人參皂苷和多糖對肺腸功能影響研究進展

李馬成， 張運強， 康建南， 劉自逵，2，

（1.湖南微草生物飼料科技有限公司，湖南湘潭411228；2.湖南農(nóng)業(yè)大學動物醫(yī)學院，湖南長沙410128；3.湖南加農(nóng)正和生物技術(shù)有限公司，湖南瀏陽410300）

肺和消化道存在諸多聯(lián)系，中醫(yī)即有“肺與大腸互為表里”的理論記載（陳海龍等，2006）。 近來研究發(fā)現(xiàn)，近50%炎性腸病患者肺部表現(xiàn)出炎癥損傷（Keely 等，2012），而如流感、支氣管肺炎、繁殖與呼吸道綜合征、 圓環(huán)病毒病等等引起的肺部感染，常表現(xiàn)為腸道菌群紊亂而發(fā)生腹瀉（Niederwerder 等，2017；Deriu 等，2016；Wang 等，2014）。高密度養(yǎng)殖條件下，動物個體生存小環(huán)境惡化，常引發(fā)呼吸道或腸道炎癥，制約機體健康生長。人參素有“百草之王”、“滋陰補生、扶正固本”之美譽，具有抗炎、抗癌、護肝、降脂等功效（Kim 等，2018；Chen 等，2017；Ji 等，2016；Zhu 等，2015）， 在腸道保護、肺部功能調(diào)節(jié)、神經(jīng)再生與修復(fù)方面亦有較好效果（Karunakaran 等，2017；Wang 等，2015；Xue等，2006）。因發(fā)酵工藝限制，以往人參入藥后其藥渣很少在動物生產(chǎn)領(lǐng)域應(yīng)用， 其富含的人參皂苷Rb1、Rg1 以及人參多糖等大部分被浪費。 隨著發(fā)酵工藝改進（李林等，2015），人參藥渣中的Rb1、Rg1 和人參多糖等活性成分已得到很大提高，成本亦得到有效控制， 為人參加工副產(chǎn)物在畜牧領(lǐng)域應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。 本文主要總結(jié)了近年來人參功能活性成分在調(diào)理肺腸功能方面研究進展，以期為其在畜牧領(lǐng)域的應(yīng)用提供參考。

1 人參功能成分

人參功能成分主要包括人參總皂苷和人參多糖， 截至目前， 已發(fā)現(xiàn)的人參皂苷多達100 種以上， 根據(jù)其糖苷配基結(jié)合情況可以分為原人參二醇（Rb1、Rb2、Rg3、Rh2、Rd、復(fù)合物K 等）、原人參三醇（Re、Rg1、Rg2、Rf、Rh1 等）和齊墩果酸（劉博等，2019）。各類人參皂苷均具有一定的功效，但其在體內(nèi)經(jīng)胃腸道消化、脫糖基后，生理功能可更好地體現(xiàn)（康安等，2019）。 如原人參二醇皂苷Rb1、Rb2 在體內(nèi)經(jīng)腸道微生物代謝成復(fù)合物K， 而原人參三醇皂苷Re、Rg1 則在后腸微生物作用下轉(zhuǎn)化成Rh1 或F1（Kim 等，2010）。

2 人參功能成分對腸肺功能的影響

2.1 人參功能成分對腸道功能的影響 據(jù)報道，小腸缺血再灌注模型下原人參三醇型皂苷Rg1可顯著減少腸道細胞凋亡， 降低腸道MDA 和自由基含量，上調(diào)SOD 和GSH 活性，提高腸道抗氧化能力， 降低機體IL-6、TNF-α 和IL-1β 等促炎性細胞因子表達量， 修復(fù)小腸黏膜損傷 （Zu 等，2016）。此外，口服Rg1、Rh1 和原人參三醇均可顯著增加三硝基苯磺酸誘導的炎癥狀態(tài)下結(jié)腸長度，緩解結(jié)腸重量損失，降低髓過氧化物酶（MPO）活性，上調(diào)抗炎性因子IL-10 含量，改善結(jié)腸黏膜結(jié)構(gòu)，且原人參三醇效果最好（Sang 等，2015），說明初級人參皂苷Rg1、次級人參皂苷Rh1 以及原人參三醇在體內(nèi)均有一定的活性，且Rg1 在體內(nèi)代謝過程中經(jīng)脫糖基化生成Rh1 （脫1 分子糖）、原人參三醇（脫2 分子糖）后形成稀有人參皂苷，其生物利用效率更高， 能最大限度在體內(nèi)發(fā)揮人參皂苷的作用（張均田，2009）。原人參三醇型皂苷的抗炎效應(yīng)不僅與其抑制炎性轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活化、下調(diào)環(huán)氧化酶-2 和一氧化氮合酶表達有關(guān)（Sang 等，2015） ， 還與其上調(diào)過氧化物增殖激活受體-γ（Hee won 等，2019）和上調(diào)調(diào)節(jié)炎性與凋亡的Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路有關(guān) （Zu 等，2016）。 在原人參二醇型皂苷抗腸道炎癥研究中，也發(fā)現(xiàn)Rb1 具有改善腸道結(jié)構(gòu)，緩解應(yīng)激損傷的功能（Wang 等，2013）， 降低IL-1β 和IL-6 表達（Joh 等，2011）。 體外試驗表明，約80% Rb1 可在12 h 內(nèi)被腸道微生物代謝，24 h 可被完全分解，而復(fù)合物K 則由最初的零含量在培養(yǎng)36 h 后達到頂峰（Hong 等，2013）。小鼠試驗發(fā)現(xiàn)，正常情況下其糞便懸浮液與Rb1 厭氧培養(yǎng)6 h 后可檢測到其代謝中間產(chǎn)物Rd 和終產(chǎn)物復(fù)合物K， 而小鼠經(jīng)0.12 mg/kg 或0.48 mg/kg 林可霉素處理后糞便懸浮液與Rb1 厭氧培養(yǎng)6 h 后只能檢測到Rd 卻檢不出復(fù)合物K， 這與抗生素處理導致微生物豐度降低， 引起β-葡萄糖苷酶活性降低有關(guān)（Xu等，2014）。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸炎時小鼠腸道雙岐乳桿菌、乳酸桿菌豐度以及其分泌的β-葡萄糖苷酶活性較正常組均顯著降低，相應(yīng)的其對Rb1 的藥物代謝動力學參數(shù)減小，血清中Rb1 最高濃度較正常小鼠降低33.75%， 其代謝中間產(chǎn)物Rd 含量較正常組降低47.14%（Shen 等，2018）， 且原人參三醇皂苷Rg1、Re 在結(jié)腸炎小鼠體內(nèi)藥物代謝動力學參數(shù)亦明顯變化（Yu Meng 等，2019）。上述情況在添加人參多糖后人參皂苷在結(jié)腸炎小鼠腸道內(nèi)吸收利用效率、β-葡萄糖苷酶活性以及菌群失調(diào)情況得到明顯改善（Shen 等，2018），其原因在于人參多糖上調(diào)雙歧桿菌屬、擬桿菌屬、乳桿菌屬、梭菌屬和優(yōu)桿菌屬等腸道有益菌豐度后，這些有益菌分泌的β-葡萄糖苷酶、β-鼠李糖酶、β-阿拉伯呋喃糖酶、α-鼠李糖苷酶等增加（Kim，2018），進一步有利于腸內(nèi)初級人參皂苷去糖基化變成生物活性更高的次級人參皂苷 （康安等，2019）。 人參多糖除了上調(diào)腸道有益菌豐度增加人參皂苷去糖基化酶分泌而促進人參皂苷酶解、吸收、轉(zhuǎn)運外（Shen 等，2018），上調(diào)的益生菌還可增加腸道短鏈脂肪酸含量， 進而調(diào)控腸道調(diào)節(jié)性T 細胞（Treg）一方面表達具有抗炎功能的Foxp3和IL-10，另一方面抑制CD4+T 細胞增殖，減少腸內(nèi)炎癥反應(yīng)（Smith 等，2013）。 由以上可知，人參皂苷和人參多糖在腸內(nèi)與微生物存在雙向調(diào)節(jié)作用， 即人參皂苷經(jīng)相關(guān)炎癥信號通路修復(fù)腸道損傷，而人參多糖調(diào)節(jié)腸內(nèi)有益微生物，腸內(nèi)有益微生物豐度增加亦能促進人參皂苷生理效應(yīng)發(fā)揮，形成人參功能成分與腸道功能的良性循環(huán)。

2.2 人參功能成分對肺部功能的影響 腸道生理狀態(tài)影響肺部功能， 如腸道滲透性增加會影響肺部結(jié)構(gòu)（He 等，2016；Keely 等，2012）。 據(jù)報道，小鼠氣管內(nèi)注射大腸桿菌感染肺部后， 經(jīng)腹腔注射Rb1 可有效上調(diào)肺部p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）磷酸化，提高肺部巨噬細胞對大腸桿菌的吞噬能力（Xin 等，2018）。 在腸道缺血再灌注模型下Rb1 可顯著降低肺部MDA 和TNF-α含量， 下調(diào)炎性指示指標MPO 活性 （Wang 等，2013）。 這不僅與Rb1 下調(diào)炎性細胞細胞間黏附分子-1（ICAM-1）和NF-κB 表達有關(guān)，還與上調(diào)肺部抗炎相關(guān)的血紅素加氧酶-1（HO-1）、核因子紅細胞-2 相關(guān)因子 （Nrf2） 表達有關(guān) （Ying 等，2015；Yuan 等，2014；Wang 等，2013），進而減少腸缺血再灌注引起的炎性細胞在肺部聚集， 降低肺部濕重/干重比，緩解肺部組織水腫。 不僅原人參二醇型皂苷對肺部炎癥有效， 原人參三醇型皂苷對肺部功能也有一定效果。 如Re 可顯著抑制肺部炎性狀態(tài)下嗜中性粒細胞浸潤，Rg1 有類似地塞米松作用（Lee 等，2017；程彬彬，2010），可降低肺血管通透性，確保肺部呼吸暢通。博來霉素誘導的肺部纖維化模型中，Rg1 可有效下調(diào)促纖維化因子-轉(zhuǎn)化生長因子-β 和α-平滑肌肌動蛋白表達，抑制肺部組織重構(gòu)，上調(diào)具有促進肺泡結(jié)構(gòu)平衡的Caveolin-1 蛋白表達， 緩解肺部組織形態(tài)惡化（Zhan 等，2016）。 此外，在空氣懸浮微粒（PM）研究中，Rg1 可有效降低PM2.5 引起的肺泡上皮細胞乳酸脫氫酶外泄和MDA 產(chǎn)生， 可能與其調(diào)節(jié)HO-1 和Nrf2 信號通路有關(guān) （Zhang 等，2014；Li 等，2013）。 此外，心肺是聯(lián)動器官，Rg1 還能直接修復(fù)心肌毛細血管， 促使骨髓干細胞轉(zhuǎn)化為血管內(nèi)皮細胞， 確保心肌的供血充足， 誘導內(nèi)皮型NO 合成酶合成，促進血管的生成（張潔，2019）。除了人參皂苷外， 人參多糖對肺部也表現(xiàn)出一定保護作用。 流感病毒感染小鼠后， 人參多糖可使小鼠體重損失減少20% ～25%，且隨著人參多糖劑量增加小鼠成活率隨之增加。 此外， 人參多糖處理流感小鼠后， 其肺部病毒載量較對照組顯著降低（Yoo 等，2012）。人參多糖可提高雄性海蘭白雞、SPF 雞新城疫與禽流感抗體水平，提高機體抵抗力（Yu 等，2015；Zhai 等，2011）。 這可能與人參多糖上調(diào)機體CD4+ T 細胞表面MHCII 分子，增強抗原呈遞作用有關(guān)。

2.3 人參功能成分對腸肺神經(jīng)功能的影響 外周器官活動受植物性神經(jīng)的調(diào)節(jié)， 尤其受膽堿能神經(jīng)纖維支配，腸肺迷走神經(jīng)功能異常時，機體消化、呼吸功能亦受到影響（歐陽五慶，2006）。 如腸道炎癥時血清乙酰膽堿顯著減少， 伴隨迷走神經(jīng)功能低下表現(xiàn)胃腸蠕動減弱，機體焦慮抑郁增加，炎性水平上升、 腸黏膜上皮緊密連接蛋白表達下降，腸壁滲透性增加而出現(xiàn)“腸漏”（馬晶晶，2018；肖石，2018）； 而且肺泡壁緊密連接蛋白Occludin水平降低，炎性轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 表達上調(diào)，但刺激迷走神經(jīng)后情況得到緩解 （李冰梅等，2017）。Rb1 不僅可下調(diào)腸肺炎癥， 降低腸肺促炎因子IL-1β、IL-6 （Joh 等，2011） 以及炎癥轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 的表達 （Yuan 等，2014；Wang 等，2013），而且作為神經(jīng)營養(yǎng)因子還可促進神經(jīng)元突觸和神經(jīng)損傷后的神經(jīng)再生，抑制受損神經(jīng)細胞凋亡，并對缺血區(qū)周圍神經(jīng)細胞有保護作用， 提高膽堿能神經(jīng)元的抗損傷能力（楊艷平，2010）。 這可能與Rb1 經(jīng)cAMP 依賴性蛋白激酶磷酸化途徑調(diào)節(jié)突觸蛋白磷酸化促進腸肺神經(jīng)遞質(zhì)釋放或Rb1 抑制腸肺炎癥部位神經(jīng)細胞表面信號調(diào)節(jié)激酶磷酸化，抑制NF-κB 表達有關(guān)（Jang 等，2015；Xue 等，2006）。 除原人參二醇型皂苷外，原人參三醇皂苷Rg1 亦可降低細胞凋亡蛋白酶-3 表達，上調(diào)抗凋亡基因Bcl-2 表達而達到保護機體神經(jīng)的目的，這與Rg1 調(diào)節(jié)Wnt/β-連環(huán)蛋白信號途徑有關(guān)（Zhou 等，2016）。此外，由于外周迷走神經(jīng)受腸道雙歧桿菌、乳酸菌等有益菌影響，因而Rb1 和人參多糖上調(diào)腸道乳酸菌、 雙歧桿菌等有益菌也可能是其調(diào)節(jié)腸肺神經(jīng)功能的途徑之一 （Chen 等，2018；Shan 等，2018；Wang 等，2016）。

3 小結(jié)

綜上所述，人參功能性成分在腸肺功能調(diào)節(jié)方面的功能主要體現(xiàn)在抗炎癥、菌群調(diào)節(jié)、抵抗力提升以及神經(jīng)調(diào)理等方面。 這些功能對目前畜牧養(yǎng)殖所面臨的動物腸道和呼吸道調(diào)節(jié)具有一定的參考作用。 但由于以往人參功能性成分在肺腸調(diào)節(jié)方面的研究大多集中在醫(yī)學領(lǐng)域，因此其在畜禽上作用機制是否與醫(yī)學領(lǐng)域一致仍需深入挖掘。