再論直腸癌術(shù)后吻合口漏的危險因素及預防新策略

溫曉峰， 吳現(xiàn)瑞， 蘭 平

（中山大學附屬第六醫(yī)院結(jié)直腸肛門外科，廣東 廣州 510655）

結(jié)腸直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一。最新發(fā)布的2020年全球癌癥統(tǒng)計［1］結(jié)果顯示，結(jié)腸直腸癌的發(fā)病率居所有惡性腫瘤的第3位，死亡率為第2位。每年新發(fā)直腸癌病例＞70萬例，死亡病例＞30萬例。手術(shù)切除是直腸癌的主要治療手段之一。盡管現(xiàn)代外科技術(shù)在不斷提高，但直腸癌術(shù)后各種并發(fā)癥的發(fā)生率仍高達30%［2］。其中，吻合口漏是嚴重的并發(fā)癥發(fā)生之一，發(fā)生率為 3%～23%［3］。吻合口漏不僅影響病人的術(shù)后康復、延長住院時間、增加術(shù)后相關并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率，而且導致腫瘤的局部復發(fā)率增加及無病生存率降低［4］。因此，分析和預測吻合口漏的危險因素、識別高危病人并對其進行預防干預顯得尤為重要。筆者就國內(nèi)、外直腸癌術(shù)后吻合口漏的危險因素、預防等方面的研究進展，結(jié)合我院的研究數(shù)據(jù)進行歸納分析。

吻合口漏的定義、分級和分期

由于以往不同研究中對于吻合口漏的定義不一致，導致研究之間的結(jié)果難以比較。2020年van Helsdingen等［5］通過一種改良的 Delphi法對吻合口漏的定義進行探討。結(jié)果顯示，國際直腸癌研究組(International Study Group of Rectal Cancer，ISREC)對吻合口漏的定義得到專家小組最為廣泛的支持。其定義為：直腸前切除術(shù)后，結(jié)腸與直腸或結(jié)腸與肛管吻合處的腸壁，因各種原因?qū)е缕渫暾栽獾狡茐亩鹉c管內(nèi)外腔隙相通。此外，靠近吻合口的盆腔膿腫也被認為是吻合口漏［3］。根據(jù)此定義，直腸吻合口漏可分為3個等級。①A級，不需要介入操作治療；②B級，需要介入操作治療，但不需要再次手術(shù)治療；③C級，需要再次手術(shù)治療。關于早期與晚期吻合口漏的時間截點，目前并無一致意見。Sparreboom等［6］的研究將晚期吻合口漏定義在術(shù)后第6天。早期吻合口漏的危險因素(如手術(shù)時間延長、術(shù)中出血)多與手術(shù)難度大等手術(shù)技術(shù)有關，而晚期吻合口漏的主要危險因素 (如術(shù)前放化療、貧血)多與病人自身相關，意味著病人自身的愈合能力不足，從而影響吻合口愈合。

影響吻合口漏的危險因素

2015年，愛爾蘭的系統(tǒng)復習［7］納入 451篇文獻分析后，將吻合口漏的影響因素分為術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后因素。術(shù)前常見的相關因素包括性別、年齡、既往放療史、ASA評分、術(shù)前合并其他基礎疾病(如糖尿病等)、手術(shù)類型(急診手術(shù)或限期手術(shù))、腫瘤大小及分期、吸煙、肥胖、酗酒、新輔助放(化)療、免疫抑制劑等藥物、營養(yǎng)狀況、腸道準備、預防性使用抗生素；術(shù)中因素包括麻醉方式、術(shù)中液體管理、吻合口位置、預防性造口、吻合口血供、術(shù)中出血及輸血情況、手術(shù)方式(腹腔鏡與傳統(tǒng)開腹)、盆腔引流、結(jié)腸漏氣試驗等；術(shù)后的影響因素主要指非甾體類抗炎藥物的使用。鑒于直腸癌術(shù)后發(fā)生吻合口漏的影響因素如此之多，本文將從中挑選一些目前尚存爭議的因素，包括性別、中轉(zhuǎn)開腹、骨盆結(jié)構(gòu)、新輔助放療四個方面加以闡述。

一、性別

既往已證實病人性別對直腸癌術(shù)后吻合口漏的影響，但仍有爭議。Rullier等［8］對 272例直腸癌病人吻合口漏的危險因素進行多因素分析，得出男性增加吻合口漏發(fā)生率的結(jié)論。Law等［9］進行一項196例直腸癌病人的前瞻性研究，得出相同的結(jié)論。但來自荷蘭的另一項研究結(jié)論是，男性不是直腸癌術(shù)后吻合口漏的顯著危險因素，然而該研究的主要目的不同［10］。筆者團隊前期也分析性別與直腸癌術(shù)后吻合口漏之間的關聯(lián)。結(jié)果顯示，男性病人比女性病人更容易發(fā)生術(shù)后吻合口漏，認為男性是直腸癌術(shù)后吻合口漏的獨立危險因素［11］。

二、中轉(zhuǎn)開腹

既往關于中轉(zhuǎn)開腹對于直腸癌術(shù)后吻合口漏影響的研究較少。中轉(zhuǎn)開腹是否為直腸癌術(shù)后吻合口漏的危險因素尚不清楚。為此，筆者團隊于2018年進行一項回顧性隊列研究。研究共納入646例行腹腔鏡直腸癌手術(shù)的病人。其中54例(8.4%)中轉(zhuǎn)開腹的病人，48例(7.4%)術(shù)后出現(xiàn)吻合口漏。結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡手術(shù)中轉(zhuǎn)開腹是直腸癌病人術(shù)后吻合口漏的獨立危險因素［12］。Marusch 等［13］研究認為，造成這種差異的一個原因可能是全腹腔鏡手術(shù)暴露腸管、網(wǎng)膜和腹膜比中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)少，而且術(shù)后的炎癥反應也較低。此外，與中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)相比，全腹腔鏡手術(shù)可提供較小的切口，對病人免疫功能的影響也較?。?4］。雖然，中轉(zhuǎn)開腹導致腹腔鏡直腸癌手術(shù)后吻合口漏風險增加的具體機制不明，但上述原因或可部分解釋。因此，對于中轉(zhuǎn)開腹的病人，應更關注術(shù)中評估腸系膜張力、吻合口血供及結(jié)腸漏氣試驗的情況，必要時可考慮放置多根盆腔引流管和(或)預防性造口。

三、骨盆結(jié)構(gòu)

一般認為，狹窄骨盆增加手術(shù)難度，導致腹腔鏡下消化道重建困難，從而間接增加吻合口漏的風險。然而，骨盆測量的價值一直存在爭議。Escal等［15］研究發(fā)現(xiàn)，坐骨結(jié)節(jié)間的距離是衡量手術(shù)難度分級的重要指標之一。Shimada等［16］研究表明，骨盆前后徑/橫徑的比例與手術(shù)時間密切相關。此外有研究發(fā)現(xiàn)，骨盆的大小與直腸癌全直腸系膜切除術(shù)(total mesorectal excision,TME)質(zhì)量密切相關［17］。另一方面，Ogiso等［18］研究提示，病人的盆腔大小與手術(shù)難度無關。為此，筆者團隊建立一個基于CT測量骨盆徑線的直腸癌術(shù)后吻合漏預測模型。結(jié)果顯示，盆腔大小，特別是盆腔入口和坐骨結(jié)節(jié)間距離是直腸癌病人術(shù)后吻合口漏的獨立預測因素。盆腔入口、坐骨結(jié)節(jié)間距離，聯(lián)合術(shù)前放療、術(shù)前白蛋白水平、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤直徑等指標建立的預測模型，可更好地預測吻合口漏的發(fā)生［19］。因此，在術(shù)前影像學評估中，除了關注腫瘤相關的各項指標外，也要重視骨盆結(jié)構(gòu)等可能影響術(shù)中操作的因素，綜合評估手術(shù)難度。對于吻合口漏的高危病人，特別是同時合并骨盆狹窄或畸形，經(jīng)腹經(jīng)肛雙鏡聯(lián)合切除或許是一個更好的選擇。

四、新輔助放療

目前，對于局部進展期直腸癌［＞cT3b和壁外血管侵犯(extramural venous invasion,EMVI)］病人，指南推薦行術(shù)前新輔助放、化療，以達到腫瘤退縮降期、提高保肛率的目的，為根治性手術(shù)創(chuàng)造更好的機會。但術(shù)前放療對直腸癌術(shù)后吻合口漏的影響有待商榷。來自我院的一項隨機對照臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，相對于單純使用FOLFOX方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-FU)的術(shù)前化療病人，無論是腹腔鏡還是傳統(tǒng)開腹手術(shù)，術(shù)前放療聯(lián)合5-FU或聯(lián)合FOLFOX方案病人的吻合口漏發(fā)生率均顯著增加，是吻合口漏的獨立危險因素［20］。韓國的一項多中心研究也證實這一觀點［21］。最近一項薈萃分析得出相反的結(jié)論，認為術(shù)前放療與術(shù)后吻合口漏的發(fā)生無顯著相關性［22］。但其納入的大部分研究對象都只采用短程放療，并且各研究之間對吻合口漏的定義存在差異，進一步混淆了結(jié)果。據(jù)此筆者認為，無論病人采用短程放療還是長程放療，術(shù)前放療均可能引起組織水腫，增加組織的脆性，致使術(shù)中解剖層面不清晰，從而增加吻合口漏的風險。雖然預防性造口并不能防止吻合口漏的發(fā)生，但有轉(zhuǎn)流造口的病人，發(fā)生C級吻合口漏的機會大大減少［23］，從而降低再次手術(shù)的可能。同時，預防性造口往往意味著病人發(fā)生造口狹窄或回縮、水電解質(zhì)紊亂、造口旁疝等相關并發(fā)癥的增加以及面臨二次返院行造口還納的問題。因此，外科醫(yī)師應根據(jù)術(shù)前病人的意愿、術(shù)中探查情況、經(jīng)濟學效益等多方面因素，綜合考慮是否行臨時性造口。

直腸癌術(shù)后吻合口漏的預防新策略

一、近側(cè)擴大切除術(shù)預防放療后直腸癌術(shù)后吻合口漏

研究顯示，新輔助放、化療后，直腸癌常規(guī)切除手術(shù)的近、遠切緣普遍殘留放射性損傷，且預判為放射性直腸炎病人手術(shù)切緣的損傷表現(xiàn)更嚴重［24］。Onodera 等［25］研究發(fā)現(xiàn)，在放射性腸炎的情況下，進行安全吻合的基礎是至少保證吻合口一側(cè)為正常腸管。對于中、低位直腸癌，距腫瘤近端10 cm的常規(guī)切緣常常不足以保證用于吻合的近側(cè)腸管無放射性損傷，近側(cè)擴大切除至盆腔外的降結(jié)腸似更合理［26］。因此，自2016年，筆者所在的中山大學附屬第六醫(yī)院結(jié)直腸肛門外科率先開展了直腸癌新輔助放、化療后近側(cè)擴大切除術(shù)的研究［27］。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，常規(guī)切緣組與擴大切除組相比，兩組間遠切緣距離、切緣陽性、清掃淋巴結(jié)總數(shù)、首次排氣時間、首次經(jīng)口進食時間以及術(shù)后住院時間等差異均無統(tǒng)計學意義，而在吻合口漏方面，擴大切除組的發(fā)生率低于常規(guī)切緣組，提示近側(cè)擴大切除手術(shù)可減少術(shù)后吻合口并發(fā)癥的潛在風險。但受限于樣本量較小等因素，尚無法得出確切結(jié)論，有待開展更多的臨床研究進行驗證。

二、保留左結(jié)腸動脈

在左半結(jié)腸癌及直腸癌手術(shù)時，對于腸系膜下動脈(inferior mesenteric artery，IMA)的處理通常有兩種方法：①在左結(jié)腸動脈(left colic artery，LCA)起點近端結(jié)扎IMA(高位結(jié)扎)；②在LCA起點遠端結(jié)扎 IMA(低位結(jié)扎)［28］。 一般認為，高位結(jié)扎對于靠近腹主動脈淋巴結(jié)的清掃更徹底，同時使近端腸管更游離［29］；而低位結(jié)扎則可避免近端腸管可能的缺血以及由此引起的吻合口漏［30］。 滕文浩等［31］的研究顯示，不保留LCA組中有18.8%病人出現(xiàn)術(shù)后吻合口漏，而保留LCA組術(shù)后出現(xiàn)吻合口漏者僅5.4%，兩組差異有統(tǒng)計學意義，并發(fā)現(xiàn)不保留LCA是病人術(shù)后發(fā)生吻合口漏的獨立危險因素。與此同時，另一項薈萃分析提示，保留LCA除了可降低術(shù)后吻合口漏的風險外，也能達到根治性淋巴結(jié)清掃效果［32］。以上結(jié)果表明，保留LCA在預防吻合口漏方面有重要意義。

三、術(shù)中使用吲哚菁綠熒光顯影

一般來說，術(shù)中吻合口的血流灌注情況由外科醫(yī)師評估。評估的標準主要包括切緣的兩端是否有活動性出血、是否摸到腸系膜的明顯血管搏動等。但正如Karliczek等［33］研究的發(fā)現(xiàn)，這些措施都是主觀的，而且評估通常并不可靠。近年，吲哚菁綠熒光顯影 (indocyanine green fluorescence imaging，ICGFI)技術(shù)逐漸應用于腹腔鏡手術(shù)領域。該技術(shù)可用于術(shù)中實時血管造影，評估吻合口的灌注，并已證實安全可行［34］。在離斷近端腸管前，通過靜脈注射ICG，觀察擬吻合腸管的血供，并根據(jù)顯影情況決定是否改變近端腸管的預切除線，從而通過改變手術(shù)切除范圍來降低吻合口漏的風險。Watanabe等［35］研究顯示，ICG組的吻合口漏發(fā)生率為 4.7%，而非ICG組為10.4%，兩者差異有統(tǒng)計學意義 (P=0.042)。這說明在術(shù)中使用 ICG-FI，可有效降低腹腔鏡直腸癌手術(shù)后吻合口漏的發(fā)生率。當然，需更多大樣本多中心隨機試驗來進一步驗證ICG-FI在降低直腸癌術(shù)后吻合口漏的價值。

結(jié) 語

隨著醫(yī)療技術(shù)水平的不斷發(fā)展，直腸癌術(shù)后吻合口漏等相關并發(fā)癥發(fā)生似乎較過去有所下降，但仍面臨巨大的挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有關于吻合口漏危險因素的研究大多來自于非隨機的回顧性研究，許多危險因素及臨床問題仍有爭議，難以準確預測吻合口漏的發(fā)生、發(fā)展。作為外科醫(yī)師，術(shù)前應充分評估了解病人的危險因素，積極治療病人的基礎疾病；術(shù)中操作認真細致，盡量減少張力的同時保持良好的血流灌注；術(shù)后時刻警惕吻合口漏的發(fā)生。對于高危病人，一旦懷疑發(fā)生吻合口漏，盡早干預，以減輕吻合口漏帶來的嚴重后果。