絕經(jīng)激素治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)

謝梅青，謝小倩

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣州 510120

絕經(jīng)激素治療(menopausal hormone therapy，MHT)既往被稱為激素替代治療(hormone replace-ment therapy，HRT)，其作為一種臨床醫(yī)療措施，是對(duì)卵巢功能衰退的女性進(jìn)行外源性雌激素補(bǔ)充以解決與雌激素不足相關(guān)的健康問題。自2002年婦女健康倡議(Women’s Health Initiative，WHI)公布結(jié)合雌激素與醋酸甲羥孕酮連續(xù)聯(lián)合治療增加心血管疾病和乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的中期研究結(jié)果后，2001至2008年間，美國(guó)45～74歲女性的MHT使用率從43%降至11%，全球MHT的使用量亦急劇下降，此間相當(dāng)一部分絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后早期女性喪失了盡早開始MHT的健康獲益，飽受絕經(jīng)癥狀困擾。基于對(duì)WHI臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行的分層分析，以及后續(xù)發(fā)表的大型臨床研究結(jié)果，目前已有較充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)主要與MHT中孕激素的種類有關(guān)，使用微粒化黃體酮及地屈孕酮不增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[1]，在絕經(jīng)后早期開始MHT不僅不增加心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)反而使冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡(jiǎn)稱“冠心病”)風(fēng)險(xiǎn)降低[2]。經(jīng)歷了近80年的坎坷發(fā)展歷程，全球在該領(lǐng)域的研究已日趨成熟，故而我們應(yīng)重新認(rèn)識(shí)MHT的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，科學(xué)合理地應(yīng)用MHT。

1 絕經(jīng)激素治療的肯定獲益

對(duì)于進(jìn)入絕經(jīng)過渡期及絕經(jīng)后的女性，只要存在MHT適應(yīng)證，無(wú)禁忌證，無(wú)論何時(shí)開始MHT，使用者均存在以下幾方面的肯定獲益。

1.1 緩解絕經(jīng)癥狀

絕經(jīng)前后由于性激素水平波動(dòng)或下降可導(dǎo)致血管舒縮癥狀(vasomotor symptoms，VMS)及一系列軀體及精神心理癥狀。絕經(jīng)相關(guān)癥狀不但發(fā)病率高，且嚴(yán)重影響更年期女性的工作和生活。中國(guó)一項(xiàng)多中心橫斷面調(diào)查研究結(jié)果顯示，婦科內(nèi)分泌與更年期門診患者中，40～60歲絕經(jīng)過渡期患者VMS的發(fā)生率為59.2%，絕經(jīng)后女性VMS的發(fā)生率為65.4%[3]。對(duì)于無(wú)禁忌證的女性，MHT是治療VMS最有效的措施,同時(shí)可改善睡眠障礙、情緒不穩(wěn)定等其他絕經(jīng)癥狀，提高絕經(jīng)女性健康相關(guān)的生活質(zhì)量[4-6]。國(guó)際絕經(jīng)學(xué)會(huì)(International Menopause Society，IMS)、北美絕經(jīng)學(xué)會(huì)(North American Menopause Society，NAMS)關(guān)于MHT的共識(shí)聲明以及中國(guó)絕經(jīng)期管理和MHT指南均明確闡明，MHT是緩解VMS及其他絕經(jīng)相關(guān)癥狀最快速有效的治療措施。因此，緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀是全球統(tǒng)一的MHT三大適應(yīng)證之一(A級(jí)推薦)，也是MHT的最佳適應(yīng)證[7-9]。

1.2 防治絕經(jīng)泌尿生殖綜合征

來(lái)自我國(guó)31個(gè)省份40～83歲女性的橫斷面調(diào)查顯示，泌尿生殖綜合征(genitourinary syndrome of menopause，GSM)是我國(guó)中老年女性最常見的絕經(jīng)問題[7]。GSM是指一系列與絕經(jīng)后雌激素缺乏相關(guān)的泌尿生殖道萎縮導(dǎo)致的泌尿生殖道癥狀，包括陰道干痛、灼熱、干澀、性交困難、反復(fù)發(fā)作的萎縮性外陰陰道炎、尿頻、尿急、尿痛、夜尿增多、急迫性尿失禁和反復(fù)泌尿系感染。局部雌激素治療對(duì)GSM療效顯著。對(duì)于以GSM為主的絕經(jīng)后女性，若無(wú)MHT禁忌證，應(yīng)首選陰道局部雌激素治療[8-9]。全身癥狀明顯同時(shí)合并GSM者，全身性應(yīng)用(口服或經(jīng)皮)MHT可使GSM得到緩解；若局部緩解不明顯，可在全身性應(yīng)用MHT的同時(shí)加用陰道局部低劑量雌激素治療[10]。GSM是MHT的適應(yīng)證(A級(jí)推薦)。

1.3 預(yù)防絕經(jīng)后骨量丟失及骨質(zhì)疏松癥

絕經(jīng)后由于機(jī)體雌激素水平降低，骨轉(zhuǎn)換增加，骨吸收大于骨形成致骨量丟失加速，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。MHT通過抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)和降低骨轉(zhuǎn)化以減緩絕經(jīng)后女性骨量丟失。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果表明，MHT對(duì)所有部位的骨密度均具有保護(hù)作用[11]。WHI試驗(yàn)的分析結(jié)果顯示，雌孕激素聯(lián)合治療的骨保護(hù)作用在用藥后不久就開始出現(xiàn)，且隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)保護(hù)作用更加顯著，在平均用藥隨訪5.6年后，髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)減少了33%[12]。一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)人群的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)也表明，使用雌激素和孕激素序貫聯(lián)合治療5年可增加或維持絕經(jīng)過渡期或絕經(jīng)早期女性的骨密度[13]。預(yù)防絕經(jīng)后骨量丟失及骨質(zhì)疏松癥是MHT的適應(yīng)證(A級(jí)推薦)。

1.4 其他獲益

1.4.1 降低結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

WHI隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，使用結(jié)合雌激素與醋酸甲羥孕酮聯(lián)合治療，平均隨訪5.6年后，結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)從9/1000降至6/1000(RR=0.64，95% CI:0.44～0.91)[14]。挪威的全國(guó)性隊(duì)列研究顯示，在4.8年的中位隨訪期間，138 655名(30%)女性接受了MHT治療，3799人(0.8%)發(fā)生了CRC，正在使用MHT與較低的CRC風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(RR=0.88，95% CI:0.80～0.98)[15]。觀察性研究的薈萃分析結(jié)果也顯示，MHT可使總CRC風(fēng)險(xiǎn)降低38%(OR=0.62，95% CI:0.56～0.69)[16]。

1.4.2 改善糖代謝和2型糖尿病

雖然目前尚無(wú)以研究MHT對(duì)2型糖尿病的預(yù)防作用作為主要終點(diǎn)的臨床研究，但幾乎所有臨床研究的次要分析結(jié)果均顯示MHT可增加胰島素敏感度，有助于血糖控制,可減少或延緩發(fā)展為2型糖尿病?？诜萍に嘏c經(jīng)皮給藥相比，能更大程度減少糖尿病的發(fā)展，可能與肝臟的首過效應(yīng)相關(guān)。法國(guó)的E3N隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與從未應(yīng)用過MHT的女性相比，曾經(jīng)應(yīng)用過MHT的女性患新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較低(HR=0.82，95% CI：0.72～0.93)；與經(jīng)皮給藥(HR=0.87，95% CI：0.75～1.00)相比，口服雌激素(HR=0.68，95% CI：0.55～0.85)降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的作用更強(qiáng)[17]。當(dāng)然，不提倡MHT用于2型糖尿病的一級(jí)或二級(jí)預(yù)防。

1.4.3 減少肌肉丟失

肌肉減少癥是一種以進(jìn)行性骨骼肌質(zhì)量減少和力量降低、功能下降為特征，進(jìn)而引起相關(guān)衰弱、跌倒、殘疾等不良事件的綜合征。體內(nèi)性激素水平降低可能是肌肉減少癥發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制之一，睪酮和雌激素水平下降加速肌肉減少及骨骼肌質(zhì)量下降。臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析指出，絕經(jīng)后女性應(yīng)用MHT可減慢和減少肌肉量的丟失[18]。

2 絕經(jīng)激素治療與啟用時(shí)間、藥物種類、用藥途徑相關(guān)的獲益與風(fēng)險(xiǎn)

多項(xiàng)MHT的大型研究數(shù)據(jù)分析結(jié)果均顯示，MHT的獲益與風(fēng)險(xiǎn)和MHT啟用時(shí)間有關(guān)，對(duì)于有適應(yīng)證的絕經(jīng)期女性，只要無(wú)禁忌證，應(yīng)盡早開始MHT。

2.1 心腦血管獲益與風(fēng)險(xiǎn)

MHT對(duì)于心腦血管是把雙刃劍，獲益與風(fēng)險(xiǎn)取決于啟用時(shí)間。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析指出，在絕經(jīng)后10年內(nèi)或60歲之前開始MHT，可降低全因死亡率和冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且不增加卒中風(fēng)險(xiǎn)；在絕經(jīng)后超過10年或≥60歲才開始MHT對(duì)全因死亡率或冠心病的影響不大，但卒中的風(fēng)險(xiǎn)卻增加[2]。冠心病和卒中主要發(fā)生在啟用MHT的第一年，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低，絕經(jīng)后早期啟用MHT者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)甚至顯著低于未啟用MHT的同齡對(duì)照組女性[19]。經(jīng)皮雌激素及低劑量雌激素的卒中風(fēng)險(xiǎn)更低。一旦啟用MHT，不建議隨意中斷，反復(fù)中斷MHT，啟用后將再次經(jīng)歷增加的卒中風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)

MHT使靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)風(fēng)險(xiǎn)增加。年齡越大，基礎(chǔ)疾病越多，VTE風(fēng)險(xiǎn)越大[20]。VTE的風(fēng)險(xiǎn)還與雌激素的給藥途徑及孕激素的種類有關(guān)?？诜萍に卦黾覸TE風(fēng)險(xiǎn)，而經(jīng)皮雌激素幾乎不增加VTE事件[21]。微粉化黃體酮的血栓風(fēng)險(xiǎn)低于合成孕激素[22]。

2.3 認(rèn)知與阿爾茨海默病

有關(guān)MHT與神經(jīng)保護(hù)作用的研究結(jié)果仍存在矛盾。部分研究已經(jīng)證實(shí)，65歲以上女性使用MHT在認(rèn)知方面并無(wú)獲益。Cache County研究數(shù)據(jù)顯示，在絕經(jīng)5年內(nèi)使用任何類型MHT的女性患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)降低(HR=0.70，95% CI：0.49～0.99)，尤其是使用10年或更長(zhǎng)時(shí)間。相比之下，絕經(jīng)后5年或以上開始MHT者阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)并未降低[23]。

3 絕經(jīng)激素治療的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)

3.1 乳腺癌

WHI是迄今為止最大型的MHT隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，分別納入了16 067名未切除子宮的絕經(jīng)后女性和10 739名切除子宮的絕經(jīng)后女性，年齡為50～79歲。未切除子宮組女性使用結(jié)合雌激素加醋酸甲羥孕酮聯(lián)合治療，經(jīng)過平均5.2年的隨訪后，乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加(HR=1.26，95% CI：1.00～1.59)，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為每萬(wàn)人年增加8例[24]。切除子宮組女性單用結(jié)合雌激素治療，經(jīng)過平均6.8年的隨訪后，乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低(HR=0.77，95% CI：0.59～1.01)[25]。MHT導(dǎo)致的乳腺癌絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加，主要與雌激素治療中添加孕激素有關(guān)，并與孕激素種類及應(yīng)用持續(xù)時(shí)間有關(guān)。但也有文獻(xiàn)報(bào)道，全身性MHT無(wú)論是否使用孕激素，乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)均增加，但雌孕激素聯(lián)合治療的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)高于單純雌激素治療[26]。與合成孕激素相比，微粒化黃體酮或地屈孕酮導(dǎo)致乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)可能更低。法國(guó)E3N隊(duì)列研究報(bào)告雌激素與微粉化黃體酮或地屈孕酮聯(lián)合治療5年內(nèi)不增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.9，95% CI：0.7～1.2)，而合成孕激素與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)(RR=1.4，95% CI：1.2～1.7)。該隊(duì)列的近期隨訪結(jié)果顯示，隨著MHT時(shí)間的延長(zhǎng)(超過5年,平均8.7年)，即使使用微粉化孕酮也會(huì)增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)(RR=1.31，95% CI：1.15～1.48)，而合成孕激素的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)更高(RR=2.02，95% CI：1.86～2.26)[27]。替勃龍(tibolone)是一種人工合成的類固醇，經(jīng)口服吸收后可產(chǎn)生雌、孕激素活性和弱的雄激素活性。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)于無(wú)乳腺癌病史的女性使用替勃龍不增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.52，95% CI：0.21～1.25)，但對(duì)于乳腺癌幸存者，使用替勃龍會(huì)增加其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.5，95% CI：1.21～1.85)[28]。

3.2 生殖系統(tǒng)腫瘤

3.2.1 子宮內(nèi)膜癌

對(duì)于子宮未切除的絕經(jīng)后女性，進(jìn)行MHT時(shí)規(guī)范添加孕激素不額外增加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)。雌孕激素聯(lián)合連續(xù)方案比序貫方案的子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)更低，MHT雌孕激素序貫方案中孕激素的使用時(shí)間不應(yīng)短于10～14 d[29]。盡管微粉化孕酮對(duì)乳腺更安全，但常規(guī)劑量使用時(shí)對(duì)于子宮內(nèi)膜的保護(hù)效率可能低于合成孕激素及地屈孕酮[30]。

3.2.2 宮頸癌

大多數(shù)研究結(jié)果顯示MHT與宮頸癌無(wú)顯著相關(guān)性。但也有研究報(bào)道，接受MHT治療的絕經(jīng)后女性患宮頸鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，而腺癌的發(fā)病率卻稍有增加[31]。

3.2.3 卵巢癌

MHT可能使卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)略有增加，主要病理類型為卵巢漿液性癌和子宮內(nèi)膜癌[32]。一篇納入6項(xiàng)研究、1521例卵巢癌術(shù)后患者的Meta分析顯示，卵巢癌幸存者接受MHT與未接受MHT治療的腫瘤復(fù)發(fā)率無(wú)顯著性差異(OR=0.71，95% CI：0.45～1.14)[33]。

3.3 消化系統(tǒng)腫瘤

瑞典一項(xiàng)基于全國(guó)性的配對(duì)隊(duì)列研究[34]表明，與290 186名應(yīng)用MHT的女性和870 165名未應(yīng)用的女性相比，MHT不增加膽道癌風(fēng)險(xiǎn)；使用MHT者膽囊癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低(OR=0.58，95% CI：0.43～0.79)，但在調(diào)整了膽石癥后，這種關(guān)聯(lián)性消失(OR=0.84，95% CI：0.60～1.15)；MHT使用者肝外膽管癌的OR值為0.83(95% CI：0.61～1.15)，但MHT增加了膽石癥的風(fēng)險(xiǎn)(OR=6.95，95% CI：6.64～7.28)，膽囊癌風(fēng)險(xiǎn)降低的原因可能為MHT使用者中因膽結(jié)石行膽囊切除術(shù)者增加。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，單純雌激素治療或雌孕激素聯(lián)合治療的膽囊疾病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異。

觀察性研究的Meta分析結(jié)果[35]顯示，MHT與更低的原發(fā)性肝癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(RR=0.60，95% CI：0.37～0.96)。然而，由于研究數(shù)量有限且可能存在偏倚，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋這些發(fā)現(xiàn)，結(jié)論尚需大樣本研究加以驗(yàn)證。

4 小結(jié)

MHT對(duì)于緩解絕經(jīng)癥狀、防治GSM、預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的獲益是肯定的，其對(duì)于絕經(jīng)后女性的整體健康益處也是無(wú)可替代的。除此之外，MHT還可使絕經(jīng)后女性獲得優(yōu)化糖脂代謝和減低CRC風(fēng)險(xiǎn)的益處。為避免或減少M(fèi)HT的潛在風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)生應(yīng)把握好以下幾點(diǎn)：(1)選擇適宜的使用人群，嚴(yán)格把握適應(yīng)證，排除禁忌證；(2)優(yōu)化雌激素給藥途徑；(3)選擇合適的孕激素種類和給藥方案；(4)在絕經(jīng)后盡早啟用(絕經(jīng)10年內(nèi)或60歲之前)。MHT最適宜的人群為有絕經(jīng)相關(guān)癥狀、無(wú)MHT禁忌證和心腦血管基礎(chǔ)疾病的絕經(jīng)過渡期及絕經(jīng)后早期女性(包括早發(fā)性卵巢功能不全及早絕經(jīng)女性)，對(duì)于此類人群，應(yīng)用MHT的獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)皮雌激素由于不存在肝臟的首過效應(yīng)，與口服雌激素相比，其VTE風(fēng)險(xiǎn)與卒中風(fēng)險(xiǎn)均較低，安全性可能更好。天然孕激素或地屈孕酮對(duì)乳腺較安全，且血栓風(fēng)險(xiǎn)較低，但近年來(lái)也有研究發(fā)現(xiàn)，天然孕激素對(duì)子宮內(nèi)膜的保護(hù)效應(yīng)不及合成孕激素和地屈孕酮，如何平衡乳腺癌與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)可能成為今后該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。

作者貢獻(xiàn)：謝梅青負(fù)責(zé)選題設(shè)計(jì)、論文審核；謝小倩負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)、撰寫和修訂論文。

利益沖突：無(wú)