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    經(jīng)顱直流電刺激應用于兒童少年精神障礙治療的研究進展

    2021-12-05 09:00:58錢諾詩李春波
    關鍵詞:閱讀障礙陰極陽極

    錢諾詩,洪 武,李春波

    1.上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心精神科,上海 200030;2.上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心,上海市重性精神病重點實驗室,上海 200030;3.上海交通大學心理與行為科學研究院,上海 200030

    經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)是一項非侵入性調(diào)節(jié)大腦內(nèi)部電活動的技術,通過附在頭皮上的電極在大腦特定區(qū)域施加微弱直流電來治療疾??;與其他非侵入性腦刺激(non-invasive brain stimulation,NIBS)技術相比,它不直接誘發(fā)腦活動,而是通過閾下調(diào)節(jié)神經(jīng)元膜電位改變自發(fā)腦活動興奮性。一般來說,tDCS的陽極增加神經(jīng)元興奮性,陰極降低神經(jīng)元興奮性[1]。另外,tDCS可通過調(diào)節(jié)突觸可塑性產(chǎn)生神經(jīng)元興奮性的長時程增強(long-term potentiation,LTP)或長時程抑制(long-term depression,LTD),療效可達24 h以上[1];tDCS誘導的持續(xù)性神經(jīng)可塑性調(diào)節(jié)作用可能是其治療精神疾病的基礎[2]。目前關于tDCS應用范圍的研究非常廣,包括疼痛、帕金森病、運動障礙、卒中后失語癥、多發(fā)性硬化癥、癲癇、抑郁、精神分裂癥、渴求/上癮等疾病[2]。tDCS技術可與藥物治療、心理治療、康復治療等相結(jié)合,達到增強療效的目的[3-5]。并且,與其他NIBS技術相比,tDCS設備更加便攜,經(jīng)濟適用性、耐受性及安全性更高,因此適應人群更廣。

    本文介紹近年來tDCS應用于治療兒童少年精神障礙的研究進展,探討tDCS技術在此類患者中的治療效果和安全性問題,提出可能的改進方向,為今后兒童少年精神障礙的臨床神經(jīng)調(diào)控治療提供參考。

    1 應用于兒童少年精神分裂癥

    首發(fā)兒童精神分裂癥(childhood-onset schizophrenia,COS)患者起病于13歲之前,是致殘率較高的精神障礙[6]。為探索COS患者對tDCS技術的耐受性,Mattai等[7]招募了13例COS患者隨機分配到試驗組和偽刺激組,分別在2周內(nèi)接受20 m in/次×10次、電流強度為2mA的tDCS或偽刺激。受試者在治療前接受神經(jīng)認知測試和精神狀態(tài)評估,收集其腦電圖、心電圖、血常規(guī)和核磁共振等數(shù)據(jù),并在tDCS治療前、治療中、治療后及治療后8 h監(jiān)測脈搏、血壓、體溫、呼吸等生理指標。結(jié)果顯示:試驗組受試者對刺激耐受良好,無人因tDCS治療的不良反應需要醫(yī)療干預或終止試驗;刺痛、瘙癢或疲勞等在2組間差異無統(tǒng)計學意義;生理指標和認知指標在治療前后的變化,差異亦無統(tǒng)計學意義。這項研究初步證實兒童少年對tDCS技術有良好的耐受性,但因樣本量少且合并使用抗精神病藥物,無法評估tDCS對幻聽及認知障礙等癥狀的療效。

    tDCS可顯著改善成年精神分裂癥患者的幻聽、陰性癥狀及認知功能等[8-10],但能否改善兒童少年精神分裂患者的癥狀并不確切。一項開放性研究[11]利用高精度tDCS在左顳頂葉連接部位予以2mA陰極刺激,發(fā)現(xiàn)對患有持續(xù)性幻聽的精神分裂癥患者有較好臨床療效,其中一例16歲受試者幻聽癥狀評估分數(shù)減少65%,且表現(xiàn)出良好的耐受性,不良反應有瘙癢和灼熱感。但該研究僅納入了一名少年患者,無法得出有效的結(jié)論。因此,目前尚缺少大樣本臨床試驗探索tDCS技術在兒童少年精神分裂癥群體中的療效。

    2 應用于兒童少年注意缺陷多動障礙

    注意缺陷多動障礙(attention deficit/hyperactivity disorder,ADHD)的患病率為5%~7%,是最常見的兒童疾病之一。其主要癥狀為注意力減退、多動和沖動,常造成嚴重不良后果,施行的藥物及行為干預也給家庭及社會帶來沉重負擔[12],亟需探索更加便捷有效的治療方式。tDCS在兒童少年ADHD患者的治療中得到了廣泛研究,主要探索不同參數(shù)及靶點對患者執(zhí)行功能的影響。

    一項單盲交叉臨床對照研究[13]納入20例15~17歲患有ADHD的高中生,以探索tDCS能否改善兒童少年ADHD患者抑制控制的能力。該研究采用2種抑制控制任務:Stroop任務用于測量干擾抑制能力,Go/No-Go任務用于測量優(yōu)勢反應抑制能力。受試者分別接受3種模式電刺激,分別為左側(cè)背外側(cè)前額葉(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC,國際10~20腦電系統(tǒng)中的F3)陽極/眶額皮層(orbitofrontal cortex,OFC,國際10~20腦電系統(tǒng)中的Fp2)陰極、F3陰極/Fp2陽極和偽刺激;tDCS的電流強度1.5mA,每次持續(xù)15m in。研究結(jié)果表明,Stroop任務測量的干擾抑制能力,準確度和反應時間在3組間差異無統(tǒng)計學意義,tDCS可能對干擾抑制的調(diào)節(jié)作用不明顯;F3陰極條件下No-Go任務的準確性比陽極和偽刺激高,F(xiàn)3陽極條件下Go響應的準確性增加,這提示tDCS對F3區(qū)的陰極刺激可增加患者優(yōu)勢反應抑制能力。而Bandeira等[14]予以兒童少年ADHD患者F3陽極/Fp2陰極長時間、高強度的tDCS,受試者接受了5次×30m in/次、電流強度為2m A的治療;結(jié)果發(fā)現(xiàn)tDCS治療可減少執(zhí)行時間及轉(zhuǎn)換步驟的總錯誤,改善了某些視覺注意和抑制控制能力。上述2項研究表明,雖然兩者刺激時間、強度、電極方向明顯不同,但都對ADHD患者的抑制控制的能力有所改善,因此刺激部位極性和刺激參數(shù)可能影響治療效果。

    一項隨機雙盲對照試驗[15]招募了25例7~15歲ADHD患 者,以 探 索 在DLPFC和OFC施 加tDCS對ADHD患者執(zhí)行功能的影響,如反應抑制(Go/No-Go任務測量)、干擾抑制(Stroop任務測量)、工作記憶(Nback測試測量)和任務轉(zhuǎn)換/認知靈活性[威斯康星卡片分類測試(Wisconsin Card Sorting Test,WCST)測量]。該試驗分為試驗1和試驗2。試驗1將電極放置于左右DLPFC上,結(jié)果顯示,F(xiàn)3陽極/F4陰極(右側(cè)DLPFC)刺激模式對任務轉(zhuǎn)換/認知靈活性和反應抑制沒有明顯改善,但是可以改善干擾抑制任務準確度和反應時間,并提升工作記憶反應速度。此刺激模式降低了F4區(qū)的興奮性,表明ADHD患者較差的反應抑制功能常與F4區(qū)功能不良相關。試驗2將電極片放置于左側(cè)DLPFC位置與OFC上,設置3種刺激模式:F3陽極/Fp2陰極、F3陰極/Fp2陽極和偽刺激。與偽刺激相比,F(xiàn)3陰極/Fp2陽極模式提高了反應抑制的準確性,這與Soltaninejad等[13]的試驗結(jié)論一致。F3陰極/Fp2陽極與F3陽極/Fp2陰極刺激模式都顯著改善了WCST測量中的持續(xù)性錯誤,因為完成WCST任務需要聯(lián)合運用冷、熱執(zhí)行功能,因此對F3或Fp2的陽極刺激都將改善WSCT表現(xiàn)。此外,試驗1及試驗2結(jié)果表明,對F3區(qū)施予陽性刺激將提高工作記憶。這項研究提示我們,由于DLPFC-OFC腦區(qū)相互作用,tDCS治療中不同的參數(shù)及靶點設置可能對ADHD患者執(zhí)行功能與抑制功能產(chǎn)生復雜的影響,在臨床應用中可采用特定的刺激模式改善相應的執(zhí)行功能。

    另一項臨床對照研究[16]調(diào)查了42例13~17歲的ADHD患者,受試者接受強度1mA、持續(xù)時間為20m in的tDCS,電極片分別放置于右額下回(right inferior frontal gyrus,rIFG,國際10~20腦電系統(tǒng)中的F8)與左乳突處,研究設置3種刺激模式:F8陽極/左乳突處陰極、F8陰極/左乳突處陽極和偽刺激。接受偽刺激的ADHD組患者虛報錯誤率及反應時間的差異性較健康對照組更大,接受F8陽極刺激的ADHD患者虛報錯誤率和反應時間的差異性與健康對照組表現(xiàn)相當。由于虛報錯誤率與抑制控制功能受損有關,因此tDCS能改善注意缺陷癥狀。

    綜上所述,tDCS可改善ADHD患者抑制控制功能,提高工作記憶的準確性和反應速度。但由于腦區(qū)間復雜的相互作用機制,靶點及參數(shù)設置將影響目標癥狀的治療效果。不良反應主要包括頭痛、頸痛、輕度嗜睡及皮膚刺痛、瘙癢、燒灼感、局部發(fā)紅,患者總體耐受性良好。

    3 應用于兒童少年孤獨癥譜系障礙

    孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorders,ASD)的核心癥狀是社會交流障礙、興趣活動局限及重復刻板行為。治療方式主要包括藥物治療、音樂療法、認知行為療法和社交行為療法,療效均欠佳[17]。tDCS為ASD患者的治療提供了新的手段。目前的研究主要探索了給予F3陽性刺激的tDCS對ASD患者社交和語言交流功能的療效,并從腦電層面探索可能的作用機制。

    Amatachaya等[18]實施了一項隨機雙盲對照交叉試驗探索tDCS對ASD患者的療效。該研究納入20例5~8歲男性兒童,予以20m in電流強度為1m A的tDCS治療,陽極放置在F3,陰極放置在右肩部,偽刺激為僅接受30 s電流刺激。在基線與治療后1周使用兒童孤獨癥評定量表(Childhood Autism Rating Scale,CARS)、孤獨癥治療評定量表(Autism Treatment Evaluation Checklist,ATEC)等評估ASD癥狀及臨床總體癥狀改善程度。結(jié)果顯示1周后CARS得分有改善,差異有統(tǒng)計學意義;CARS主要從與人接觸、親密行為、情緒反應、眼神接觸、語言交流、非語言交流等方面進行評估,因此結(jié)果表明tDCS陽極刺激可以改善自閉癥狀。與偽刺激組相比,tDCS組ATEC總分及社交、感知覺、行為3個分量表分數(shù)發(fā)生改變,但ATEC中語言能力分量表得分改變在2組間差異無統(tǒng)計學意義。這與Schneider等[19]的研究結(jié)論不一致。該研究使用電流強度為2mA、持續(xù)時間30m in的刺激模式,陽極同樣放置于F3,陰極放置Fp2,結(jié)果發(fā)現(xiàn)ATEC語言能力中詞匯與語法的分數(shù)得到顯著提升。原因可能與不同的刺激強度及持續(xù)時間有關,這提示tDCS刺激強度和持續(xù)時間不同可能影響不同的大腦皮層興奮部位。因此,tDCS刺激參數(shù)可能影響治療效果。

    隨后,Amatachaya等[20]在相同樣本中施加相同刺激參數(shù)的tDCS,用以探索tDCS對ATEC評分及峰值α波頻率(peak alpha frequency,PAF)的影響。結(jié)果顯示刺激部位F3的PAF顯著增加,tDCS組 患者ATEC的2個分 量表(社交和行為領域)相比偽刺激組都發(fā)生顯著改善,這提示tDCS改善ASD癥狀可能與PAF活動增加有關。在正常發(fā)育的兒童中,腦電慢波波段(δ波、θ波)相對功率譜隨年齡增長呈下降趨勢,但ASD兒童相對功率譜較正常發(fā)育兒童偏高,提示ASD兒童大腦發(fā)育不良。國內(nèi)一項隨機對照試驗[21]提示,tDCS可以顯著降低ASD兒童腦電功率譜中的慢波段,這預示tDCS對腦電節(jié)律有積極的干預作用。但腦電圖波形改變受多種因素影響,因此該研究結(jié)果存在一定的混雜因素。

    Gómez等[22]將18例10歲以下ASD患者納入研究,以探索tDCS對ASD患者是否存在持續(xù)的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用。他們予患者F3區(qū)20次陰極刺激,未設置對照組,并使用孤獨癥診斷訪談量表修訂版(Autism Diagnoses Interview-Revisited,ADI-R)、孤獨癥行為檢查表(Autism Behavior Checklist,ABC)和ATEC,分別在治療結(jié)束后1、3和6個月對患者進行評估。結(jié)果顯示在治療后6個月,ADIR、ABC、ATEC得分都得到持續(xù)性改善。這項研究首次報告tDCS的影響可持續(xù)到治療結(jié)束后的6個月,提示tDCS的臨床應用可在6個月后再開始新一輪治療周期,以保持治療效果。但此項研究缺乏對照組,且未進行治療后6個月得分與基線相比的統(tǒng)計學分析,無法得出可靠的結(jié)論。

    Costanzo等[23]的一項tDCS治療ASD合并緊張癥患者的病例報告中,一位14歲患者在多種藥物治療效果不佳后,接受了28次tDCS治療;在治療結(jié)束時,患者約30%的癥狀得到緩解,且療效持續(xù)至治療結(jié)束后1個月。此病例報告提示,tDCS可能是ASD合并緊張癥治療的一個新方向,后續(xù)需要大樣本隨機對照試驗來證實其療效。

    綜上,tDCS可能通過刺激F3區(qū)域顯著增加PAF波,降低患者大腦慢波段,從而改善ASD患者交流障礙等自閉癥狀,療效甚至可持續(xù)到6個月以上;刺激強度、時間等參數(shù)不同將影響治療效果。

    4 應用于兒童少年閱讀障礙

    閱讀障礙(dyslexia)是學齡兒童常見的發(fā)育行為問題之一,指個體沒有明顯的感覺障礙、認知缺陷、神經(jīng)系統(tǒng)障礙,但存在閱讀困難,閱讀成績明顯低于相應年齡應有水平。我國兒童閱讀障礙發(fā)病率為(4 000~8 000)/10萬[24],主要干預方式為閱讀訓練。目前的研究探索了tDCS刺激左右頂顳區(qū)或聯(lián)合行為干預對患者閱讀功能改善的影響。

    一項雙盲對照研究[25]招募18例有閱讀障礙的兒童和少年,每個受試者接受18次×20m in/次、電流強度為1mA的直流電治療;陽極放置于左頂顳區(qū),陰極放置于右頂顳區(qū);治療間最少間隔48 h。受試者分別在治療前(T0)、治療后(T1)和治療結(jié)束后1個月(T2)接受閱讀評估。結(jié)果表明,tDCS治療在改善非詞匯閱讀速度和低頻詞匯閱讀錯誤方面有積極的作用,效果能持續(xù)至治療結(jié)束后1個月。這支研究隊伍采用同樣的參數(shù)在26例10~17歲受試者中進行試驗,證實tDCS聯(lián)合閱讀訓練對罹患閱讀障礙的兒童和少年有長期的積極作用,效果可達治療結(jié)束后6個月[26]。這除了與tDCS可引起神經(jīng)興奮性的變化外,還與其能調(diào)節(jié)突觸可塑性假說相一致:tDCS可誘導LTP并調(diào)節(jié)突觸后連接,從而達到持續(xù)療效。tDCS不同極性刺激對閱讀能力可產(chǎn)生截然相反的影響,左頂顳區(qū)陽極/右頂顳區(qū)陰極的tDCS刺激可使閱讀精確性明顯提升,而左頂顳區(qū)陰極/右頂顳區(qū)陽極組的閱讀錯誤增加[27]。

    tDCS治療可調(diào)節(jié)突觸可塑性達到持續(xù)性改善患者閱讀能力的療效。但這種改善有極性依賴,在閱讀障礙患者中的不良反應較溫和,常見皮膚刺痛、瘙癢感、灼燒感、局部發(fā)紅,在隨訪中未發(fā)現(xiàn)長期不良反應。

    5 應用于兒童少年患者中的不良反應

    tDCS技術的安全性在成年患者中已得到充分證實,主要不良反應為皮膚紅腫、刺痛、灼燒感,頭痛和耳鳴等[9,28-29];真刺激不良反應發(fā)生率并未較偽刺激增加,說明tDCS的不良反應在成年患者中少見且輕微[30-31]。Mattai等[7]的試驗初步證實,tDCS未成年患者中耐受性良好。Krishnan等[32]針對NIBS技術在未成年患者中的安全性進行系統(tǒng)綜述,包含了14項tDCS研究,電流強度為0.03~2.0mA;結(jié)果發(fā)現(xiàn),未成年患者tDCS的不良反應與成年患者相似,不適感在刺激開始時數(shù)分鐘后消退,與刺激相關的皮膚紅腫在治療結(jié)束后1~2 h內(nèi)消失,無延遲不良反應發(fā)生,但極少數(shù)患者可發(fā)生心境轉(zhuǎn)換和激惹性增高??傮w而言,tDCS在兒童和少年患者中比較安全,不良反應相對較少。

    與成人相比,未成年人的頭圍更小,顱骨組織的傳導性更高,腦脊液組成及灰質(zhì)白質(zhì)分布具有差異性,這可能影響兒童和少年大腦的基礎興奮性,從而對tDCS的刺激產(chǎn)生不同的生理及臨床反應[33]。由于兒童、少年還處于生長發(fā)育期,所以將來我們需要使用標準化量表更客觀地評定未成年群體使用tDCS的不良反應,并詳細記錄電流強度、電極片大小、導電溶液、靶點位置及極性等信息,記錄不良反應種類、程度,并進行長期隨訪以追蹤是否存在延遲不良反應。

    6 總結(jié)與展望

    tDCS治療是新興且發(fā)展迅速的領域,具有廣闊的研究和臨床應用前景。既往研究初步提示tDCS可改善兒童少年精神分裂癥患者的幻聽癥狀、注意力缺陷多動障礙患者的行為抑制及執(zhí)行功能、ASD患者的自閉癥狀、閱讀障礙患者的閱讀速度及精確性,在患者中存在短期安全性及耐受性。但目前的研究還存在以下局限性:首先,大部分關于tDCS療效研究的樣本量有限,受試者性別、年齡分布不均衡,未完全實施雙盲隨機對照等研究方法,有的試驗僅實施1次干預,導致無法對tDCS療效做出真實的評價。其次,tDCS與發(fā)育中的大腦如何相互作用以及對兒童少年患者使用的最佳參數(shù)并不清楚,應用于臨床需十分謹慎。

    綜上所述,tDCS在注意力缺陷多動障礙、ASD、閱讀障礙的兒童少年患者的治療中初現(xiàn)成效,但在治療精神分裂癥中的應用證據(jù)仍顯缺乏;患者常面臨藥物選擇受限、不良反應率高等問題。而tDCS為此類患者提供了新的治療方案,因此開展相關臨床研究具有重大意義。雖然目前僅為小樣本探索性試驗,但其為進一步的大樣本多中心隨機對照臨床研究打下基礎。未來的研究方向應著重于探索tDCS對兒童少年精神障礙患者癥狀緩解的長期療效,是否存在延遲不良反應以及探索最佳的干預方案和治療時間等。

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