銀屑病關(guān)節(jié)炎的診治進(jìn)展

張華，戴生明

銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）是一種與銀屑病相關(guān)的慢性、炎癥性關(guān)節(jié)炎和附著點(diǎn)炎，占我國(guó)銀屑病患者的6%～13%。PsA 的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，除皮膚和甲病變外，常累及指（趾）間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、跖趾關(guān)節(jié)等手足小關(guān)節(jié)損害，也可累及腕、肘、踝、膝等，少數(shù)可累及骶髂關(guān)節(jié)和脊柱，表現(xiàn)為外周關(guān)節(jié)炎、附著點(diǎn)炎、指（趾）炎、中軸關(guān)節(jié)炎等。此外，PsA 患者可出現(xiàn)心血管疾病、代謝綜合征、炎癥性腸病、眼病、高尿酸血癥和痛風(fēng)、抑郁和焦慮等共病。近年來(lái)隨著免疫學(xué)、遺傳學(xué)的發(fā)展，PsA 臨床診療快速發(fā)展，尤其是生物制劑的出現(xiàn)明顯提升了治療效果，顯著改善預(yù)后，極大地提高了患者的生活質(zhì)量。

1 PsA 的診斷

1.1 PsA 的早期篩查 PsA 表現(xiàn)形式復(fù)雜多變，且致殘率非常高。因?yàn)殂y屑病屬于皮膚科疾病，患者往往不知道銀屑病與關(guān)節(jié)炎間有內(nèi)在聯(lián)系，不能主動(dòng)提供相關(guān)病史，所以PsA漏診、誤診的現(xiàn)象并不少見。約75%的PsA 患者的皮膚病變?cè)缬陉P(guān)節(jié)病變，因此對(duì)銀屑病患者進(jìn)行篩查可早期鑒別可能的PsA患者。最早的篩查工具有銀屑病關(guān)節(jié)炎篩查和評(píng)估（PASE）問卷，其由15 個(gè)問題組成，評(píng)估癥狀和功能；但在不同的人群中，其界值、敏感度和特異度不同，不利于早期PsA 的篩查。銀屑病流行病學(xué)篩查工具（PEST）僅包含5 個(gè)問題，但敏感度和特異度均不甚理想。銀屑病關(guān)節(jié)炎篩查問卷（PASQ）有10 個(gè)加權(quán)問題和一個(gè)確定受累關(guān)節(jié)的人體模型，敏感度為93%，特異度為75%；但其得分的計(jì)算非常復(fù)雜。銀屑病患者早期關(guān)節(jié)炎篩查（EARP）問卷表操作簡(jiǎn)便、可靠，有助于PsA 的早期診斷。

1.2 PsA 的早期診斷 PsA 臨床表現(xiàn)多樣化，易與其他關(guān)節(jié)病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎等混淆，而且缺少特異性的血清學(xué)診斷標(biāo)志物，給早期診斷帶來(lái)一定的困難。自1973 年Moll 和Wright 提出PsA 的分類標(biāo)準(zhǔn)以來(lái)，誕生了多套診斷/分類標(biāo)準(zhǔn)，如Bennett診斷標(biāo)準(zhǔn)、VaseyEspinoza 標(biāo)準(zhǔn)、Gladman 標(biāo)準(zhǔn)、修訂的歐洲脊柱關(guān)節(jié)病研究組（ESSG）標(biāo)準(zhǔn)、修訂McGonagle 標(biāo)準(zhǔn)、Fournié 標(biāo)準(zhǔn)和2006 年的CASPAR 分類標(biāo)準(zhǔn)。目前被廣泛應(yīng)用的是CASPAR 分類標(biāo)準(zhǔn)。

2 PsA 的治療

PsA 臨床表現(xiàn)涉及許多方面，應(yīng)根據(jù)病變累及的區(qū)域[外周關(guān)節(jié)炎、中軸病變、附著點(diǎn)炎、指（趾）炎、皮膚和指（趾）甲]，結(jié)合具體的整體情況制定個(gè)體化的治療方案。2000 年前，PsA 的藥物治療選擇限于非甾體抗炎藥（NSAID）、甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺（胺）吡啶和環(huán)孢素等傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥（csDMARD）。近年來(lái)，由于生物制劑改善病情抗風(fēng)濕藥（bDMARD）及小分子靶向改善病情抗風(fēng)濕藥（tsDMARD）的發(fā)展，PsA 的治療方案發(fā)生了革命性的變化。雖然這些藥物最初是為治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎而開發(fā)的，但它們?cè)阢y屑病、PsA中也顯示出了良好的療效，能夠改善關(guān)節(jié)炎的預(yù)后。PsA 的治療缺乏公認(rèn)的綜合評(píng)估治療效果和病情緩解的標(biāo)準(zhǔn)，目前已提出多套綜合病情評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，正在進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.1 PsA 的藥物治療

2.1.1 NSAID NSAID 是治療PsA 中軸受累患者的一線藥物，也經(jīng)常用于改善外周關(guān)節(jié)炎、附著點(diǎn)炎和指（趾）炎的疼痛癥狀。它主要通過抑制環(huán)氧化酶活性和前列腺素合成發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用，但不能阻止疾病的進(jìn)展。目前能證實(shí)NSAID 對(duì)PsA 有效的循證證據(jù)非常少。有調(diào)查研究未顯示塞來(lái)昔布治療12 周的效果優(yōu)于安慰劑。然而，多年臨床經(jīng)驗(yàn)表明NSAID 可以作為PsA 最常用的輔助治療藥物。

2.1.2 改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）包括csDMARDs、bDMARDs 和tsDMARDs。

2.1.2.1 csDMARDs 用于治療PsA 的csDMARDs包括MTX、柳氮磺吡啶、來(lái)氟米特及環(huán)孢素等。支持這類藥物使用的主要證據(jù)多來(lái)自于觀察性研究和臨床實(shí)踐。

MTX 是現(xiàn)有的csDMARDs 中應(yīng)用最廣泛的藥物。Chandran 等研究發(fā)現(xiàn)，與1978—1993 年的PsA患者相比，1994—2004 年接受了更高劑量MTX（10.8 mg/周16.2 mg/周）治療的患者能獲得更好的臨床改善及延緩放射學(xué)損害進(jìn)展。在2012 年發(fā)表的MTX治療PsA（MIPA）試驗(yàn)中，221 名患者被隨機(jī)分為MTX 治療組（目標(biāo)劑量為15 mg/周）或安慰劑對(duì)照組，用PsA 治療應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)（PsARC）作為主要研究終點(diǎn)。結(jié)果顯示兩組患者主要終點(diǎn)沒有顯著差異，這似乎提示MTX 治療PsA 無(wú)效，然而需考慮MIPA 試驗(yàn)的不足，包括最終完成試驗(yàn)的人數(shù)、招募?xì)v時(shí)（5 年）、入組患者選擇及MTX 劑量（僅78%患者使用最大劑量15mg/周，且同時(shí)使用葉酸）等影響。2021 年歐洲脊柱關(guān)節(jié)炎協(xié)作組的研究數(shù)據(jù)顯示，MTX聯(lián)合腫瘤壞死因子 抑制劑（TNFi）如阿達(dá)木單抗或英夫利西單抗可改善疾病，而且可以使英夫利西單抗療效更持久。

柳氮磺吡啶（sulfasalazine），能減輕疼痛及關(guān)節(jié)局部炎癥，改善晨僵，降低血沉和C 反應(yīng)蛋白濃度，但對(duì)銀屑病皮損無(wú)效。來(lái)氟米特（leflunomide）對(duì)PsA患者的皮損和關(guān)節(jié)炎均有一定效果，對(duì)指（趾）炎和指甲損害方面也可能有效。環(huán)孢素（cyclosporine）是一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，對(duì)銀屑病皮損的療效優(yōu)于PsA，對(duì)關(guān)節(jié)炎也有效，但有腎毒性且會(huì)使血壓升高，一般推薦短期應(yīng)用，并監(jiān)測(cè)腎功能和血壓。

2.1.2.2 bDMARDs

2.1.2.2.1 TNFi 目前國(guó)內(nèi)有5 種TNFi 及其類似物，分別是受體融合蛋白依那西普（etanercept）、單克隆抗體[如英夫利西單抗（infliximab）]、阿達(dá)木單抗（adalimumab）、戈利木單抗（golimumab）和培塞利珠單抗（certolizumab）。Mease 等在一項(xiàng)依那西普隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中證明了依那西普治療PsA和皮膚銀屑病的有效性。Antoni 等研究顯示使用5 mg/kg 英夫利西單抗可以顯著改善PsA 的關(guān)節(jié)炎癥狀和體征、銀屑病皮損、指炎和附著點(diǎn)炎。其他TNFi，包括阿達(dá)木單抗、戈利木單抗和培塞利珠單抗也顯示可有效改善皮疹、抑制關(guān)節(jié)炎癥、延緩放射學(xué)進(jìn)展。有數(shù)據(jù)顯示TNFi 對(duì)中軸型PsA 亦有效。TNFi 常見的不良反應(yīng)有輸液與注射部位反應(yīng)、上呼吸道感染等，長(zhǎng)期應(yīng)用可能增加感染，尤其是機(jī)會(huì)感染的風(fēng)險(xiǎn)。

2.1.2.2.2 白細(xì)胞介素-17（IL-17）抑制劑 目前國(guó)內(nèi)有司庫(kù)奇尤單抗（secukinumab）、依奇珠單抗（ixekizumab）和布達(dá)魯單抗（brodalumab）3 種IL-17抑制劑。司庫(kù)奇尤單抗和依奇珠單抗是針對(duì)IL-17A的單克隆抗體，布達(dá)魯單抗是選擇性阻斷IL-17 受體A 的單克隆抗體。研究顯示與安慰劑相比，司庫(kù)奇尤單抗可改善活動(dòng)性PsA 的臨床癥狀和體征，并且抑制放射學(xué)進(jìn)展。另一項(xiàng)研究顯示與安慰劑相比，司庫(kù)奇尤單抗300 mg 和150 mg 均能顯著改善PsA患者ASAS20 應(yīng)答率，以及對(duì)NSAID 反應(yīng)不足的中軸型PsA 的癥狀和體征。有研究顯示依奇珠單抗在改善PsA患者的關(guān)節(jié)和皮膚病變方面優(yōu)于阿達(dá)木單抗。2020 年發(fā)布的一項(xiàng)于52 周時(shí)評(píng)估依奇珠單抗與阿達(dá)木單抗對(duì)未使用過bDMARD 的PsA 患者的療效和安全性的研究結(jié)果顯示，與阿達(dá)木單抗相比，依奇珠單抗能顯著改善關(guān)節(jié)和皮膚情況，而且對(duì)銀屑病皮損的療效更好。

2.1.2.2.3 IL-12/23 抑制劑 烏司奴單抗（ustekinumab）是針對(duì)IL-12 和IL-23 共同的p40 亞單位的完全人源性IgG1 單克隆抗體，可抑制IL-12 和IL-23的活性。2009 年烏司奴單抗被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于銀屑病和PsA 的治療。烏司奴單抗在PsA 中的療效在兩個(gè)III 期試驗(yàn)中得到了證實(shí)。值得注意的是，烏司奴單抗治療銀屑病皮損的效果比關(guān)節(jié)炎更顯著，對(duì)中軸型PsA 可能無(wú)效。

2.1.2.2.4 IL-23 抑制劑 古塞奇尤單抗（Guselkumab）是一種靶向IL-23 中p19 亞基的人單克隆抗體，被批準(zhǔn)用于治療PsA。與其他生物制劑相比，IL-23 抑制劑在減少銀屑病皮損上效果最明顯，同時(shí)它能改善PsA的關(guān)節(jié)炎、附著點(diǎn)炎和指炎，但是它對(duì)中軸型PsA 可能無(wú)效。

2.1.2.2.5 共刺激信號(hào)阻斷劑 阿巴西普（abatacept）是一種選擇性T 細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑，由人細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4，也稱CD152）的胞外功能區(qū)與人免疫球蛋白（Ig）G-1 Fc 段組成的融合蛋白，通過與抗原遞呈細(xì)胞（APC）表面上的CD80、CD86 結(jié)合，抑制T 細(xì)胞的激活。一項(xiàng)阿巴西普治療PsA 的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III 期研究顯示，24 周時(shí)阿巴西普組和安慰劑組達(dá)ACR20 的患者分別為39.4%和22.3%（＜0.01），有30%～40%的治療患者附著點(diǎn)炎和指（趾）炎完全緩解。阿巴西普適合肌肉骨骼癥狀為主的PsA 患者的治療，并且耐受性良好，但是對(duì)銀屑病皮損的改善效果不明顯。

2.1.2.3 tsDMARDs

2.1.2.3.1 磷酸二酯酶4 抑制劑 阿普斯特（apremilast）是一種可以口服的小分子藥物，通過選擇性抑制磷酸二酯酶4，減少環(huán)單磷酸腺苷（cAMP）的降解，從而下調(diào)炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制炎癥反應(yīng)。2014 年被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療PsA。有研究表明，阿普斯特對(duì)銀屑病皮損、關(guān)節(jié)炎、附著點(diǎn)炎和指炎是有效的，但改善程度為輕度。阿普斯特治療銀屑病皮損的療效與MTX 類似，對(duì)關(guān)節(jié)炎的療效比生物制劑弱。

2.1.2.3.2 Janus激酶抑制劑 Janus激酶（JAK）家族有JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸蛋白激酶4 個(gè)成員，它們可以與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）家族成員相互作用，調(diào)節(jié)下游細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的基因轉(zhuǎn)錄。第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療PsA 的JAK 抑制劑是托法替布（tofacitinib），主要抑制JAK1 和JAK3，對(duì)JAK2 有輕度抑制作用，對(duì)PsA 的關(guān)節(jié)炎和皮疹均有效。有研究顯示治療3 個(gè)月時(shí)，托法替布5 mg，每天2 次劑量組和10 mg，每天2 次劑量組ACR20應(yīng)答率分別為50%和47%，而安慰劑組為24%，這提示托法替布可有效降低疾病活動(dòng)度。選擇性JAK1抑制劑烏帕替尼（upadacitinib）已獲FDA 批準(zhǔn)用于治療PsA。有研究使用烏帕替尼進(jìn)行了兩次III 期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（SELECT-PsA-1 和SELECT-PsA-2），其中SELECT-PsA-1 對(duì)bDMARD 應(yīng)答不足或不耐受的PsA 患者進(jìn)行隨機(jī)分組，口服15 mg/d 或30 mg/d烏帕替尼，患者治療后外周關(guān)節(jié)炎、附著點(diǎn)炎、指（趾）炎、脊柱炎、銀屑病皮損、身體功能、疼痛和疲勞方面均有改善，同時(shí)能夠抑制影像學(xué)進(jìn)展。SELECTPsA-2 招募了641 名對(duì)bDMARD 應(yīng)答不足或不耐受的PsA 患者，479 名（74.7%）完成了56 周的治療，與安慰劑相比，15 mg/d 和30 mg/d 烏帕替尼治療患者在PsA 關(guān)節(jié)和皮膚方面均有顯著改善。巴瑞替尼（baricitinib）是JAK1/2 選擇性抑制劑，治療銀屑病和PsA 的臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行中。

2.2 PsA 治療的目標(biāo)

2.2.1 達(dá)標(biāo)治療 近年來(lái)銀屑病和PsA研究與評(píng)估組（GRAPPA）、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）及ACR/國(guó)家銀屑病基金會(huì)（NPF）對(duì)PsA的治療建議或指南中，都提出治療的目標(biāo)是緩解或降低疾病活動(dòng)度。2017 年EULAR 建議將最低疾病活動(dòng)度（MDA）或PsA疾病活動(dòng)指數(shù)（DAPSA）作為PsA治療的評(píng)估指標(biāo)。

2.2.2 MDA MDA 是評(píng)估PsA 治療反應(yīng)的有效工具。Coates 等于2010 年提出MDA 需滿足以下7 條中的5 條：（1）壓痛關(guān)節(jié)數(shù)≤1；（2）腫脹關(guān)節(jié)數(shù)≤1；（3）銀屑病皮損面積及嚴(yán)重度指數(shù)（PASI）≤1 或累及體表面積≤3；（4）患者疼痛視覺模擬評(píng)分法（VAS）≤5 mm；（5）患者總體病情VAS評(píng)分≤20mm；（6）健康評(píng)估問卷評(píng)分（HAQ）≤0.5 分；（7）壓痛附著點(diǎn)數(shù)≤1。

2.2.3 DAPSA DAPSA為以下5 個(gè)指標(biāo)的算術(shù)和：（1）基于68 個(gè)關(guān)節(jié)的壓痛關(guān)節(jié)個(gè)數(shù)；（2）基于66 個(gè)關(guān)節(jié)的腫脹關(guān)節(jié)個(gè)數(shù)；（3）患者對(duì)疾病的整體評(píng)估（VAS，10cm）；（4）患者的自覺疼痛程度（VAS，10 cm）；（5）C 反應(yīng)蛋白。

PsA 是一種高度異質(zhì)性疾病，對(duì)于治療的評(píng)估盡可能涵蓋疾病的各個(gè)方面。

3 總結(jié)

PsA 是一種與銀屑病相關(guān)的慢性炎癥性疾病。通過早期篩查和早期診斷，使PsA 患者盡早得到治療，以改善疾病預(yù)后。近年來(lái)隨著生物制劑的出現(xiàn)，患者關(guān)節(jié)炎、皮損、附著點(diǎn)炎、指（趾）炎和甲病變等得到顯著的控制與改善，達(dá)標(biāo)治療及對(duì)治療反應(yīng)的有效評(píng)估有助于指導(dǎo)臨床實(shí)踐，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)的差異性和疾病活動(dòng)度制定個(gè)體化、綜合治療方案。

（參考文獻(xiàn)略，讀者需要可向編輯部索?。?/p>