以偏癱就診的PMM2相關(guān)性先天性糖基化障礙1例報告并文獻復習

查 劍，曹芳芳，徐瑜欣，謝基華，鐘建民

(南昌大學附屬兒童醫(yī)院、江西省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南昌 330006)

磷酸甘露糖變位酶2相關(guān)性先天性糖基化障礙(Phosphomannomutase2-Congenital disorders of glycosylation，PMM2-CDG)(OMIM212065)是一種常染色體隱性遺傳病，發(fā)病率約為1:20 000，目前世界范圍內(nèi)已報道900多例[1-2]，所有的系統(tǒng)或器官都可能受累，病情輕重不一[3]。國內(nèi)的相關(guān)報道較少，如王海軍等[4-5]學者均有個案報道，其報道的病例未見中風樣表現(xiàn)的癥狀描述，可能與接診時年齡小有關(guān)。臨床上面對的患兒，可能處在疾病的不同階段或臨床表型不相同，導致診斷的難度增加。現(xiàn)將江西省兒童醫(yī)院接診的經(jīng)過基因確診的1例PMM2-CDG患兒的臨床資料作一總結(jié)并復習相關(guān)文獻，以期提高對本病的認識。

1 臨床資料

患兒，女，2歲3個月，因右側(cè)肢體活動障礙1 d 于2019年5月21日至本院就診。入院4 d前患兒出現(xiàn)發(fā)熱，T38.0 ℃左右，最高達39.0 ℃，精神食納差，在當?shù)蒯t(yī)院給予抗感染、補液治療3 d，患兒熱退，隨即出現(xiàn)右側(cè)肢體活動障礙，轉(zhuǎn)來本院診治?；純喊l(fā)病來無抽搐、意識障礙、斜視，精神尚可；既往史：患兒G1P1,足月，剖腹產(chǎn)，孕產(chǎn)期無特殊，患兒7個月抬頭，因“發(fā)育落后”在當?shù)蒯t(yī)院就診，家屬訴有“肝臟、腦發(fā)育不良”，予對癥處理后一直未復診，具體不詳；至今不能獨坐及扶站，僅能發(fā)“爸爸、媽媽”音。父母身體健康，非近親結(jié)婚，無家族遺傳病史。入院查體：體溫正常，體重9.5 kg，身長81 cm，頭圍44 cm，神清，營養(yǎng)不良外觀，前囟已閉，雙側(cè)乳頭內(nèi)陷，皮膚脂肪薄，但面部脂肪尚可(封三圖1)，四肢肌張力低，左側(cè)肢體肌力Ⅳ級(訴與平素相仿),右側(cè)上肢肌力Ⅰ級,下肢Ⅱ級,雙側(cè)膝腱反射減弱,腦膜刺激征陰性，不能獨坐，無明顯眼球斜視及眼球震顫，視力、視野、共濟失調(diào)檢查不配合。實驗室檢查：血常規(guī)、血生化、血漿氨、肝腎功能心肌酶譜，血電解質(zhì)、乳酸、甲狀腺功能、凝血功能大致正常，血病毒學檢查陰性，凝血功能未見異常。僅總蛋白及白蛋白偏低(考慮和營養(yǎng)不良有關(guān))，腦脊液檢查結(jié)果未見異常，頭顱MRI提示小腦發(fā)育不良、小腦萎縮伴膠質(zhì)增生(封三圖2)。頭顱MRA+MRV未見異常。雙側(cè)頸部動靜脈彩超未見異常。心臟、腹部彩超未見明顯異常。腦電圖提示背景活動慢，后頭部慢波更為明顯。發(fā)育商(DQ)為24。入院后診斷性予阿昔洛韋抗感染，甘露醇減輕腦水腫，補液支持等治療。經(jīng)家屬同意及倫理委員會批準給予完善遺傳代謝及基因檢查，住院4 d后患兒右側(cè)肢體肌力恢復，與左側(cè)相仿，家屬要求簽字出院。

4個月后，因發(fā)熱、精神差3 d伴左側(cè)肢體活動障礙患兒再次入院。右側(cè)肢體肌力Ⅳ級,左側(cè)肌力Ⅰ級。再次完善頭顱MRI與之前結(jié)果相仿，脊髓MRI未見異常。眼底檢查無明顯異常。血檢提示仍僅有總蛋白及白蛋白偏低。遺傳代謝檢查正常，基因報告提示16號染色體上PMM2基因的復合雜合突變(c.457delATAAG和c.395T>C)，分別從母親和父親遺傳(封三圖3)；c.457delATAAG，該移碼突變，可導致PMM2蛋白內(nèi)10個功能區(qū)的破壞，c.457delATAAG已被證實為致病突變[6]；c.395T>C突變,SNP數(shù)據(jù)庫中已有報道。診斷：PMM2-CDG。給予對癥治療5 d后患兒肌力恢復，家屬簽字出院后隨訪未果。

2 討論

PMM2-CDG是一種因磷酸甘露糖苷酶2基因(PMM2)致病突變引起的先天性疾病，由JAEKEN等[7]于1980年首次報道，描述了2位CDG-Ia表型患者。2009年，由于PMM2(OMIM 601785)被克隆及發(fā)現(xiàn)突變后，統(tǒng)一命名為PMM2-CDG[8]。PMM2基因定位于16p13，迄今為止，約有117個突變被報道，錯義突變最為常見，基因型與表型相關(guān)性不明確，可能環(huán)境等其他因素也參與其中，p.R141H突變是最常見的突變，未見關(guān)于這種突變的患者純合子的報道，因為這種嚴重的突變在純合子狀態(tài)下是致命的，p.V231M是第2個最常見的突變[3,9]。本例患兒的基因突變位點已被證實為致病突變。PMM2是催化甘露糖第2步途徑，缺乏后可使蛋白低糖基化，這可導致以神經(jīng)系統(tǒng)為主的幾乎全部臟器均可能受累[10]。臨床上分為單純神經(jīng)系統(tǒng)受累型及神經(jīng)-多臟器型；后者往往發(fā)病較早，且臨床表現(xiàn)重，病死率也高[11]。

神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀：1)發(fā)育遲緩。神經(jīng)系統(tǒng)最常見的臨床表現(xiàn)。VUILLAUMIER BARROT等[11-13]學者報道有臨床描述的518名該病患兒，發(fā)育落后的發(fā)生率大致為96%；國內(nèi)也有類似文獻[4-5]，但亦有發(fā)育正常的報道[11]。2)小腦萎縮為常見的臨床癥狀，其發(fā)生率為95%左右，通常在新生兒期或1歲內(nèi)被檢測出[3]。少數(shù)早期小腦影像學可正常。最常出現(xiàn)半球和蚓部，特別是蚓前葉。萎縮隨著年齡增長而加大，但一般在9歲之后不再進展[3,11]。游走性眼球運動、眼球斜視或內(nèi)聚可能是小腦萎縮早期癥狀，需引起注意。智力發(fā)育正常的患兒小腦均無萎縮。3)肌張力減退為常見癥狀，發(fā)生率約為92%[11，14]，一般出現(xiàn)較晚，甚至可能在6歲以后出現(xiàn)。4)共濟失調(diào)：亦較為常見，均系小腦萎縮導致的功能障礙，但戲劇性的是共濟失調(diào)是非進展性的。5)周圍神經(jīng)病變：有一半左右的病例報道了有周圍神經(jīng)病變的可能[15]，許多有神經(jīng)傳導速度檢查支持，但許多僅為描述無肌腱反射和(或)肌肉萎縮，肢體無力。6)癲癇發(fā)作：不常見，但若有，一般在新生兒期就已出現(xiàn)[3,16]，并且大多數(shù)患者對單一抗癲癇藥物反應良好。7)中風樣發(fā)作：報道甚少，主要癥狀包括易怒、口吃、單側(cè)或偏癱等；可在2歲之前出現(xiàn)，但成年后消失；絕大多數(shù)患者在第一次發(fā)作時不超過10歲[15-16]，可一次或多次出現(xiàn)，無需治療可完全康復；具體機制不明，目前僅有誘發(fā)因素的描述，最常見的誘因為發(fā)熱或過熱、外傷；腦電圖可以正常或異常，頭顱MRI亦可以正?；?qū)?cè)水腫等；偏癱是中風樣發(fā)作的一種，50%左右的病例是在發(fā)育遲緩、共濟失調(diào)，先天性畸形的基礎(chǔ)上出現(xiàn)[3，11,14-16]，一般在4到5歲后出現(xiàn)，每一次發(fā)作的持續(xù)時間可從幾個小時到幾個月不等，能自行恢復，且目前報道中有1例僅以偏癱為單一首發(fā)表現(xiàn)的5歲確診患兒[11]。本例患兒有發(fā)育落后、小腦萎縮、肌腱反射減弱、肢體無力、可疑的周圍神經(jīng)病變、有發(fā)熱后引起的中風樣表現(xiàn)并能自行恢復，腦血管及頸部血管檢查未見異常，符合本病的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

非神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：1)先天性畸形：乳頭內(nèi)陷是最為常見的表現(xiàn)，絕大多數(shù)病例存在，國內(nèi)報道的患兒均有此特點，可單側(cè)或雙側(cè)；脂肪分布異常也是常見的表現(xiàn)，但乳頭內(nèi)陷和脂肪異常分布隨著年齡的增大可以逐漸消失，若接診的患兒年齡偏大這兩大癥狀則不能被臨床發(fā)現(xiàn)。其他如：前額突出、長臉、杏仁眼、短鼻、前傾鼻孔、長耳、薄唇、高腭弓、小頭畸形和巨腦回畸形等也有相關(guān)描述，但一般少見[3-5,16]；本病患兒頭圍偏小，有乳頭內(nèi)陷，可疑的脂肪異常分布，與上述文獻報道相符。2)眼科：眼睛受累臨床上常見，約50%[16]，主要表現(xiàn)為斜視、色素性視網(wǎng)膜病變、眼震、視力下降等；且斜視是最常見的眼睛受累癥狀。3)心臟系統(tǒng)。發(fā)生率偏低，在20%左右[3,17]，常見的心臟特征是心包積液、心包炎、心肌病(特別是肥厚性心肌病)、心衰等。4)消化系統(tǒng)較為常見[3,18]，其中最常見的為喂養(yǎng)困難、腹瀉，一般新生兒期就開始發(fā)病，嚴重者可繼發(fā)營養(yǎng)不良；一般伴隨神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)；肝臟異常少見，但若有，則以肝腫大為最常見，肝功能衰竭也有報道；血清轉(zhuǎn)氨酶升高可隨著年齡增大而正?；１纠純河袪I養(yǎng)不良表現(xiàn)，追問病史，家屬訴患兒進食少，不愿進食。5)泌尿系統(tǒng)少見[16,19]。主要表現(xiàn)為先天性腎異常，包括多囊腎(最為常見)、腎肥大、腎積水、腎小管病變。6)骨骼系統(tǒng)較為常見[3,20]。最常見的是骨質(zhì)疏松，脊柱側(cè)凸后凸、多發(fā)性骨缺損也有報道。7)內(nèi)分泌系統(tǒng)常見[14-15,21]，身材矮小、高促甲狀腺激素和低甲狀腺結(jié)合球蛋白水平伴甲狀腺功能正常為常見表現(xiàn)；也有低血糖、女性卵巢功能衰竭伴性腺功能減退、男性睪丸體積小或無睪丸的報道；本例患兒身材矮小。8)血液系統(tǒng)較常見[3]，如凝血異常，它可影響促凝和抗凝因素，由于血小板的高聚集性，血栓形成的風險更高；低膽固醇血癥發(fā)生率低，但若出現(xiàn)則為典型的特征。9)免疫系統(tǒng)以反復感染常見，免疫缺陷、低丙種球蛋白血癥也有少量報道；感染有時會進展為感染性休克[16]。10)聽力系統(tǒng)罕見，一般表現(xiàn)為感音性聽力障礙，并且有爭議[3,20]。

PMM2-CDG的診斷主要通過臨床特征結(jié)合基因結(jié)果，本病例臨床特征典型，基因致病性突變，診斷成立。目前為止，本病尚無特殊的治療方案，累及相應器官或系統(tǒng)時需相關(guān)學科綜合管理與治療，但基因的檢查有助于產(chǎn)前診斷、優(yōu)生優(yōu)育[3]。

有文獻[21]報道僅以偏癱為單一癥狀的確診患兒，后期才出現(xiàn)肝功能異常等其他癥狀。臨床確診難度極大，誤診率高。本文通過匯報確診的1例PMM2-CDG患兒的臨床特征及復習相關(guān)文獻，以期加深對本病的認識。若在后續(xù)臨床工作中出現(xiàn)類似病例，有典型癥狀時應考慮本病可能；若癥狀單一，但診斷棘手時，本病也應作為鑒別診斷考慮。