huán)境相互作用引起的復雜代謝性疾病，其主要發(fā)病機制是胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和胰島β 細胞功能缺陷。隨著生活水平的提高和生活方式的改變，T2D 的發(fā)病率呈全球上升趨勢，其慢性并發(fā)癥是致殘、致死的主要原因。國際糖尿病聯(lián)合會(International Diabetes Federation,IDF)指出到2045年，糖尿病患者的人數(shù)將從2017 年的4.25 億增加到6.29 億[1]。且《中國2 型糖尿病防治指南》數(shù)據[2]顯示，我國T2D 的患病率為10.4%，其中女性患病率為9.6%，男性患病率為11.1%。

成纖維細胞生長因子家族(fibroblast growth factors,FGFs)有22 個家族成員，根據同源序列和作用機制，可分為7 個亞家族。成纖維細胞生長因子23(fibroblast growth factor 23,FGF23)屬于FGF19/21/23亞家族，是一種主要由成骨細胞和骨細胞產生的骨原性激素[3]。FGF23 主要通過與α-Klotho 和成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor,FGFR)形成受體復合物，發(fā)揮調節(jié)鈣磷代謝、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)分泌、糖脂平衡以及骨轉化等生理作用。越來越多的研究[3-4]表明FGF23與T2D 及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展關系密切?，F(xiàn)就FGF23 與T2D 及其并發(fā)癥的研究進展予以綜述，以明確FGF23 在T2D 及其并發(fā)癥中發(fā)揮的重要作用。

1 FGF23 的分子生物學特征

1.1 FGF23 與FGFR FGF23 于2000 年被T.YAMASHITA 等[5]發(fā)現(xiàn)并命名。FGF23 基因位于12p13號染色體上，其相對分子質量約為32 000，由251 個氨基酸組成。FGF23 的N 端具有FGFR 結合位點，C端具有Klotho 蛋白的結合位點[6]。FGF23 主要由骨細胞和成骨細胞合成，在骨骼中表達最高，其次表達于腦、肝臟、脾臟、胸腺、心臟、肺和肌肉等[7]。

FGFR 是酪氨酸激酶受體，其包含細胞外配體結合結構域、跨膜結構域和分裂的細胞內酪氨酸激酶結構域[8]。大多數(shù)FGF 通過與作為輔助因子的硫酸肝素糖胺聚糖(heparin sulfate glycosaminoglycan,HSG)結合并激活細胞表面的FGFR 從而發(fā)揮生理功能。FGF19 亞家族成員作為循環(huán)激素，具有較低的肝素結合親和力，需要單程跨膜糖蛋白即α-Klotho 或β-Klotho 與FGFR 形成受體復合物，從而激活細胞信號轉導途徑。C.DEGIROLAMO 等[9]證明α-Klotho 作為輔助因子，促進FGF23 與FGFR1c、FGFR3c 以及FGFR4 結合，從而促進FGF23 誘導細胞外信號調節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)磷酸化和激活早期生長反應蛋白1(earlygrowthresponse-1,EGR1)的能力。FGF23 基因敲除小鼠與缺乏α-Klotho基因小鼠具有相同的表型，說明α-Klotho、FGF23 及其受體之間緊密相關[10]。α-Klotho 主要表達于腎臟、甲狀旁腺、睪丸和卵巢等，決定了FGF23 的組織特異性。

1.2 FGF23 的生理功能 FG23 調節(jié)磷酸鹽代謝。腎臟中α-Klotho 高表達，F(xiàn)GF23 與FGFR-α-Klotho共受體結合后，通過抑制SLC34A1 和SLC34A3 編碼的Ⅱa 型和Ⅱc 型磷酸鈉共轉運蛋白(sodiumphosphate cotransporters,NaPis)的表達，降低腎小管中磷酸鹽的重吸收[4]。同時，通過抑制CYP27B1 及增強CYP24A1 的表達，降低血液中1,25 二羥基維生素D[1,25(OH)2D]的水平。由于1,25(OH)2D 可增強SLC34A2 在腸道中編碼的NaPi-Ⅱb 的表達，F(xiàn)GF23通過抑制1,25(OH)2D 的水平以及NaPi-Ⅱb 的表達來降低腸道磷酸鹽的重吸收。此外，F(xiàn)GF23 與其共受體結后亦可以增強鈉和鈣的重吸收，從而促進高血壓的發(fā)生[11]。

FGF23 調節(jié)PTH 分泌。甲狀旁腺是表達α-Klotho的主要器官之一，F(xiàn)GF23 與FGFR-α-Klotho 受體復合物結合，可直接抑制PTH 的產生和分泌。研究[12]證明除了以α-Klotho 依賴性方式觸發(fā)FGF 信號傳導外，F(xiàn)GF23 亦可以在不存在α-Klotho 的情況下抑制PTH。此外，PTH 可以增強FGF23 的產生，1,25(OH)2D亦可以增強FGF23 的產生，而FGF23 表達增高能反饋性抑制PTH 及1,25(OH)2D 的表達水平，表明這些激素之間存在著多個負反饋環(huán)節(jié)，這些反饋途徑共同維持體內磷酸鹽水平的平衡。

FGF23 調節(jié)糖脂代謝。C.STREICHER 等[13]通過小鼠模型證明FGF23 通過對腎臟1-α-羥化酶活性的抑制引起葡萄糖穩(wěn)態(tài)的變化。此外，L.B?R 等[14]發(fā)現(xiàn)胰島素可以抑制FGF23 的合成，這可能是由于胰島素誘導細胞吸收磷酸鹽，導致血漿磷酸鹽濃度降低，從而導致FGF23 水平下降。因此，IR 可能是T2D患者FGF23 水平升高的原因。然而，有些研究[15-18]發(fā)現(xiàn)FGF23 與T2D 之間的關聯(lián)存在爭議。因此，F(xiàn)GF23 對糖脂代謝的調節(jié)，尤其在T2D 患者中還有待進一步探究。

FGF23 通過調節(jié)血磷、1,25(OH)2D、PTH 等骨代謝相關因子參與骨代謝的調節(jié)[19]。此外，最新研究[20]發(fā)現(xiàn)紅系祖細胞高度表達FGF23 和FGFR，表明紅系祖細胞既是FGF23 的來源，亦是FGF23 的靶細胞，且FGF23-FGFR 軸在抑制骨髓中的紅細胞生成中發(fā)揮潛在作用。

2 FGF23 與T2D

T2D 的發(fā)病機制主要為胰島β 細胞功能缺陷和IR。IR 又被稱為胰島素敏感性下降，是指各種原因引起的胰島素促進組織對葡萄糖攝取和利用效率的下降，機體代償性的分泌過多胰島素來維持血糖的穩(wěn)定，進而產生高胰島素血癥[21]。

FGF23 與IR 關系密切。M.WOJCIK 等[22]發(fā)現(xiàn)在單純肥胖伴有IR 的青少年中血清FGF23 水平低于單純肥胖不伴有IR 者，并且在單純性肥胖伴有IR的青少年中，F(xiàn)GF23 水平與胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMAIR)呈顯著負相關。然而，J.S.GARLAND 等[23]卻發(fā)現(xiàn)在慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)人群中HOMA-IR 水平較高的患者血清FGF23 水平較高。隨后L.J.HANKS 等[24]亦證明在社區(qū)居民中血清FGF23與IR 相關指標(HOMA-IR、抵抗素)、炎癥指標呈正相關，尤其在腎功能正常人群中。以上均表明FGF23與IR 之間關系密切，但尚有爭議。在T2D 患者體內關于FGF23 的研究也有一定進展。研究[25]發(fā)現(xiàn)有一級糖尿病家族史(first-degree family history of diabetes,FHD)的受試者血清FGF23 水平明顯高于無FHD 的受試者。曾有研究[15]報道非T2D 人群血清FGF23 水平高于T2D 病患者，且在所有受試者中FGF23 與葡萄糖呈負相關。S.R.URSEM 等[16]研究發(fā)現(xiàn)葡萄糖耐量受損人群在進行口服葡萄糖耐量試驗期間血漿FGF23 水平下降。然而，P.WAHL 等[17]發(fā)現(xiàn)在CKD 人群中T2D 患者體內FGF23、磷酸鹽、PTH 水平等均高于非T2D 患者，這可能是由于T2D 患者骨形成以及骨轉換過程受到抑制，鈣磷代謝紊亂所致。近期A.GATEVA 等[18]在對肥胖人群的研究中發(fā)現(xiàn)，糖耐量異常的肥胖人群中血清FGF23 水平顯著高于糖耐量正常的肥胖人群，并進一步證明FGF23 升高可能與空腹血糖受損有關。A.NAKASHIMA 等[26]發(fā)現(xiàn)在T2D 患者體內血清FGF23 與抵抗素(即一種在IR 中上調的脂肪因子)呈正相關，并且這種關聯(lián)可能是通過調節(jié)與Klotho 的結合，從而間接影響胰島素信號的傳導。

動物模型也為FGF23 與IR 之間的關系及可能潛在機制提供了一定見解。在小鼠模型中，M.HESSE等[27]證明敲除FGF23 基因的小鼠血糖較正常小鼠偏低，同時外周胰島素敏感性顯著提高。L.B?R 等[14]發(fā)現(xiàn)胰島素缺乏會引起小鼠血清中FGF23 濃度增加，同時證明胰島素和胰島素樣生長因子1 可抑制FGF23 的合成，它們通過磷酸肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)/Akt 信號通路調節(jié)轉錄因子叉頭盒蛋白O1，從而導致FGF23 基因下調。因此，F(xiàn)GF23與T2D 以及IR 之間的關系仍有一定爭議，仍需要大量研究來證明和探討兩者之間的關系和機制。

3 FGF23 與糖尿病并發(fā)癥

3.1 FGF23 與糖尿病大血管病變 糖尿病大血管病變是T2D 患者最常見的慢性并發(fā)癥，主要包括心血管、腦血管、下肢血管和周圍血管病變，是T2D 患者致殘、致死的主要原因。血管內皮功能異常和動脈粥樣硬化是大血管并發(fā)癥的共同特征[28]。

FGF23 與糖尿病大血管病變之間存在密切關聯(lián)。F.BISCETTI 等[29]發(fā)現(xiàn)T2D 伴頸內動脈狹窄組患者血清FGF23 水平顯著高于T2D 組，并且FGF23水平為T2D 伴頸內動脈狹窄組患者不穩(wěn)定斑塊形成的獨立危險因素。此外他們還證明在意大利人群中，T2D 伴周圍動脈疾病患者血清FGF23 濃度顯著高于T2D 組，且FGF23 是周圍動脈疾病的存在和嚴重程度的獨立危險因素[30]。以上兩項研究中，F(xiàn)GF23 在動脈粥樣硬化的發(fā)病中的潛在作用可以通過其參與復雜的血管鈣化過程來解釋，此外，骨保護素可能通過影響斑塊穩(wěn)定性來參與動脈粥樣硬化。X.HE 等[31]納入401 例T2D 患者，發(fā)現(xiàn)血清FGF23 在T2D 合并下肢動脈粥樣硬化患者中亦顯著升高，F(xiàn)GF23 水平升高是T2D 患者下肢動脈粥樣硬化的獨立危險因素，并且FGF23 水平與股骨內膜中層厚度呈正相關，F(xiàn)GF23 對血管鈣化和內皮功能障礙的影響在一定程度上解釋了FGF23 對動脈粥樣硬化的影響。B.I.FREEDMAN 等[32]發(fā)現(xiàn)在非裔美國人-糖尿病心臟研究(AA-DHS)參與者中血清FGF23 水平與冠狀動脈鈣化斑塊呈正相關，但與主動脈、頸動脈鈣化斑塊無明顯相關性，該研究支持FGF23 與血管鈣化之間的關系。此外，G.C.CHAN 等[33]發(fā)現(xiàn)在該研究人群中，血清FGF23 水平增高和載脂蛋白L1 基因型缺失與亞臨床動脈粥樣硬化的發(fā)生和較高死亡率有關。近期S.M.H.YEUNG 等[34]證明在腎功能正?；蜉p度損害[估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)≥60 mL/min)]的T2D 患者中，血清FGF23 高水平與心血管事件發(fā)生以及死亡率增加有關，可能與FGF23 促進IR 和炎癥有關。A.P.SILVA等[35]則發(fā)現(xiàn)在107 例糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)患者體內FGF23 高水平也與心血管死亡率升高有關。

目前關于FGF23 引起大血管病變的相關機制雖尚不明確，但已有一定進展。N.SILSWAL 等[36]在CKD 小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF23 可能通過增加超氧化物水平，降低一氧化氮利用度從而導致內皮功能障礙。R.JIMBO 等[37]通過小鼠模型證明，F(xiàn)GF23 以Klotho依賴性方式作用于心血管系統(tǒng)，其通過ERK1/2 途徑促進成骨細胞分化，從而增強磷酸鹽所誘導的血管鈣化。同時，M.PI 等[38]發(fā)現(xiàn)FGF23 可加重小鼠模型中血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)所誘導的高血壓和左室肥厚，通過Ang Ⅱ激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)可能解釋了FGF23 升高與心血管疾病死亡率之間的關系。不過FGF23 對T2D 大血管病變的影響及其可能機制仍有待進一步探究。

3.2 FGF23 與DN DN 是T2D 的主要微血管并發(fā)癥，是終末期腎衰竭的主要原因。DN 的主要表現(xiàn)是從早期腎小球高濾過開始，隨后是微量白蛋白尿到大量白蛋白尿的發(fā)展，最終腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)下降[39]。

近年來越來越多報道[40-41]證明，在DN 患者體內FGF23 水平顯著上調，并且血清FGF23 水平升高是DN 的危險因素，但仍有少數(shù)研究[42]不支持該觀點。S.M.TITAN 等[40]發(fā)現(xiàn)血清FGF23 與DN 伴有大量蛋白尿患者(蛋白尿＞500 mg/d)的CKD 進展有關，且當FGF23＞70 pg/mL 時，患者發(fā)生不良事件的風險明顯增加，F(xiàn)GF23 是DN 患者預后的重要獨立預測因子。A.INCI 等[41]證明在T2D 患者體內血清FGF23 水平顯著高于正常對照，同時FGF23 水平與尿白蛋白肌酐比呈顯著正相關。以上兩項臨床研究均支持FGF23 與DN 進展密切相關。此外，C.ZANCHI 等[43]通過DN 小鼠模型發(fā)現(xiàn)，隨著DN 進展，小鼠腎臟FGF23 mRNA 表達水平增加，且FGF23 表達水平與蛋白尿、腎小球硬化和腎小管損傷等呈顯著正相關，且血管緊張素轉換酶抑制劑治療后可抑制FGF23的表達并改善腎臟的損害。X.M.ZHANG 等[44]發(fā)現(xiàn)在小鼠模型中FGF23 的C 末端(FGF23C-tail)作為FGF23 的競爭性抑制劑，可以通過減少炎癥和纖維化來改善DN。綜上，在DN 患者中，血管功能障礙、動脈粥樣硬化負荷及慢性炎癥均可能導致FGF23水平升高，相關機制尚不明確，還有待進一步探究。然而有研究不支持上述觀點，S.E.NIELSEN 等[45]發(fā)現(xiàn)FGF23 與T2D 患者的eGFR 無明顯相關性，亦不能預測T2D 患者CKD 進展程度。N.NOWAK 等[42]通過多變量Logistic 分析發(fā)現(xiàn)在T2D 患者體內血清FGF23 水平與早期腎功能下降之間無關聯(lián)。

3.3 FGF23 與糖尿病足(diabetic foot,DF) DF 是指糖尿病患者的足部潰瘍、感染和深部組織破壞，與下肢不同程度的周圍血管疾病和神經系統(tǒng)異常有關，約占所有糖尿病患者的15%[46]。DF 是糖尿病最嚴重和治療費用最多的慢性并發(fā)癥之一，是糖尿病非外傷性截肢最主要的原因。

2019 年J.DONATE-CORREA 等[47]首次證明了FGF23 與DF 之間的關系，發(fā)現(xiàn)血清FGF23水平在DF 患者體內顯著高于非DF 患者，且多因素Logistic回歸分析證明血清FGF23 的高水平與DF 發(fā)生的高風險相關。

DF 患者體內FGF23 升高與血管功能障礙和動脈粥樣硬化血管損傷有關，此外，礦物質代謝的改變也可能參與其中。FGF23 與DF 之間的關系以及可能的作用機制仍有待進一步研究。

4 總結與展望

T2D 是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，以IR 和胰島β 細胞功能缺陷為主要特征，長期血糖升高，會導致各種組織，尤其血管、腎臟、神經的慢性損害以及功能障礙，嚴重影響患者生活質量。FGF23 在磷酸鹽的代謝、PTH 的調節(jié)、維生素D 的代謝、糖脂代謝的調節(jié)中發(fā)揮著不可忽視的作用。FGF23 與T2D 及其并發(fā)癥之間關系密切，F(xiàn)GF23 可能對T2D 及其并發(fā)癥的發(fā)生以及嚴重程度起促進作用，但仍存在爭議。通過對FGF23 的研究，期望為進一步評估T2D 及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展提供依據，以對T2D 及其并發(fā)癥進行早期診斷、早期采用相關預防措施以及治療手段，最終降低T2D的發(fā)生率以及并發(fā)癥的進展。目前，F(xiàn)GF23 的作用機制尚不明確，仍需進一步研究來證明其在T2D 中發(fā)揮的作用及其具體機制，為T2D 的診療提供依據。