兒童亞臨床甲狀腺功能減退的診治：困惑與共識

孫爍爍， 韋 曉， 陳國芳， 劉 超

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科 江蘇省中醫(yī)藥研究院癭病證治重點(diǎn)研究室，江蘇 南京 210028）

亞臨床甲狀腺功能減退 （甲減）（subclinical hypothyroidism,SCH）是指基于實(shí)驗(yàn)室檢查，以血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）水平高于參考范圍上限，而游離甲狀腺素（free thyroxine,FT4）水平正常為特征的一類疾病[1-3]。成年人中SCH較為常見，是否需要治療取決于TSH值、有無甲減癥狀以及心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)。前瞻性研究顯示，平均隨訪31.7個(gè)月后，40%TSH為10～14.9 mU/L和85%TSH為15～19.9 mU/L的患者發(fā)展成臨床甲減[2]。另外，成年SCH患者出現(xiàn)胰島素抵抗、血脂異常、內(nèi)皮功能障礙、冠心病和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)亦顯著增加。鑒于此，對血清TSH≥10 mU/L或TSH＜10 mU/L但有甲減癥狀的成人患者，多數(shù)指南均推薦使用左旋甲狀腺素（levothyroxine，LT4）替代治療。然而，兒童和青少年SCH存在與成人明顯不同的特點(diǎn)，關(guān)于SCH患病率的流行病學(xué)研究有限。有調(diào)查顯示，美國兒童SCH的患病率為1.7%左右[1,3]，我國暫無相關(guān)大樣本調(diào)查數(shù)據(jù)。兒童SCH進(jìn)展為臨床甲減的風(fēng)險(xiǎn)低于成人，其與生長發(fā)育、神經(jīng)認(rèn)知以及代謝相關(guān)疾病之間的關(guān)系并未得到確認(rèn)[3-4]。在TSH水平升高的兒童中，當(dāng)前尚缺乏前瞻性研究明確TSH切點(diǎn)值，以預(yù)測進(jìn)展為臨床甲減的風(fēng)險(xiǎn)。在治療方面，循證學(xué)證據(jù)顯示，僅重度SCH患者可從LT4治療中獲益，輕度患者的治療效果尚不確定?，F(xiàn)有證據(jù)不足以推薦對所有輕度和無癥狀SCH患兒進(jìn)行替代治療，但強(qiáng)調(diào)進(jìn)一步評估病因以及積極隨訪觀察的必要性[4]。本文綜述兒童SCH的主要特征、診治策略和研究進(jìn)展，旨在為臨床醫(yī)師規(guī)范處理這類疾病提供科學(xué)參考。

兒童SCH的病因

一、橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis,HT）與遺傳綜合征

同成人甲減一樣，兒童SCH最常見的病因亦是HT。臨床表現(xiàn)為甲狀腺腫、血清TSH水平升高、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody,TPOAb）滴度顯著增高等。這類病因?qū)е碌腟CH較容易進(jìn)展為臨床甲減。有資料顯示，53%血清TSH輕度升高的HT兒童和青少年在1～5年內(nèi)進(jìn)展為臨床甲減[1]。

SCH患兒可伴發(fā)遺傳綜合征，包括特納綜合征（Turner syndrome,TS）和唐氏綜合征（Down syndrome,DS）[5]。TS患兒約31.4%發(fā)生SCH，主要由HT所致，其臨床甲減風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[6-8]。一項(xiàng)納入90例TS女童（伴HT）的研究顯示，高達(dá)67.7%患兒（不考慮核型的情況下）在4.9年的中位隨訪期內(nèi)進(jìn)展為臨床甲減[8]。此外，SCH在DS中的發(fā)病率是普通人群的10倍，患病率為25.3%～60%[1,9]。20例DS患兒（伴HT）4～6年的隨訪數(shù)據(jù)顯示，14例患兒的TSH水平恢復(fù)正常，僅1例進(jìn)展為臨床甲減[4]。至于DS較TS患兒不容易進(jìn)展為臨床甲減的原因，目前并無合理的解釋，可能與基因缺陷導(dǎo)致的免疫異常不完全一致相關(guān)。

二、肥胖

SCH在超重和肥胖兒童中較常見，患病率為7%～23%[3]。目前，肥胖兒童TSH升高的病理機(jī)制尚未闡明。然而，肥胖兒童的甲狀腺功能異常大多在減重后得以恢復(fù)[3]。可見，肥胖患者TSH升高具有可逆性，故SCH更可能是肥胖的后果而非其病因[1,3,9]。TSH濃度增加可能是為了適應(yīng)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的改變，增加能量消耗。由此，有學(xué)者提出脂肪組織-下丘腦垂體-甲狀腺軸這一概念和相關(guān)假說。脂肪細(xì)胞分泌的瘦素可能介導(dǎo)了脂肪細(xì)胞與下丘腦之間的相互作用，導(dǎo)致促甲狀腺激素釋放激素 （thyrotropin-releasing hormone,TRH）和TSH的釋放增加及外周T4向3，5，3’-三碘甲腺原氨酸（3，5，3’triiodothyronine,T3）的轉(zhuǎn)化[10]。

三、藥物、電離輻射和碘缺乏或碘過量

干擾素α、胺碘酮、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物、抗癲癇藥物等可引起甲狀腺功能變化，停止用藥后通?？梢曰謴?fù)正常[11]。暴露于電離輻射也會導(dǎo)致輕度甲狀腺功能紊亂。業(yè)已證實(shí)，接受照射治療或暴露于輻射環(huán)境，10歲以下兒童極易患SCH。此外，長期低碘攝入可能導(dǎo)致SCH、甲狀腺腫，甚至明顯的甲減；而高碘攝入的兒童、青少年也易于發(fā)生SCH[12-13]。一項(xiàng)韓國兒童、青少年的健康調(diào)查報(bào)告顯示，相比于碘攝入充足的受試者，低碘攝入和高碘攝入均使SCH患病率顯著升高[13]，適碘飲食的重要性由此可見一斑。

四、新生兒高TSH血癥

新生兒高TSH血癥是指涵蓋SCH、甲狀腺激素抵抗或TSH不敏感綜合征在內(nèi)的一組疾病。在新生兒高TSH血癥中，大多數(shù)TSH水平輕度升高的新生兒甲狀腺功能逐漸恢復(fù)正常，32%的新生兒可能持續(xù)存在TSH異常[1]。

目前，新生兒高TSH血癥的病因及其不良影響仍不明確，但已確定新生兒SCH與母體碘缺乏或過量、使用抗甲狀腺藥物和早產(chǎn)等因素直接相關(guān)。另外，甲狀腺激素、TSH受體（TSH receptor,TSHR）或基因缺陷可導(dǎo)致甲狀腺激素抵抗或TSH不敏感綜合征，呈現(xiàn)TSH代償性升高的表象，而非真正的SCH。研究發(fā)現(xiàn)，編碼TSHR或雙氧化酶2（dual oxidase 2,DUOX2）的基因雜合子突變與新生兒血清TSH升高密切關(guān)聯(lián)；而且約30%SCH患兒可以歸屬于單純或復(fù)合TSHR雜合子突變[14]。當(dāng)然，新生兒高TSH血癥也可見于復(fù)雜的綜合征，如假性甲減或腦-肺-甲狀腺綜合征[1]。

五、特發(fā)性SCH

特發(fā)性SCH即未明確病因的SCH。與HT所致的SCH患兒相比，特發(fā)性SCH的危險(xiǎn)度更低，甲狀腺功能恢復(fù)正常的比例更高。在一項(xiàng)為期2年的隨訪研究中，輕度HT相關(guān)的SCH患兒進(jìn)展為臨床甲減的風(fēng)險(xiǎn)較高（53.1%），而TSH恢復(fù)正常的概率（21.9%）相對較低[15]。然而，輕度特發(fā)性SCH患兒進(jìn)展為臨床甲減的概率（11.1%）較低，TSH恢復(fù)正常的概率（41.1%）明顯高于HT伴SCH的患兒[15]。

六、其他

非自身免疫性TSH升高的其他因素包括超氧化物歧化酶-1的基因拷貝數(shù)增加、對TSH作用的抵抗、鋅缺乏等。此外，甲狀腺先天發(fā)育異常亦是兒童SCH的重要原因之一[1]。

兒童SCH是良性緩慢進(jìn)展性疾病，其發(fā)展為臨床甲減的風(fēng)險(xiǎn)較成人低。超過70%甲狀腺自身抗體陰性患兒甲狀腺功能可恢復(fù)正常[9]。進(jìn)展為臨床甲減的風(fēng)險(xiǎn)取決于諸多因素。有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺腫、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody,TgAb）升高、存在乳糜瀉、隨訪中TPOAb和TSH水平逐漸升高、年齡增長、基線較高的TSH水平是進(jìn)展為臨床甲減的危險(xiǎn)因素。另有學(xué)者指出，初始TSH高于7.5 mU/L、女性、甲狀腺自身抗體陽性等是TSH持續(xù)升高的預(yù)測因素[1,3,15-18]。

兒童SCH的不良影響

絕大部分SCH患兒無明顯甲減癥狀和體征[9]。但部分研究顯示，SCH對兒童生長發(fā)育、認(rèn)知功能等方面可能存在不良影響。

一、生長發(fā)育與骨骼健康

身材矮小和骨齡遲緩是臨床甲減或重度SCH的2種常見表現(xiàn)。相比之下，輕度SCH患兒的線性生長和骨成熟度通常沒有受損[3-4]。并且，在TSHR基因雜合子突變的青春期前兒童中，也并未發(fā)現(xiàn)骨骼發(fā)育異常[14]。

二、認(rèn)知功能異常

目前，SCH對新生兒神經(jīng)心理發(fā)育影響的研究相對較少。而在年齡較大的兒童中，SCH與神經(jīng)心理發(fā)育之間關(guān)系的研究結(jié)果并不一致[9]。有學(xué)者認(rèn)為，SCH對兒童的神經(jīng)心理發(fā)育存在潛在不良影響，可能導(dǎo)致其認(rèn)知功能和智力下降，但亦存在與之相悖的研究結(jié)論[16]。近來，小樣本研究報(bào)道，SCH患兒認(rèn)知功能正常，但存在神經(jīng)電生理異常。隨著時(shí)間的推移，這些早期變化是否會導(dǎo)致明顯的神經(jīng)認(rèn)知功能改變，還需進(jìn)一步評估[19]。

三、心臟代謝改變

SCH患兒可能會出現(xiàn)促動脈粥樣硬化指標(biāo)輕微異常[1,20]。與甲狀腺功能正常兒童相比，SCH患兒的總膽固醇和三酰甘油水平更高。一項(xiàng)旨在明確SCH患兒中促動脈粥樣硬化病變主要因素的多變量分析顯示，與心血管風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)的是SCH持續(xù)時(shí)間[21]。在患病持續(xù)2年以上的SCH患兒中，調(diào)整體質(zhì)量指數(shù)后，大多數(shù)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素（同型半胱氨酸、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇等）仍然與SCH持續(xù)狀態(tài)顯著相關(guān)。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)可以推斷，長期未經(jīng)治療的SCH可能在早期動脈粥樣硬化變化中起直接作用，而非由內(nèi)臟肥胖或其他混雜因素介導(dǎo)。

四、其他

即使體重正常的兒童，持續(xù)SCH亦與內(nèi)臟脂肪指數(shù)增高相關(guān)[1]。肥胖相關(guān)的SCH與非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）相關(guān)。橫斷面研究顯示，肥胖相關(guān)的SCH可導(dǎo)致NASH的發(fā)生[22]。此外，TSH水平與胰島素水平及評估穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR）呈正相關(guān)。但迄今尚無文獻(xiàn)進(jìn)一步報(bào)道SCH與糖代謝改變之間的關(guān)系。

兒童SCH的診斷

一、診斷指標(biāo)及切點(diǎn)

當(dāng)TSH水平在參考范圍上限和9.9 mU/L之間時(shí)，為1級或輕度SCH；當(dāng)TSH≥10 mU/L時(shí)，為2級或重度SCH[2]。TSH參考范圍上限為4.0～5.0 mU/L，但不同年齡段患兒存在較大差異[16,23]。如有研究組將受試者分為9個(gè)年齡組，分析0～20歲兒童及青少年的TSH水平，血清TSH值的第50百分位數(shù)值為1.86～2.53 mU/L，而尾端上限值（第97.5百分位數(shù)值）則達(dá)4.23～4.88 mU/L[24]。

新生兒的甲狀腺功能水平呈動態(tài)變化，采用第三代檢測技術(shù)，若1月齡以上的新生兒血清TSH＞5 mU/L，可視為甲狀腺功能異常[9]。在兒童及青少年期，甲狀腺激素及TSH水平均隨年齡增長逐步下降。由于兒童FT4水平呈現(xiàn)動態(tài)變化并稍高于普通成人，故現(xiàn)多針對該值設(shè)定兒童期各年齡段特異標(biāo)準(zhǔn)值。TSH參考范圍上限是診斷SCH的關(guān)鍵，故有必要界定各年齡段特異性參考范圍以判別SCH。2014年歐洲甲狀腺學(xué)會（European Thyroid Association,ETA）關(guān)于孕婦與兒童SCH的指南提出，目前部分研究組結(jié)合正常兒童各年齡段的總T4（total T4，TT4）或FT4水平，分別設(shè)定了跨度較大的TSH參考范圍上限，為5～10 mU/L[9]，其可行性及其對預(yù)后的判斷價(jià)值尚待更多的研究加以證實(shí)。

二、病因診斷

不伴有甲狀腺激素異常的TSH升高是SCH確診的唯一標(biāo)準(zhǔn)。但在臨床工作中，尚需結(jié)合病史特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)及輔助檢查以明確病因。絕大多數(shù)SCH患兒無典型甲減的癥狀和體征。病史采集時(shí)，應(yīng)關(guān)注家族中是否存在SCH、甲狀腺腫、自身免疫性疾病、遺傳性疾病及其他內(nèi)分泌代謝疾??；應(yīng)詢問患兒有無干擾甲狀腺功能的藥物使用、電離輻射暴露、新生兒高TSH血癥、高碘/低碘攝入、自身免疫性疾病、遺傳疾病等問題。臨床檢查旨在識別甲減、甲狀腺腫的跡象，并辨別遺傳相關(guān)的畸形特征。實(shí)驗(yàn)室檢查可明確是否存在甲狀腺自身抗體陽性。甲狀腺超聲進(jìn)一步評估有無形態(tài)和結(jié)構(gòu)異常。此外，還可對家族性SCH及遺傳綜合征相關(guān)病例進(jìn)行基因檢測。

兒童SCH管理

目前，尚缺乏對SCH患兒的長期觀察及LT4治療效果的高質(zhì)量研究數(shù)據(jù)[1,3,9,16]，SCH的管理尚存在爭議。

一、病情監(jiān)測

病情監(jiān)測對SCH患兒后續(xù)治療及轉(zhuǎn)歸至關(guān)重要。若無潛在甲狀腺疾病、無相關(guān)自身免疫性疾病或遺傳性疾病，其進(jìn)展為臨床甲減的風(fēng)險(xiǎn)不高，可定期隨訪。在血清TSH水平較高、甲狀腺腫大、存在甲減癥狀的情況下，考慮LT4治療[25]。隨訪期間應(yīng)定期評估，以確?；純翰∏榉€(wěn)定。對自身免疫性疾病或染色體異常的患兒，尤其需要密切監(jiān)測。

新生兒初次與再次檢測TSH的間隔以3～4周為宜。ETA指南推薦，若1月齡以上患兒接受LT4治療且3歲嘗試停藥后TSH持續(xù)升高，需行甲狀腺影像學(xué)檢查判斷是否存在甲狀腺缺如或結(jié)構(gòu)異常。如果存在，可能為永久性SCH。必要時(shí)，需檢測甲狀腺激素合成相關(guān)基因是否存在異常[9]。歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會 （European Society for Paediatric Endocrinology,ESPE）關(guān)于先天性甲減篩查、診斷和治療指南指出，TSH為初篩的重要指標(biāo)。該指南補(bǔ)充建議，對于TSH升高（＜20 mU/L）持續(xù)時(shí)間超過3～4周的嬰兒，尤其是TSH在10 mU/L左右時(shí)，應(yīng)考慮1～2周后重復(fù)檢測[26]。

對于3歲以上的SCH患兒，需結(jié)合甲狀腺自身抗體檢測結(jié)果，制定管理方案。由于甲狀腺自身抗體陰性的SCH患兒病情進(jìn)展緩慢，可每年檢測1次血清TSH和TPOAb水平，若無進(jìn)展，則延長復(fù)查周期。伴TPOAb和（或）TgAb水平升高的患兒應(yīng)每6～12個(gè)月監(jiān)測其TSH水平[9]。若初始TSH＞10 mU/L且未接受治療，則需更頻繁地監(jiān)測TSH的變化。期間，可適時(shí)進(jìn)行甲狀腺超聲檢查評估持續(xù)性SCH的病因。

二、藥物治療

是否行LT4替代治療取決于多種因素，包括患兒年齡、TSH值、SCH持續(xù)時(shí)間、臨床表現(xiàn)、遺傳表型、父母意愿等。ETA指南推薦，若超過1月齡嬰兒血清TSH水平未恢復(fù)正常（TSH＞5 mU/L），需予LT4補(bǔ)充治療至3歲。3歲時(shí)兒童大腦發(fā)育較少依賴于甲狀腺激素，可嘗試停藥2～3周，以判斷甲減屬于暫時(shí)性還是永久性[9]。ESPE指南則提出，若新生兒血清FT4水平正常，而TSH濃度持續(xù)高于20 mU/L，應(yīng)開始LT4治療。若TSH濃度為6～20 mU/L，因尚無足夠證據(jù)推薦或反對治療，需根據(jù)個(gè)體情況進(jìn)行選擇[26]。該指南推薦的LT4初始口服劑量為10～15μg/（kg·d），若需靜脈治療，其劑量不應(yīng)超過口服劑量的80%，并根據(jù)TSH和FT4測定值調(diào)整劑量?？傮w而言，假如SCH患兒存在以下任一情況：TSH水平＞10 mU/L、存在甲狀腺腫大或結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、有甲減相關(guān)癥狀或體征的持續(xù)性SCH，則提倡予以LT4治療[1,4]。然而，無論治療與否，都需先與患兒家長仔細(xì)溝通，告知風(fēng)險(xiǎn)與潛在獲益后再共同決定。

LT4治療可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善神經(jīng)認(rèn)知、減緩幼年輻射影響。如LT4治療可改善SCH患兒體內(nèi)的脂質(zhì)代謝異常并恢復(fù)心臟功能[1,3]。對持續(xù)性SCH合并心血管危險(xiǎn)因素的患兒，尚需進(jìn)一步的長期對照研究來闡明兩者的相關(guān)性，以及LT4治療是否能有效預(yù)防心血管疾病的發(fā)生[1]。研究顯示，LT4治療可改善輕度SCH患兒的視覺和語言記憶能力[27]。然而，最近一項(xiàng)針對輕度和長期特發(fā)性SCH患兒的前瞻性研究表明，與未接受LT4治療的SCH患兒相比，經(jīng)2年LT4治療后的患兒神經(jīng)認(rèn)知功能無顯著變化[28]。尚需大量臨床研究佐證LT4治療在SCH患兒認(rèn)知方面的應(yīng)用價(jià)值。此外，對于有頸部放射治療（放療）史的SCH患兒，特別是伴有甲狀腺結(jié)節(jié)或其他危險(xiǎn)因素（暴露年齡小、高劑量輻射、個(gè)人和家族易感性）者，LT4補(bǔ)充治療可降低TSH對甲狀腺上皮細(xì)胞的刺激作用，進(jìn)而降低甲狀腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)[1]。

TSHR基因突變的患兒是否需要補(bǔ)充LT4尚存爭議。對TSHR雜合子突變患兒的長期隨訪研究表明，患兒體內(nèi)呈現(xiàn)穩(wěn)定的代償狀態(tài)，無需替代治療。然而，如果在早產(chǎn)兒、小于胎齡兒、多胎妊娠后出生的嬰兒、通過輔助生殖技術(shù)受孕的嬰兒中檢測到TSHR的雜合子突變，可考慮補(bǔ)充LT4[1,14]。而在雙等位基因突變的情況下，患兒存在甲狀腺激素抵抗綜合征（thyroid hormone resistance syndrome,THRS），可致重度甲減。若在雙等位基因突變者中觀察到TSH水平升高伴FT4濃度下降的趨勢，則需長期隨訪并考慮是否行LT4替代治療[29]。

目前，兒童SCH的相關(guān)研究有限，尚存在較多不確定性問題有待進(jìn)一步探討，其診療方案亦需不斷完善。在診斷兒童SCH時(shí)，應(yīng)掌握病因，辨析診斷指標(biāo)及依據(jù)，排除干擾因素。管理SCH患兒時(shí)，應(yīng)定期監(jiān)測、動態(tài)評估，以早期發(fā)現(xiàn)可能獲益于LT4替代治療的兒童。提高對兒童SCH病因、不良影響、診斷的認(rèn)識，將有助于制定合理的監(jiān)測及治療策略。