男性特發(fā)性性腺功能減退的診治進(jìn)展

林鈞濤，金曉東

男性特發(fā)性性腺功能減退是一類(lèi)由于基因突變或其他系統(tǒng)病變導(dǎo)致的性腺功能低下的內(nèi)分泌疾病，有中樞性和睪丸性之分。根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，中樞性性腺功能減退可分為嗅覺(jué)缺失的Kallmann綜合征以及嗅覺(jué)正常的特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退（IHH）；睪丸性性腺功能減退以Klinefelter綜合征（以下簡(jiǎn)稱(chēng)克氏綜合征）為代表，表現(xiàn)為先天性曲細(xì)精管發(fā)育不全。本文將IHH和克氏綜合征的基礎(chǔ)研究與臨床診治進(jìn)行綜述。

1 特發(fā)性性腺功能減退的病理生理

1.1 IHH 在胚胎成熟過(guò)程中，起源于嗅皮層的未成形促性腺激素釋放激素（GnRH）細(xì)胞穿過(guò)篩狀板，進(jìn)入發(fā)育中的嗅球，最終通過(guò)前腦移動(dòng)至下丘腦。由位于下丘腦的一小群約1 500個(gè)細(xì)胞分泌的GnRH控制了整個(gè)下丘腦-垂體-性腺軸，當(dāng)GnRH分泌細(xì)胞消失或功能異常，卵泡刺激素（FSH）以及黃體生成素（LH）的合成及釋放即受到抑制，導(dǎo)致血液中性激素水平的低下和性腺發(fā)育不良。目前公認(rèn)，IHH最根本的病因是編碼調(diào)控GnRH的神經(jīng)元遷移和GnRH合成、分泌以及作用的基因發(fā)生了突變。

1.2 克氏綜合征 生殖細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中減數(shù)分裂時(shí)或者早期胚胎發(fā)育過(guò)程中有絲分裂時(shí)染色體不分離，導(dǎo)致胎兒細(xì)胞染色體數(shù)目異常（多為47，XXY）是克氏綜合征的根本原因。父親來(lái)源的染色體異常占大多數(shù)，此種染色體錯(cuò)配目前認(rèn)為與年齡無(wú)關(guān)。

2 臨床表現(xiàn)和診斷

2.1 IHH

2.1.1 新生兒及兒童期 在兒童期幾乎不存在促性腺激素和性激素的分泌，但對(duì)于IHH的男性患者，新生兒期就有約6個(gè)月時(shí)間的窗口期可以觀(guān)察到疾病的征兆：出生后第二周，血清促性腺激素和睪酮水平將升高，在1～2個(gè)月后達(dá)到高峰，最終在6個(gè)月時(shí)降低到正常男性嬰兒的低水平。這一短暫的激素水平升高被稱(chēng)為“迷你青春期”。而IHH患者GnRH的缺乏將導(dǎo)致雄激素的不足，而雄激素睪酮在睪丸下降過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，雄激素完全抵抗的小鼠無(wú)法經(jīng)歷正常的睪丸下降。腹股溝精索期證明了其調(diào)節(jié)睪丸在精索下降的作用。由于雄激素受體在人類(lèi)胚胎期陰莖生長(zhǎng)過(guò)程中表達(dá)，故也參與調(diào)節(jié)陰莖的生長(zhǎng)發(fā)育。如果雄激素分泌在陰莖發(fā)育期間缺乏，則陰莖將無(wú)法生長(zhǎng)至正常長(zhǎng)度。因此隱睪和陰莖短小可作為IHH早期識(shí)別的特征。然而，更嚴(yán)重的生殖器畸形如尿道下裂反而排除了IHH的可能，因?yàn)檫@類(lèi)癥狀反映的是在內(nèi)源性GnRH起作用前人絨毛膜促性腺激素驅(qū)動(dòng)的雄激素分泌缺陷。所以如果出現(xiàn)上述癥狀，在“迷你青春期”檢測(cè)生殖激素的水平是有必要的，這將為IHH的早期診斷帶來(lái)幫助。

2.1.2 青春期 IHH最重要的觀(guān)察指標(biāo)是青春期啟動(dòng)時(shí)間。青春期延時(shí)的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)是：到了青春期仍未出現(xiàn)睪丸增大，即14周歲時(shí)睪丸容積仍小于4 ml。對(duì)于IHH患者，由于其臨床表現(xiàn)的多樣性，青春期癥狀體征部分或者完全消失也可以出現(xiàn)，部分患者甚至表現(xiàn)為一定程度的青春期發(fā)育及突然終止的睪丸發(fā)育。多數(shù)IHH患者表現(xiàn)為青春期的完全缺失，表現(xiàn)為：（1）由于骨骺延遲閉合導(dǎo)致的患者身高超過(guò)普通人，常表現(xiàn)為身高的線(xiàn)性生長(zhǎng)而不是正常人的短時(shí)激增；（2）由于雄激素缺乏患者男性第二性征缺失，常表現(xiàn)為小睪丸、無(wú)陰毛以及小陰莖。此外由于IHH青少年的自卑心理和異常的軀體形象，患者往往有嚴(yán)重的焦慮和抑郁，值得重視。

2.1.3 成年期 成人IHH相對(duì)罕見(jiàn)，常被延誤診治，常因不育就診才被發(fā)現(xiàn)。其臨床表現(xiàn)為低水平的血清總睪酮和激素分泌異常相關(guān)的特殊癥狀體征，包括勃起功能障礙（ED）、晨勃減少、性欲降低、精液量減少以及射精延遲。睪酮水平也是診斷成年IHH的重要指標(biāo)，但是其準(zhǔn)確的測(cè)量仍十分困難。目前質(zhì)譜法和化學(xué)免疫熒光分析檢測(cè)是最精確的手段，但是昂貴的費(fèi)用和污染問(wèn)題限制了其臨床應(yīng)用。當(dāng)睪酮水平低于230 ng/dL時(shí)，應(yīng)考慮激素替代療法。常用CATCH法則（即臨床特征、病因、年齡、睪酮、并發(fā)癥及其他激素水平）和特殊列表作為臨床診斷的工具。

2.1.4 IHH的其他特征 Kallmann綜合征是IHH的一種亞型，包含了多數(shù)低促性腺激素相關(guān)的癥狀以及嗅覺(jué)缺失，男性患者還可表現(xiàn)為遺傳性雙側(cè)聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)。此外，30%的X染色體連鎖Kallmann綜合征患者表現(xiàn)為單側(cè)腎發(fā)育不全。IHH有時(shí)也和其他復(fù)雜疾病如CHARGE綜合征相關(guān)。CHARGE綜合征表現(xiàn)為眼缺失、心臟缺陷、后鼻孔閉鎖、生長(zhǎng)發(fā)育落后、性腺缺陷及聽(tīng)力異常，為一種罕見(jiàn)多器官受累的綜合征。該病的性腺缺陷是IHH所致，因此診斷CHARGE綜合征的同時(shí)需考慮是否存在IHH。由NROB1基因突變導(dǎo)致的先天性腎上腺發(fā)育不全也與IHH重疊，主要表現(xiàn)為糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素的缺乏以及青春期消失。IHH合并先天性肥胖綜合征、Moebius綜合征（一種先天性面神經(jīng)癱瘓）的情況也有報(bào)道。

2.1.5 診斷 IHH的診斷主要根據(jù)病史、體檢以及最重要的相關(guān)激素水平檢測(cè)結(jié)果。“迷你青春期”為診斷IHH提供了一個(gè)經(jīng)驗(yàn)性的窗口期，在這期間如出現(xiàn)隱睪伴陰莖短小可作為診斷IHH的依據(jù)之一。一旦發(fā)現(xiàn)這些體征，在出生后4～8周內(nèi)，應(yīng)立即作生長(zhǎng)激素、IGF結(jié)合蛋白-3、促甲狀腺素、GnRH、泌乳素、FSH、LH、睪酮和抑制素B等激素水平測(cè)定以明確潛在病因。根據(jù)上述定義，當(dāng)GnRH、FSH和LH的水平低下時(shí)，IHH診斷應(yīng)予考慮。

IHH的兒童期診斷相對(duì)困難，因?yàn)榇傩韵偌に厮皆谡和cIHH兒童期無(wú)異。然而，當(dāng)患兒FSH無(wú)法測(cè)得或者對(duì)GnRH試驗(yàn)無(wú)反應(yīng)時(shí)應(yīng)當(dāng)予以重視，這些指征可能支持IHH的診斷。多數(shù)患者于青春期或成年早期被診斷。當(dāng)出現(xiàn)無(wú)嗅覺(jué)癥狀，或者大腦磁共振影像顯示嗅球缺失，Kallmann綜合征應(yīng)予考慮。家族史在確定家族性IHH中起著重要的作用。

總之，IHH的診斷除了癥狀體征，還基于以下檢查：（1）青春期前血清睪酮水平＜100 ng/dl；（2）異常低下的LH和FSH水平，通常＜4～5國(guó)際單位/L；（3）正常的垂體前葉功能；（4）MRI提示正常的下丘腦和垂體區(qū)表現(xiàn)；如果考慮Kallmann綜合征，則應(yīng)要求獲取嗅球的影像；（5）基因檢測(cè)出相應(yīng)的陽(yáng)性結(jié)果，如全基因組測(cè)序后發(fā)現(xiàn)KAL1、FGFR1、PROK2、KISS1及GNRHR等基因發(fā)生突變。

2.1.6 鑒別診斷 在確定低促性腺激素是先天性之前，獲得性病因應(yīng)被排除，如外傷、炎癥或感染、影響垂體功能的腫瘤、慢性疾病如2型糖尿病以及內(nèi)分泌失調(diào)如高泌乳素血癥均可導(dǎo)致性腺功能減退。

IHH的首要鑒別診斷是特發(fā)性青春期推遲伴生長(zhǎng)緩慢（CDGP），尤其在青少年患者中。對(duì)于CDGP患者，脈沖式GnRH分泌衰竭是暫時(shí)性的，青春期只是推遲發(fā)生且最終將完成。促性腺激素釋放素激發(fā)試驗(yàn)幾乎足以區(qū)分IHH和CDGP。一項(xiàng)包含了27名CDGP患者、91名IHH患者、20名度過(guò)完整青春期的成年男性和6名青春期前的兒童的研究中，在GnRH給藥后，分別在0、30、60和120 min后測(cè)量LH和FSH水平。ROC曲線(xiàn)顯示血清基礎(chǔ)LH值＜0.6 IU/L或LH峰值＜9.74 IU/L對(duì)IHH的診斷具有一定的特異性（90.9%、86.4%）和敏感性（73.8%、80.0%）。由于抑制素B可以顯示Sertoli細(xì)胞的數(shù)量并與睪丸大小相關(guān)，故也可作為診斷IHH的指標(biāo)。當(dāng)GnRH嚴(yán)重不足時(shí)，血清抑制素B水平通常也隨之降低（＜300 pg/ml），而在CDGP患者當(dāng)中，其水平不一定降低至這種水平。與之類(lèi)似的是胰島素樣因子3（INSL3）也可用于CDGP和IHH的鑒別診斷，由于其水平與Leydig細(xì)胞功能正相關(guān)且在LH或hCG刺激下升高。然而這兩種分子的臨床應(yīng)用仍沒(méi)有得到切實(shí)的證明。最新的研究顯示GnRH刺激實(shí)驗(yàn)和血清抑制素B并不足以用于鑒別診斷，故進(jìn)一步的臨床證據(jù)仍有必要。

2.2 克氏綜合征

2.2.1 癥狀與體征 青春期前的克氏綜合征患者常僅有不明顯的體征異常，包括略低于正常的睪丸大小、下肢過(guò)長(zhǎng)。青春期的性發(fā)育可部分正常，包括接近正常人的的性征和垂體性腺軸功能。青春期之后該綜合征表現(xiàn)為小而硬的睪丸以及雄激素缺乏相關(guān)癥狀。體格發(fā)育也開(kāi)始出現(xiàn)異常，主要是由于下肢長(zhǎng)度的增加，與典型的閹割后高身材不同，克氏綜合征患者的臂展很少超過(guò)患者身高。實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)睪酮水平＜12 nmol/L，且隱睪發(fā)生的概率高于正常人。25歲之后，70%的患者會(huì)抱怨性欲降低，勃起功能障礙，僅有20%的患者胡須生長(zhǎng)正常。由于雄激素缺乏，患者會(huì)有骨質(zhì)疏松和肌力下降等癥狀，此外還有靜脈曲張、靜脈淤塞性潰瘍及血栓病等。

2.2.2 診斷 多數(shù)患者由于婚后不育檢查精液為無(wú)精癥而被發(fā)現(xiàn)，確診通過(guò)染色體檢查即可。在所有臨床表現(xiàn)當(dāng)中，小睪丸是最有特征性的。此外，Barr小體分析可以提供快速準(zhǔn)確的篩選檢測(cè)，敏感性（82%）與特異性（95%）都很高。

3 治療

3.1 IHH IHH治療方案的選擇取決于患者的年齡以及取得下列療效的意愿：（1）青春期的誘導(dǎo)或性成熟的維持；（2）生殖能力的誘導(dǎo)或再得。由于IHH較罕見(jiàn)，其治療的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)數(shù)量有限，臨床觀(guān)察數(shù)據(jù)也不足，因此，尚無(wú)國(guó)際認(rèn)可的治療方案。下面介紹幾種已開(kāi)展的療法。

3.1.1 激素替代療法 在GnRH嚴(yán)重缺乏的男性嬰兒當(dāng)中，激素替代療法主要解決陰莖短小和睪丸發(fā)育不良的問(wèn)題。即使僅用睪酮，也可達(dá)到上述第一目標(biāo)，但是該療法通過(guò)HPG軸的負(fù)反饋機(jī)制抑制LH和FSH的分泌，進(jìn)而抑制精子生成。hCG療法已被證明對(duì)于治療嬰兒和青春期前的兒童的隱睪有效。然而，高劑量的hCG治療理論上對(duì)生精細(xì)胞有不利影響，可導(dǎo)致過(guò)度凋亡，降低未來(lái)恢復(fù)生育能力的可能性。皮下注射重組LH和重組FSH治療1歲左右陰莖短小的嬰兒已被報(bào)道有效，該療法可使陰莖長(zhǎng)度從1.6 cm延長(zhǎng)至2.4 cm，并使睪丸大小增大，提高抑制素B的水平?，F(xiàn)在認(rèn)為促性腺激素聯(lián)合療法可以同時(shí)提高性腺內(nèi)分泌功能并改善外生殖器的生長(zhǎng)。通過(guò)刺激Sertoli細(xì)胞的增殖，聯(lián)合療法可以增加生精小管的數(shù)量。

如果IHH在青春期被診斷，治療目標(biāo)就變?yōu)檎T導(dǎo)男性化、正常的青春期以及獲得生殖能力。早期治療是至關(guān)重要的，并且應(yīng)包含睪酮制劑，如庚酸睪酮，用于誘導(dǎo)第二性征。通常低劑量的睪酮，即50 mg/月庚酸睪酮，被用于初期治療，并在24個(gè)月內(nèi)逐漸加量至全劑量，即250 mg/14～28 d。如果治療錯(cuò)過(guò)窗口期，更激進(jìn)的睪酮療法應(yīng)被應(yīng)用以更好地誘導(dǎo)第二性征并使最終身高最大化。激進(jìn)療法為：初始劑量100 mg/月庚酸睪酮，快速增加至250 mg/月。需注意的是，只有當(dāng)患者確定為雄激素缺乏才能使用雄激素替代療法，且服藥期間規(guī)律的監(jiān)測(cè)對(duì)于其有效性和安全性非常必要，尤其是心血管方面的安全性更應(yīng)該重視。對(duì)于生精功能的恢復(fù)，僅用睪酮制劑是不夠的，需要考慮其他療法。促性腺激素可以刺激睪丸生長(zhǎng)以及精子發(fā)生，多種包括單獨(dú)給hCG或hCG聯(lián)合FSH的治療方案已被用于年輕男性患者以誘導(dǎo)青春期的發(fā)生。需注意的是，hCG單獨(dú)給藥僅用于最輕微表型的睪丸容積足夠大（＞4 ml）的IHH患者。然而僅有不到50%的IHH患者在接受了長(zhǎng)期hCG治療后可以使精液中的精子數(shù)量增加，因此FSH有必要加入治療方案中。最新的研究發(fā)現(xiàn)與促性腺激素相比，GnRH療法更可以促進(jìn)睪丸生長(zhǎng)，縮短精液中精子出現(xiàn)的時(shí)間，減少雌二醇相關(guān)副作用。

對(duì)于成年患者，治療的主要目的在于獲得生育能力。IHH是少數(shù)幾種可通過(guò)藥物治療的男性不育病因之一，通常使用長(zhǎng)期脈沖式GnRH療法或聯(lián)合促性腺激素療法治療。脈沖式GnRH療法通過(guò)模擬生理狀態(tài)下GnRH的分泌，因此需要通過(guò)特殊設(shè)計(jì)的泵進(jìn)行脈沖式注射。經(jīng)典給藥方式為：25 ng/kg，每120分鐘快速注射，直到平均血清睪酮水平達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)成人范圍。然而該療法非常昂貴，因此常使用替代療法。由于FSH作用于生精小管并誘導(dǎo)維持精子發(fā)生，聯(lián)合促性腺激素療法（hCG+FSH）逐漸成為主流。一些研究已經(jīng)證明FSH預(yù)治療的有效性，以及每天或每?jī)商煲淮蜦SH（75～150 IU）的皮下注射可刺激生殖細(xì)胞發(fā)育和睪丸生長(zhǎng)。在臨床實(shí)踐當(dāng)中，即使無(wú)法達(dá)到正常的精液精子濃度，患者的伴侶也可通過(guò)性交或輔助生殖技術(shù)受孕。生精功能的成功誘導(dǎo)有以下幾個(gè)重要預(yù)測(cè)指標(biāo)：（1）治療前睪丸容積＞4 ml；（2）血清抑制素B水平＞60 pg/ml；（3）無(wú)隱睪史。最新研究顯示，由于催產(chǎn)素在老鼠模型中可以刺激GnRH釋放，使用鼻內(nèi)催產(chǎn)素噴劑可能會(huì)是治療IHH的新方向，不過(guò)這種理論尚需更多證據(jù)支持。

3.1.2 手術(shù) IHH可導(dǎo)致隱睪的發(fā)生，進(jìn)而使患者罹患睪丸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。研究證實(shí)，IHH患者h(yuǎn)CG或者GnRH治療對(duì)隱睪的有效性有限。因此當(dāng)激素替代療法不能解決隱睪時(shí)，手術(shù)治療是有必要的。另一個(gè)可手術(shù)糾正的IHH癥狀為陰莖短小。陰莖短小指完全伸長(zhǎng)的陰莖長(zhǎng)度＜7.5 cm，可導(dǎo)致嚴(yán)重的性心理缺陷如焦慮和自卑，影響患者建立親密關(guān)系的能力。延長(zhǎng)陰莖的方法包括懸韌帶分離，合并或不合并倒轉(zhuǎn)“V-Y”整形術(shù)等各種手術(shù)方式，但目前的陰莖延長(zhǎng)術(shù)并不能真正改變陰莖的長(zhǎng)度，而是改變陰莖外觀(guān)。此外，陰莖假體植入也可以作為達(dá)到插入式性交的手術(shù)方法。

3.2 克氏綜合征 克氏綜合征患者的血漿睪酮水平低下，終身替代治療是必要的，且應(yīng)盡早開(kāi)始、以免雄激素缺乏導(dǎo)致的一系列其他癥狀。早期開(kāi)始睪酮替代治療可以顯著提高患者男性化水平、肌力、性欲、骨密度和體毛水平。女性化通常無(wú)法改變，但是患者可以通過(guò)外科干預(yù)修正乳房外形。性腺功能低下導(dǎo)致的輕微貧血也可以通過(guò)補(bǔ)充激素得到緩解。然而，雄激素替代治療對(duì)于生殖功能的恢復(fù)無(wú)促進(jìn)作用，事實(shí)上睪酮在生精細(xì)胞分化期就阻止了生精過(guò)程的發(fā)生。因此如果克氏綜合征患者在精液中可以找到精子，在體外受精前使用hCG治療可以顯著提高患者的生育成功率。隨著顯微手術(shù)技術(shù)的發(fā)展和輔助生育技術(shù)的進(jìn)步，克氏綜合征患者可采用顯微鏡下取精術(shù)及試管嬰兒來(lái)獲得后代。

(參考文獻(xiàn)略，讀者需要可向編輯部索取)