MRI定量分析及影像組學(xué)在直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估中的研究進(jìn)展

許梅海，申 煒

廣西醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院（南寧市第一人民醫(yī)院）磁共振室，廣西 南寧 530022

目前，結(jié)直腸癌在癌癥中的發(fā)病率居第三位，也是導(dǎo)致癌癥死亡的第二大原因。根據(jù)國(guó)家癌癥中心2021年公布的國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)，中國(guó)全人群結(jié)直腸癌的發(fā)病率顯著增加［1］。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否是影響直腸癌治療方式選擇和預(yù)后判斷的重要因素，因此治療前確定有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)于臨床診療非常重要。然而，預(yù)測(cè)淋巴結(jié)是否存在轉(zhuǎn)移目前仍然是直腸癌診療的一大挑戰(zhàn)，僅以淋巴結(jié)形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判斷其是否存在轉(zhuǎn)移往往是不夠準(zhǔn)確的。

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）對(duì)軟組織的分辨率高，可提供高對(duì)比度的結(jié)構(gòu)信息和功能信息，其中彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）和動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCEMRI）可以反映組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)及微血管生成情況，這使得MRI在直腸癌治療前的局部分期上得到廣泛應(yīng)用。而MRI預(yù)測(cè)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要包括定性與定量評(píng)估，定量評(píng)估相對(duì)于定性評(píng)估更為客觀，可以提供更多淋巴結(jié)形態(tài)學(xué)和本質(zhì)信息，有望提高鑒別淋巴結(jié)病變良惡性的準(zhǔn)確度，有助于臨床更好地制訂診療方案，為實(shí)現(xiàn)影像學(xué)研究的臨床轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。目前，淋巴結(jié)大小、表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）或指數(shù)ADC（exponential ADC，eADC）等多種MRI定量參數(shù)評(píng)估直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究不斷涌現(xiàn)，本文分別總結(jié)了常規(guī)及功能MRI定量參數(shù)在直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估中的應(yīng)用。另外，本文還介紹了從MRI圖像中高通量提取并定量分析影像學(xué)特征的影像組學(xué)最新研究進(jìn)展。

1 常規(guī)MRI定量參數(shù)評(píng)估直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

1.1 淋巴結(jié)信號(hào)

淋巴結(jié)信號(hào)評(píng)估主要包括信號(hào)強(qiáng)度和均質(zhì)性?xún)煞矫妗Ｓ醒芯浚?］顯示，與正常直腸壁比較，大多數(shù)良性淋巴結(jié)在T2加權(quán)成像（T2-weighted imaging，T2WI）上呈高信號(hào)，而大多數(shù)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)在T2WI上呈等或略高信號(hào)，這可能是由于轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)腫瘤細(xì)胞密集，細(xì)胞含水量減少，導(dǎo)致其較良性淋巴結(jié)在T2WI上信號(hào)減低。因此，淋巴結(jié)信號(hào)強(qiáng)度變化在一定程度上可以反映淋巴結(jié)內(nèi)在性質(zhì)的改變。但由于反應(yīng)性淋巴結(jié)增生，也可導(dǎo)致內(nèi)在結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，單憑肉眼觀察信號(hào)強(qiáng)度的改變，有時(shí)難以識(shí)別淋巴結(jié)是否存在轉(zhuǎn)移。Benson等［3］的研究表明，采用觀察淋巴結(jié)在高分辨T2WI上內(nèi)部結(jié)構(gòu)和信號(hào)強(qiáng)度的方法有助于鑒別淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移，但更多基于主觀性觀察，并沒(méi)有進(jìn)行定量分析。定量測(cè)算T2WI上淋巴結(jié)與鄰近肌肉組織信號(hào)強(qiáng)度的比值能否有助于鑒別淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況需進(jìn)一步研究。

1.2 淋巴結(jié)大小

臨床上通常以淋巴結(jié)大小為診斷標(biāo)準(zhǔn)，并以直徑＞5 mm最為常用［4］。傳統(tǒng)影像學(xué)上更多以淋巴結(jié)的短徑來(lái)判斷淋巴結(jié)的良惡性，例如歐洲胃腸道和腹部放射學(xué)會(huì)（European Society of Gastrointestinal and Abdominal Radiology，ESGAR）推薦，在直腸癌首次分期時(shí)，若淋巴結(jié)的短徑≥9 mm則傾向?yàn)閻盒裕?］。但Gr?ne等［6］研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)短徑為3～4 mm時(shí)也有惡性可能。而增大的淋巴結(jié)也不一定是轉(zhuǎn)移，也可能是反應(yīng)性增生。雖然大小是評(píng)估結(jié)直腸癌淋巴結(jié)狀況的重要指標(biāo)，但因良惡性淋巴結(jié)之間大小存在重疊，其價(jià)值有限［7］，因此僅根據(jù)淋巴結(jié)的直徑或短徑判斷是否為轉(zhuǎn)移性是不可靠的。也有研究［8］以短徑與長(zhǎng)徑的比值來(lái)判斷有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但文露等［9］研究表明，直腸癌系膜區(qū)淋巴結(jié)長(zhǎng)短徑比值的差異無(wú)助于判斷有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2 功能MRI定量參數(shù)評(píng)估直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

2.1 DWI

孤立的腫瘤細(xì)胞和微轉(zhuǎn)移的惡性淋巴結(jié)可能在形態(tài)學(xué)尚未發(fā)生改變前，其在病理生理學(xué)上已經(jīng)發(fā)生明顯的變化，例如腫瘤細(xì)胞已侵入但其大小還屬于正常范疇。而淋巴結(jié)在DWI上信號(hào)的改變要早于形態(tài)學(xué)的變化，測(cè)量ADC值或eADC值可定量分析淋巴結(jié)，因此DWI對(duì)淋巴結(jié)定性診斷有明顯的優(yōu)勢(shì)。有研究［10］表明，DWI比常規(guī)T2WI對(duì)于淋巴結(jié)的檢出率高約6%，Seber等［11］的研究結(jié)果顯示，良性淋巴結(jié)的ADC值高于惡性淋巴結(jié)，其中良性淋巴結(jié)ADC值范圍為（0.6～1.2）×10-3mm2/s，惡性淋巴結(jié)ADC值范圍為（0.3～1.2）×10-3mm2/s；當(dāng)ADC值為0.8×10-3mm2/s時(shí)，其診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為76.4%，而特異度為85.7%，準(zhǔn)確度達(dá)80.6%，這說(shuō)明DWI有助于診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但從研究結(jié)果看，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)與非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的ADC值有所重疊，并不能完全鑒別良惡性淋巴結(jié)。駱玉輝等［12］的研究也表明，直腸癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)ADC值顯著高于良性淋巴結(jié)。但由于不同研究中樣本量的大小、b值的選擇、ADC值數(shù)學(xué)算法模型、感興趣區(qū)（region of interest，ROI）的選擇等存在差異，ADC值對(duì)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)價(jià)值高低不一，因此推動(dòng)ADC值在直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估中的應(yīng)用仍需進(jìn)一步探索研究。隨著MRI技術(shù)的不斷革新，以DWI為基礎(chǔ)發(fā)展的體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)（intravoxel incoherent motion，IVIM）成像及彌散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）在直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)中嶄露頭角?？盗⑶宓龋?3］對(duì)45例直腸癌患者的研究表明，IVIM-DWI的單純彌散系數(shù)（diffusion coefficient，D）及DCE-MRI的灌注容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（volume transfer constant，Ktrans）對(duì)直腸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較高診斷價(jià)值，兩者聯(lián)合應(yīng)用可提高診斷效能，靈敏度達(dá)91.4%，特異度為82.1%。無(wú)論是改進(jìn)傳統(tǒng)的ADC值測(cè)量方式，還是聯(lián)合新的定量測(cè)量參數(shù)，均可在一定程度上提高ADC值在直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估中的準(zhǔn)確度。

2.2 DCE-MRI

DCE-MRI是一種可以反映組織微循環(huán)狀態(tài)的無(wú)創(chuàng)功能成像，可對(duì)組織的血流灌注及微血管滲透狀態(tài)進(jìn)行半定量與定量分析。定量分析可以計(jì)算ROI內(nèi)的對(duì)比劑濃度，提高不同研究結(jié)果的可比性［14］，在評(píng)價(jià)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面應(yīng)用前景十分廣闊。

半定量分析是根據(jù)時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線(xiàn)得出的半定量參數(shù)（如達(dá)峰時(shí)間、強(qiáng)化峰值、早期強(qiáng)化率等）評(píng)價(jià)ROI強(qiáng)化的血流動(dòng)力學(xué)特征。半定量分析具有較好的空間分辨力，無(wú)需應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)模型且半定量參數(shù)易于測(cè)量。文露等［9］關(guān)于38例直腸癌患者應(yīng)用IVIM-DWI及DCE-MRI鑒別直腸系膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的應(yīng)用價(jià)值研究中顯示，DCE-MRI中的半定量參數(shù)，如對(duì)比增強(qiáng)比（CER）、前90 s增強(qiáng)曲線(xiàn)下面積（iAUC90）和前180 s增強(qiáng)曲線(xiàn)下面積（iAUC180）在轉(zhuǎn)移性與非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CER、iAUC90、iAUC180鑒別轉(zhuǎn)移性及非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的靈敏度和特異度分別為85.7%和62.9%、85.7%和62.9%、50.0%和100%，這說(shuō)明DCE-MRI在直腸癌直腸系膜轉(zhuǎn)移性及非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的鑒別診斷中具有一定的意義。但半定量分析不能準(zhǔn)確、直接地反映組織中對(duì)比劑濃聚情況，且易受心排血量、MRI采集方法等影響［15］，因此臨床應(yīng)用受到一定限制。

DCE-MRI定量參數(shù)中，Ktrans反映對(duì)比劑從血管腔內(nèi)擴(kuò)散到血管腔外的信息，血管外間隙容積比（extravascular extracellular volume fraction，Ve）代表血管外細(xì)胞外間隙占整個(gè)體素的容積比，反映對(duì)比劑停留在血管外細(xì)胞外間隙中的百分比，間接地體現(xiàn)了血管壁的通透性。速率常數(shù)（rate constant，Kep）反映對(duì)比劑從血管外細(xì)胞外間隙回流到血管腔內(nèi)的信息，Ve=Ktrans/Kep?？蝶惽宓龋?3］的研究顯示，直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組Ktrans及Ve值高于非轉(zhuǎn)移組，Ktrans值診斷直腸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度和特異度分別為85.7%及67.9%，提示DCE-MRI中的Ktrans值對(duì)直腸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較高診斷價(jià)值。這可能是由于微循環(huán)呈高滲狀態(tài)時(shí)其灌注受限，微循環(huán)血流量減少，對(duì)比劑漏出率降低，故Ktrans值降低。當(dāng)然，定量分析受限于掃描技術(shù)的規(guī)范性、無(wú)統(tǒng)一的有效截點(diǎn)等，將Ktrans等DCE-MRI定量參數(shù)作為標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測(cè)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移還具有一定的爭(zhēng)議。另外，掃描時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、計(jì)算前的運(yùn)動(dòng)校正，以及如何選擇恰當(dāng)?shù)乃幋鷦?dòng)力學(xué)模型等也是DCE-MRI在預(yù)測(cè)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中亟待解決的問(wèn)題。

2.3 其他功能成像

除DWI、DCE-MRI外，磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）及血氧水平依賴(lài)磁共振成像（blood oxygenation leveldependent MRI，BOLD-MRI）等功能成像也相繼應(yīng)用于直腸癌。MRS是唯一能夠測(cè)定活體組織某一特定區(qū)域化學(xué)成分的無(wú)創(chuàng)性的檢測(cè)手段，目前以氫質(zhì)子波譜（1H-MRS）應(yīng)用最為廣泛。組織內(nèi)膽堿及其代謝產(chǎn)物含量的變化反映細(xì)胞代謝水平的改變，由于惡性腫瘤細(xì)胞增殖旺盛，快速的細(xì)胞分裂導(dǎo)致組織內(nèi)膽堿代謝物明顯增高，1H-MRS進(jìn)行波譜分析時(shí)，可出現(xiàn)異常升高的膽堿復(fù)合峰，若對(duì)復(fù)合峰的高度或峰下面積進(jìn)行計(jì)算可實(shí)現(xiàn)定量分析。一項(xiàng)應(yīng)用1H-MRS診斷直腸癌的研究［16］表明，在3.2 ppm處出現(xiàn)復(fù)合膽堿峰可作為診斷直腸癌的依據(jù)，而新輔助放化療后，原有的復(fù)合膽堿峰消失，提示1H-MRS可能具有評(píng)估直腸癌新輔助化療后效果的價(jià)值。目前尚未見(jiàn)MRS在直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)中的研究報(bào)道。BOLD-MRI可通過(guò)定量測(cè)量表觀-自旋弛豫率（apparent spin-spin relaxation rate，R2*）的變化，跟蹤組織氧代謝及血流動(dòng)力學(xué)變化。Atkin等［17］對(duì)15例直腸癌患者進(jìn)行BOLD-MRI，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織R2*值與患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)相關(guān)。在精準(zhǔn)醫(yī)療的時(shí)代背景下，BOLD-MRI等能檢測(cè)腫瘤組織氧代謝的無(wú)創(chuàng)成像將可能為早期監(jiān)測(cè)及評(píng)估直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供新思路。但由于腸道蠕動(dòng)、腸道內(nèi)存在氣體等原因，MRS、BOLD-MRI等目前主要應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，應(yīng)用于直腸癌還有賴(lài)于新的快速掃描技術(shù)的出現(xiàn)。

3 影像組學(xué)對(duì)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評(píng)估

影像組學(xué)是指對(duì)計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）、MRI和正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）/CT等大量醫(yī)學(xué)圖像進(jìn)行高通量影像學(xué)特征提取并定量分析，找出病變影像學(xué)的標(biāo)識(shí)物，盡可能地對(duì)疾病進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)測(cè)、診斷及預(yù)后評(píng)估等［18］。影像組學(xué)與傳統(tǒng)影像學(xué)不同，它是一種多學(xué)科交叉、多種成像方式相結(jié)合的技術(shù)，其工作流程主要包括圖像采集獲取、圖像分割、圖像特征提取和量化、特征選擇、模型建立5個(gè)階段。第一步，基于大數(shù)據(jù)分析影像組學(xué)對(duì)圖像原始數(shù)據(jù)的采集提出了嚴(yán)格要求。必須規(guī)范CT、PET/CT和MRI的掃描參數(shù)（如層厚、序列和卷積核等），這樣有利于影像組學(xué)的數(shù)據(jù)提取。第二步，在獲取了大量標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)后，借助手動(dòng)、半自動(dòng)或全自動(dòng)圖像分割軟件準(zhǔn)確地對(duì)腫瘤或正常組織進(jìn)行分割，該步驟是影像組學(xué)分析關(guān)鍵的一步。第三步，高通量的特征提取是影像組學(xué)分析的核心，可以通過(guò)軟件來(lái)提取，不同軟件的配合使用有助于獲取更加全面的影像組學(xué)特征。其特征包括形態(tài)學(xué)特征、一階灰度直方圖特征、二階和高階紋理特征、融合和分形特征。第四步，特征選擇的方法是根據(jù)變量的穩(wěn)定程度或相關(guān)性制定一個(gè)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，以此標(biāo)準(zhǔn)對(duì)變量進(jìn)行篩選。第五步，建立模型預(yù)測(cè)是影像組學(xué)分析的突破點(diǎn)，可作為診斷和療效預(yù)測(cè)的輔助工具。目前，有許多機(jī)器學(xué)習(xí)的方法可被用于建立基于影像組學(xué)特征的預(yù)測(cè)和分類(lèi)模型，例如logistic回歸模型。

譚顯政等［19］就基于影像組學(xué)分類(lèi)器術(shù)前預(yù)測(cè)直腸非黏液性腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究中顯示，由5個(gè)影像組學(xué)特征構(gòu)建的分類(lèi)器與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)有關(guān)。在訓(xùn)練樣本和驗(yàn)證樣本中，影像組學(xué)分類(lèi)器診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的曲線(xiàn)下面積分別為0.874（95% CI：0.787～0.960）和0.878（95% CI：0.727～1.000），形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的曲線(xiàn)下面積分別為0.619（95% CI：0.487～0.752）和0.556（95% CI：0.355～0.756）。無(wú)論是訓(xùn)練樣本還是驗(yàn)證樣本，影像組學(xué)分類(lèi)器的診斷效能均高于形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，這說(shuō)明通過(guò)影像組學(xué)分析預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的能力高于傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。影像組學(xué)提供了大量無(wú)形數(shù)據(jù)，是非常有前景的方法，但其在臨床實(shí)踐中仍存在諸多挑戰(zhàn)，可能導(dǎo)致研究結(jié)果的重復(fù)性差等。目前影像組學(xué)在直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用研究多為相關(guān)性及回顧性研究［20］，且一般分析直腸腫塊的影像學(xué)特征來(lái)預(yù)測(cè)術(shù)前分期情況，但直腸腫塊并不能完全體現(xiàn)淋巴結(jié)本身特征，提取淋巴結(jié)的影像學(xué)特征來(lái)預(yù)測(cè)淋巴結(jié)是否存在轉(zhuǎn)移更為準(zhǔn)確。單嫣娜等［21］提取動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的前瞻性研究中顯示，均勻度、全角度集群突出方差、全角度相關(guān)性、長(zhǎng)行程優(yōu)勢(shì)及表容比5個(gè)影像組學(xué)特征構(gòu)建的乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型，該模型預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為89.3%、92.6%、92.6%，這說(shuō)明影像組學(xué)特征構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型能無(wú)創(chuàng)地對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)作出有效評(píng)估。

綜上所述，在精準(zhǔn)醫(yī)療的時(shí)代背景下，基于傳統(tǒng)MRI形態(tài)學(xué)指標(biāo)預(yù)測(cè)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移已難以滿(mǎn)足臨床的需求，而各種MRI定量參數(shù)分析的出現(xiàn)則有望突破直腸癌術(shù)前N分期的瓶頸，為制訂個(gè)性化的治療方案提供參考。但現(xiàn)階段評(píng)估術(shù)前直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的定量研究多基于單一的研究對(duì)象，缺乏統(tǒng)一的高質(zhì)量的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)果解讀標(biāo)準(zhǔn)，因此，開(kāi)展標(biāo)準(zhǔn)化、大樣本、多中心的研究十分必要。另外，由于各種評(píng)估參數(shù)各有優(yōu)劣，多參數(shù)綜合評(píng)價(jià)可實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，提高診斷的準(zhǔn)確度［22-23］，選擇合適的參數(shù)組合構(gòu)建高效的術(shù)前直腸癌分期也將是未來(lái)工作的重點(diǎn)。