替妥木單抗：Graves眼病的新希望

朱宋達(dá)， 陳國芳， 徐書杭， 劉 超

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇省中醫(yī)藥研究院，江蘇 南京 210028）

Graves眼病又稱甲狀腺相關(guān)性眼病，是一種自身免疫性疾病，主要見于Graves?。℅raves disease，GD）患者，少數(shù)屬于橋本甲狀腺炎并發(fā)癥。臨床表現(xiàn)為眼睛干澀、眼瞼萎縮或腫脹、結(jié)膜充血或水腫，有異物感、眼球疼痛，以及突眼、復(fù)視、重影，視力下降等。流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示近50%GD患者合并Graves眼病，每年每10 000人中約有2例新增Graves眼病患者，其中嚴(yán)重浸潤性突眼者占2%～5%，女性患病率高于男性，40～60歲患病率最高[1-2]。

目前，國際上大多采用歐洲甲狀腺相關(guān)性眼病研究組（European Group on Graves Orbitopathy,EUGOGO）推薦的臨床活動度評分（cinical activity score,CAS）對Graves眼病的臨床表現(xiàn)進(jìn)行評估，臨床上以3分為界劃分靜止期與活動期，或采用輕度、中重度以及危及視力的嚴(yán)重程度分級[3-4]。雖然Graves眼病患病率偏低，但對患者日常生活的影響巨大，且主流的治療措施如藥物治療、眶內(nèi)放射治療及手術(shù)治療具有療效欠佳、病程反復(fù)、不良反應(yīng)多等問題，使得Graves眼病成為臨床醫(yī)師和患者共同面對的難題。晚近，一種新型的靶向藥物替妥木單抗（teprotumumab）因為安全性和有效性更好，于2020年1月21日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批準(zhǔn)，為Graves眼病的高效治療帶來曙光。?

Graves眼病的治療現(xiàn)狀不容樂觀

在Graves眼病的三類主要治療方式（藥物治療、眶內(nèi)放射治療及手術(shù)治療）中，藥物療法仍然是醫(yī)師和Graves眼病患者的首選。

硒是輕度Graves眼病的一線藥物，被更多用于預(yù)防該病的進(jìn)展；糖皮質(zhì)激素則是中重度Graves眼病患者使用的主要制劑，可降低眼眶組織內(nèi)部促炎細(xì)胞因子的活化，減輕眼眶成纖維細(xì)胞（orbital fibroblasts，OF）的增殖[5]。每天服用50～100 mg潑尼松對50%～60%的活動性Graves眼病患者的炎癥反應(yīng)有效，但常在停藥或劑量減少后復(fù)發(fā)；眼眶內(nèi)局部注射曲安奈德或地塞米松治療Graves眼病的有效性也已被證實，而靜脈注射甲潑尼龍（起始6周0.5 g/周，再持續(xù)6周0.25 g/周）可對70%～80%的活動性Graves眼病患者起效，且較口服類藥物安全性更好[6]。但糖皮質(zhì)激素治療的總體有效率較低，對突眼度以及復(fù)視的改善不盡如人意，其安全隱患更不容忽視。長期使用可能導(dǎo)致急性肝衰竭、心血管事件、糖尿病、高血壓、骨代謝異常等不良反應(yīng)，其中肝臟損傷風(fēng)險的增加甚至?xí)斐苫颊咚劳鯷7]。

利妥昔單抗是B細(xì)胞單克隆抗體，在Graves眼病治療中的地位和作用爭議較大。2015年對其進(jìn)行的兩項臨床試驗得出相互矛盾的結(jié)果。Stan等[8]的研究顯示，利妥昔單抗較安慰劑未表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢；Salvi等[9]則發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗的療效優(yōu)于靜脈注射甲潑尼龍。對于活動性Graves眼病患者宜在早期給予利妥昔單抗，而對于嚴(yán)重患者尚需更多數(shù)據(jù)支持[10]。托珠單抗也是一種單克隆抗體，通過抑制白介素-6減少眼眶脂肪細(xì)胞的生成和炎癥反應(yīng)的發(fā)生，有限的試驗結(jié)果證明其能在一定程度上改善臨床眼征，但對復(fù)視無明顯療效[11]。

A型肉毒毒素和透明質(zhì)酸的眶內(nèi)注射治療可應(yīng)用于眼瞼回縮，改善結(jié)膜和角膜暴露，從而緩解眼干多淚、異物感等癥狀，僅適用于非活動性Graves眼病患者，且在治療效果和時長上均有不足。甲氨蝶呤主要是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病的治療藥物，能部分緩解Graves眼病患者的眼部癥狀[12]。嗎替麥考酚酯作為一種免疫抑制劑，對T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的增殖與凋亡、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞糖蛋白的糖基化、白細(xì)胞進(jìn)入炎癥部位等細(xì)胞活動均有抑制作用[13]。但其在Graves眼病治療中的有效性和安全性尚需更多臨床研究加以證實，加之價格較高，療程較長，其實用價值有待商榷。硫唑嘌呤、環(huán)孢素A等藥物，因其單獨使用對Graves眼病患者少有益處，一直未能進(jìn)入Graves眼病治療的第一梯隊，僅聯(lián)合藥物進(jìn)行治療[14]。

盡管上述已被納入Graves眼病臨床管理的選擇品系繁多，但并不能滿足目前醫(yī)患雙方對該病治療結(jié)果的要求。因此，一些新的免疫治療措施正在不斷嘗試和完善。其中，替妥木單抗作為一種抑制胰島素樣生長因子1受體（insulinlike growth factor-1 receptor，IGF-1R）信號通路的生物制劑通過了Ⅱ期與Ⅲ期臨床試驗，并被指定為罕用藥、突破性療法和快速通道藥物，以其優(yōu)越的臨床療效和安全性受到學(xué)術(shù)界的關(guān)注，亦給Graves眼病患者帶來了新希望。

IGF-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)與Graves眼病發(fā)生發(fā)展密切關(guān)聯(lián)

Graves眼病是甲狀腺自身免疫反應(yīng)的產(chǎn)物，基于轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行的研究顯示，促甲狀腺激素受體（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）α亞基蛋白對于導(dǎo)致GD發(fā)生、發(fā)展的TSHR抗體（thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb）的產(chǎn)生至關(guān)重要[15]，大多數(shù)活動性Graves眼病患者體內(nèi)均可以檢測出TRAb。不過，小部分甚至伴有嚴(yán)重眼部癥狀的Graves眼病患者TRAb呈陰性[16]，提示其他自身免疫性抗原亦可能參與了Graves眼病的發(fā)病機(jī)制。

在20世紀(jì)90年代的研究中，發(fā)現(xiàn)Graves眼病患者體內(nèi)有可與OF表面結(jié)合的未知自身抗體，10年后，該結(jié)合位點被確認(rèn)為IGF-1[17]。我們團(tuán)隊總結(jié)過IGF-1R在Graves眼病發(fā)病機(jī)制中的作用，并對IGF-1在GD患者的甲狀腺細(xì)胞、OF等組織中的表達(dá)和意義作了詳細(xì)介紹[18]。當(dāng)用自身抗體干擾IGF-1R或轉(zhuǎn)染無IGF-IR的成纖維細(xì)胞后，TRAb的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受抑，提示GD患者的TRAb可以激活I(lǐng)GF-1R并提高其在OF上的表達(dá)[19]。

Graves眼病患者眼眶組織中過度表達(dá)的IGF-1R進(jìn)一步活化OF，成為Graves眼病整個發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵[1]。OF的過度活化與增殖可以正反饋性增加脂肪細(xì)胞的含量[20]，并誘導(dǎo)T細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子，后者再繼續(xù)激活T細(xì)胞或B細(xì)胞，產(chǎn)生各種自身抗體和促炎細(xì)胞因子（如白介素2、干擾素γ和腫瘤壞死因子α等），浸潤眼眶組織，產(chǎn)生持續(xù)的炎癥反應(yīng)，繼之刺激糖胺聚糖（包括透明質(zhì)酸）不斷分泌。沉積的透明質(zhì)酸通過水合作用增大細(xì)胞體積，并抵抗細(xì)胞凋亡，由此引起眼外肌腫脹。同時，OF在IGF-1R的誘導(dǎo)下分化為肌成纖維細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，加重眼眶組織的纖維化，繼而引發(fā)復(fù)視、眼瞼萎縮、眼壓增高、眼球突出等臨床表現(xiàn)，甚至造成視神經(jīng)損傷[19，21]。

IGF-1R并不是孤立的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。已有研究發(fā)現(xiàn)，TSHR發(fā)揮作用至少部分依賴于IGF-1R的活性。新近的試驗也表明，TSHR和IGF-1R下游信號之間存在一定重疊[22]，在部分Graves眼病患者的血清中檢測到特有的抗IGF-1R抗體，后者可激活I(lǐng)GF-1R，啟動相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道。Krieger等[23]認(rèn)為，TRAb通過TSHR和IGF-1R交聯(lián)直接刺激OF，產(chǎn)生透明質(zhì)酸并參與眼眶組織的炎癥反應(yīng)。結(jié)合動物實驗，TSHR不僅影響IGF-1R水平，還影響其亞型在OF中的分布及對IGF-1的反應(yīng)。Paik等[24]則發(fā)現(xiàn)，IGF-1在增加TSHR信使RNA（messenger RNA，mRNA）和蛋白質(zhì)表達(dá)的同時，還通過誘導(dǎo)TSHR向質(zhì)膜轉(zhuǎn)運，增強了OF細(xì)胞表面的功能性TSHR表達(dá)。

由此可見，TSHR和IGF-1R兩條信號通路之間密切關(guān)聯(lián)，共同參與Graves眼病的發(fā)病。所以，阻斷IGF-1R通路成為減弱TSHR和IGF-1R的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、延遲或終止Graves眼病患者疾病惡化的可行方案之一，這為尋求、開發(fā)替妥木單抗等IGF-1R靶向抑制劑提供了初步的理論基礎(chǔ)。

替妥木單抗帶來的驚喜

一、藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)

Horizon公司根據(jù)40例Graves眼病患者靜脈輸注替妥木單抗的數(shù)據(jù)建立了二室模型，發(fā)現(xiàn)以初始輸注10 mg/kg，繼而每3周輸注20 mg/kg，累積輸注8次的方式用藥后，濃度-時間曲線下平均面積為138 mg·h/mL，峰值濃度為632μg/mL。替妥木單抗的中央室和周邊室分布容積分別為3.26 L和4.32 L，半減期為20 d，平均清除率為0.27 L/d；這些數(shù)據(jù)不受患者的年齡、性別、種族、體重和腎功能損傷的影響[25]。

就現(xiàn)有數(shù)據(jù)與同樣作為單克隆抗體的二線藥物利妥昔單抗相比，替妥木單抗的半減期和峰值濃度均有優(yōu)勢。在前期進(jìn)行的腫瘤相關(guān)研究中，觀察到該藥每周1次9.0 mg/kg和每3周1次16 mg/kg進(jìn)行靜脈輸注時，人體耐受性良好，且長期（52周）使用后也未發(fā)現(xiàn)藥物毒性反應(yīng)[26]。但替妥木單抗的平均血漿清除率相對偏低，且尚不明確肝功能異常是否對其體內(nèi)代謝產(chǎn)生影響。由于上市時間短，臨床研究不足，藥物的代謝數(shù)據(jù)不完善，亦缺乏對機(jī)體作用機(jī)制的全面研究及對藥物間相互作用的評估，故替妥木單抗的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)的詳細(xì)特性尚待進(jìn)一步探究。

二、有效性

Graves眼病接受治療的有效性可通過臨床表現(xiàn)進(jìn)行評估。主要評價標(biāo)準(zhǔn)為24周療程結(jié)束后CAS評分減少≥2分和眼球突出減少≥2 mm（同時對側(cè)眼球無突眼加重）。次要結(jié)果包括整體評估（CAS減少≥2分、突眼減少≥2 mm），終點CAS評分為0或1，突眼程度的平均變化，主觀復(fù)視評分減輕≥1級，以及Graves眼病特定生活質(zhì)量問卷[27]在試驗期間總分的平均變化（≥6分）。

目前已有2項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究，共對170例受試者進(jìn)行數(shù)據(jù)采集與分析。在Ⅱ期試驗[28]中，替妥木單抗干預(yù)組（42例）中29例治療有效，安慰劑組（45例）9例治療有效，在整體評估、終點CAS為0或1分、突眼程度平均變化、主觀復(fù)視評分減輕以及Graves眼病特定生活質(zhì)量問卷總體評分的平均變化等觀察終點中，干預(yù)組明顯優(yōu)于安慰劑。第6周時，干預(yù)組18例（43%）達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)，而安慰劑組僅2例（4%），且差異隨著療程進(jìn)展而增大，可見替妥木單抗不僅療效顯著，而且顯效迅速。

48周的隨訪中發(fā)現(xiàn)干預(yù)組的持續(xù)有效率也高于對照組。此外，干預(yù)組需進(jìn)行額外眼部治療（如眼眶減壓、類固醇激素等）的受試者比例低于對照組[29]。

Ⅲ期試驗[30]的結(jié)果與Ⅱ期試驗類似，替妥木單抗組（n=41）的所有次要結(jié)果都明顯優(yōu)于安慰劑組（n=42）。此外，在接受眼眶磁共振成像的替妥木單抗組6例患者中，均可見眼外肌肉和（或）眼眶脂肪體積減少。

Ⅲ期試驗后續(xù)隨訪中有部分患者復(fù)發(fā)且達(dá)到了治療標(biāo)準(zhǔn)。研究者針對這些患者進(jìn)行了進(jìn)一步多中心、開放標(biāo)簽擴(kuò)展性研究[29]，發(fā)現(xiàn)部分患者在后續(xù)替妥木單抗治療中臨床癥狀改善。目前，相關(guān)數(shù)據(jù)正在統(tǒng)計分析中，尚未公之于眾。

上述試驗表明替妥木單抗改善各項臨床癥狀比安慰劑更快速、有效，即使對發(fā)病時間較長的慢性眼病患者也頗有成效；現(xiàn)有研究均以CAS量表作為主要判斷標(biāo)準(zhǔn)之一，該評分系統(tǒng)存在主觀性及非特異性，可能使替妥木單抗的臨床療效被低估。若Graves眼病患者存在重度知覺障礙和壓迫性視神經(jīng)病變，替妥木單抗對眼外肌、眼眶脂肪體積和主觀復(fù)視的減少或?qū)⑤o助矯正手術(shù)改善這些癥狀。

三、安全性

在Ⅱ期和Ⅲ期試驗[28,30]中，將發(fā)生率≥5%的不適癥狀定義為不良反應(yīng)，替妥木單抗組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，主要包括肌痙攣、惡心、脫發(fā)、腹瀉、疲勞、高血糖、聽力障礙、痛覺障礙、頭痛和皮膚干燥。替妥木單抗在消化、神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等多方面存在不良反應(yīng)，但大多癥狀輕微，不影響治療，且易被干預(yù)，唯有高血糖是明確與藥物有關(guān)的不良事件。

在臨床使用中，醫(yī)護(hù)人員必須優(yōu)先考慮用藥安全。目前缺少對孕婦、嬰幼兒、老年人等特殊人群用藥的研究，特別是對已懷孕或備孕的女性應(yīng)及時告知該藥可能對胎兒造成的傷害，并在后續(xù)用藥過程中防止患者懷孕；有炎癥性腸病風(fēng)險的患者應(yīng)注意消化道出血、腹痛、腹瀉等胃腸道急性癥狀；糖尿病患者在使用該藥時應(yīng)重新評估降糖方案；對于無上述風(fēng)險的患者則應(yīng)由醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)其識別輸液反應(yīng)的跡象和癥狀，發(fā)生時需及時停藥就診。

總結(jié)與展望

Graves眼病是困擾臨床醫(yī)師和患者的一大難題，因其面部表現(xiàn)可怖、針對性藥物缺乏、病情遷延反復(fù)等特點，可能影響患者的身心健康。雖然治療Graves眼病面臨很多困難，但隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入，IGF-1R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)成為新的治療方向，完成了Ⅲ期臨床試驗的替妥木單抗結(jié)果也令人驚喜，除了占據(jù)優(yōu)勢的藥代動力學(xué)外，對突眼度、復(fù)視等眼征的顯著改善、臨床獲益的效率高以及不良反應(yīng)的安全可控都成為其臨床應(yīng)用的優(yōu)勢。

然而，仍需解決以下問題。①替妥木單抗作為新藥，其代謝動力學(xué)與效應(yīng)動力學(xué)資料均不完善；目前臨床研究的樣本量偏少，安全性數(shù)據(jù)單薄，且對照試驗僅限于安慰劑，未與當(dāng)前主流使用的糖皮質(zhì)激素進(jìn)行對比。若要廣泛應(yīng)用于臨床，必須擴(kuò)大樣本數(shù)量，完善臨床數(shù)據(jù)。②替妥木單抗的療效更多體現(xiàn)在中重度Graves眼病患者中，隨著GD及Graves眼病患者的日益增多，如何有效預(yù)防新診斷GD患者發(fā)生Graves眼病，或阻止輕癥患者病程進(jìn)一步惡化也是臨床實踐中必須重視的問題。③在Graves眼病的發(fā)病機(jī)制中，仍有許多新通路、新靶點等待探尋。Taylor等[13]認(rèn)為，該病的治療思路不應(yīng)局限于免疫方面，如非免疫抑制性治療靶點叉頭框蛋白O（forkhead box O，F(xiàn)OXO）轉(zhuǎn)錄因子在Graves眼病中充當(dāng)TSHR和IGF-1R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的匯合點，可以保護(hù)OF免受脂肪或透明質(zhì)酸過度生成的影響；還有學(xué)者通過研究針對透明質(zhì)酸沉積的天然化合物（如白藜蘆醇、小檗堿等）[31]，發(fā)現(xiàn)這些成分具有良好的胃腸道吸收和血腦屏障通透性，可以通過改善眼眶水腫、眼球突出等眼征對Graves眼病進(jìn)行有效治療。究竟哪種制劑將成為Graves眼病新的一線藥物，尚需要更全面、更深入、更長遠(yuǎn)的研究，以便為Graves眼病患者提供最優(yōu)化的治療方案。