基于腦腸軸理論探討和胃安神法治療失眠的機(jī)制

肖鶴松，劉玲

(湖北中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床學(xué)院，湖北 武漢 430065)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為失眠是個(gè)體對(duì)自身睡眠時(shí)間和(或)睡眠質(zhì)量不滿意并嚴(yán)重影響社會(huì)功能的一種主觀的不良感受[1]。調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，全球大約有27%的人群面臨失眠的困擾，且發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)[2]。中國(guó)睡眠研究會(huì)發(fā)布的一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)約有38.2%的成年人遭受失眠困擾，已經(jīng)高于歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家或地區(qū)[3]。另一項(xiàng)研究顯示，失眠患者除了有嚴(yán)重的睡眠問(wèn)題外，還常伴隨有不同程度的抑郁、焦慮等不良情緒，同時(shí)也易誘發(fā)各類(lèi)身心疾病，對(duì)患者的生活和工作學(xué)習(xí)造成嚴(yán)重影響[4]。臨床調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)[5]，在由失眠導(dǎo)致的諸多癥狀中，胃腸道功能疾病最為常見(jiàn)，占比高達(dá)36.17%。國(guó)外研究也表明[6]，約68%的胃腸道疾病患者伴有不同程度的睡眠障礙。國(guó)內(nèi)研究人員通過(guò)收集和分析臨床資料發(fā)現(xiàn)[7]，睡眠障礙患者出現(xiàn)功能性消化不良、餐后飽脹不適綜合征、上腹疼痛綜合征、腸易激綜合征的概率分別為71.1%、61.9%、45.3%、26.6%。這些研究都證實(shí)了失眠與胃腸道功能紊亂之間具有一定的聯(lián)系。近年來(lái)，隨著“腦腸軸”理論的提出，失眠與胃腸道功能的相關(guān)性研究達(dá)到了一個(gè)新的高度。中醫(yī)亦認(rèn)識(shí)到失眠與胃腸道功能的關(guān)系，提出了“胃不和則臥不安”的理論，并運(yùn)用和胃安神法治療失眠。筆者主要基于腦腸軸理論探討用和胃安神法治療失眠的可行性，以期為臨床治療失眠提供新的思路及理論支持。

1 腦腸軸與失眠的關(guān)系

腦腸軸是指通過(guò)中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)將胃腸道與大腦聯(lián)系起來(lái)的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)，也是一個(gè)雙向傳導(dǎo)通路[8]。大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以通過(guò)腦腸軸將信號(hào)沖動(dòng)傳導(dǎo)到腸神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)以此來(lái)調(diào)節(jié)胃腸道的功能，而胃腸道功能紊亂也會(huì)影響相關(guān)中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)[9]，這種雙向調(diào)控作用又被稱(chēng)為腦腸互動(dòng)[10]。研究發(fā)現(xiàn)腦腸軸系統(tǒng)涉及到神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫及腸道菌群四條信息傳導(dǎo)通路的相互作用[11]，它們不僅能調(diào)節(jié)胃腸道的運(yùn)動(dòng)、分泌、吸收功能，還對(duì)睡眠具有一定的調(diào)控作用[12]。

1.1 神經(jīng)因素介導(dǎo)的通路與失眠的關(guān)系

腦腸軸主要通過(guò)腸神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)三個(gè)層次對(duì)胃腸道與神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行雙向調(diào)控[13]。胃腸感覺(jué)信號(hào)傳至腦內(nèi)的孤束核、弓狀核和丘腦中心，此過(guò)程需腸神經(jīng)系統(tǒng)、迷走神經(jīng)傳入纖維和脊髓傳入神經(jīng)元的參與[14]，其中主要通路是迷走神經(jīng)[15]。在神經(jīng)傳導(dǎo)通路中，γ-氨基丁酸(4-Aminobutanoic Acid，4-AB，GABA)和谷氨酸(Glutamic Acid，Glu)是參與沖動(dòng)傳導(dǎo)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)睡眠節(jié)律的調(diào)節(jié)起著決定性作用[16]。GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性氨基酸類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)，能夠介導(dǎo)30%～40%中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的傳導(dǎo)功能[17]，有研究發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性失眠患者腦內(nèi)GABA明顯低于正常水平[18]。Glu是一種興奮性氨基酸類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)興奮Orexin神經(jīng)元以及膽堿能神經(jīng)元來(lái)提高大腦皮層的覺(jué)醒狀態(tài)[19]。研究證實(shí)人體腸道細(xì)菌能夠產(chǎn)生GABA、Glu，通過(guò)血腦屏障和迷走神經(jīng)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)GABA、Glu的分泌釋放產(chǎn)生影響[20]，進(jìn)而影響睡眠的晝夜節(jié)律。

1.2 內(nèi)分泌因素介導(dǎo)的通路與失眠的關(guān)系

腦腸肽(Braingutpeptide，BGP)是內(nèi)分泌因素介導(dǎo)通路中重要的一種肽類(lèi)物質(zhì)，具有激素與神經(jīng)遞質(zhì)的雙重功能，分布于胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)中，對(duì)腦腸系統(tǒng)的活動(dòng)起著重要調(diào)控作用。其中，生長(zhǎng)抑素(Somatostatin，SS)、胃泌素(Gastrin，GAS)和褪黑素(Melatonin，MT)均屬于BGP。近年研究[21]證實(shí)，SS、GAS、MT等部分腦腸肽與失眠相關(guān)，長(zhǎng)期失眠患者與健康人相比相關(guān)BGP水平會(huì)發(fā)生明顯改變。SS是重要的睡眠因子之一，廣泛存在于下丘腦和胃腸道內(nèi)，其水平與促覺(jué)醒機(jī)制關(guān)系密切，若水平降低則促覺(jué)醒機(jī)制會(huì)發(fā)生障礙，使睡眠時(shí)間延長(zhǎng)[22]。GAS主要是由十二指腸、胃竇及空腸黏膜中的G細(xì)胞分泌的胃腸道多肽激素，同時(shí)也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的延髓迷走神經(jīng)背核[23]。MT也稱(chēng)為松果體素，是一種具有多種生物活性的胺類(lèi)激素，由人體視交叉上核 (SCN) 部位的松果體合成并分泌，能夠調(diào)節(jié)機(jī)體睡眠-覺(jué)醒周期變化的生物節(jié)律，進(jìn)而改善睡眠，被稱(chēng)為生理性催眠劑[24]。

1.3 免疫因素介導(dǎo)的通路與失眠的關(guān)系

胃腸道是人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，全身約有70%的淋巴組織附于腸道黏膜上。淋巴系統(tǒng)內(nèi)含有大量免疫細(xì)胞，起到保護(hù)機(jī)體的作用[25]。近年研究證實(shí)，免疫系統(tǒng)的細(xì)胞因子不但有免疫功能，還與失眠有一定的聯(lián)系[26]。白介素-1 (Interleukin-1，IL-1)是最早被發(fā)現(xiàn)的具有促進(jìn)睡眠作用的細(xì)胞因子，IL-1在體內(nèi)的表達(dá)與睡眠節(jié)律具有一致性，且兩者的高峰期高度吻合[27]。當(dāng)大腦中IL-1水平升高時(shí)，機(jī)體睡眠的非眼球快速運(yùn)動(dòng)睡(Non-rapid-eye-move-ment，NREM)可明顯延長(zhǎng)，當(dāng)抑制IL-1的分泌使其水平降低時(shí)，發(fā)現(xiàn)機(jī)體睡眠時(shí)間減少，這在一定程度上證明了IL-1的含量會(huì)影響到睡眠時(shí)間[28]。因此，人體血漿中IL-1分泌紊亂是造成失眠的主要原因之一。腫瘤壞死因子 (Tumor Necrosis Factor，TNF)也是重要的與睡眠有關(guān)的細(xì)胞因子，主要由淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌。TNF具有多種生物活性，有TNF-α和TNF-β兩種類(lèi)型。研究證明TNF具有調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌和正常睡眠覺(jué)醒規(guī)律的功能，且分泌量呈晝夜變化的規(guī)律[29]。因此，機(jī)體中的TNF分泌紊亂也是導(dǎo)致失眠的重要機(jī)制之一。

1.4 腸道菌群介導(dǎo)的通路與失眠的關(guān)系

腸道菌群是胃腸道的重要組成部分，也是腦腸軸的核心通路。其對(duì)大腦功能產(chǎn)生影響主要通過(guò)兩種方式，一種是直接分泌小分子物質(zhì)通過(guò)血腦屏障作用于大腦；另一種是間接參與神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫的調(diào)節(jié)從而對(duì)大腦功能產(chǎn)生影響[30]。腸道菌群可產(chǎn)生GABA、Glu、五羥色胺(5-hy-droxytryptamine，5-HT)、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)血腦屏障、迷走神經(jīng)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能產(chǎn)生直接或間接影響；腸道菌群還可生成多種細(xì)胞因子與趨化因子，使血液中的細(xì)胞因子發(fā)生改變，進(jìn)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致失眠的產(chǎn)生[31]。同時(shí)，長(zhǎng)期失眠也會(huì)引起腸道菌群失調(diào)，破壞腸道菌群穩(wěn)態(tài)，改變菌群的豐富程度，導(dǎo)致其他疾病的發(fā)生[32]?？梢?jiàn)，失眠與腸道菌群關(guān)系密切，相互影響。

在大腦與胃腸道的相互作用中，腦腸軸起著相當(dāng)重要的調(diào)節(jié)作用，主要通過(guò)神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫及腸道菌群等通路來(lái)影響睡眠。其中腸道菌群介導(dǎo)的通路是核心通路，發(fā)揮著重要作用，能夠直接或間接參與其他三條通路的調(diào)節(jié)活動(dòng)。

2 中醫(yī)理論對(duì)腦腸軸與失眠關(guān)系的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)理論中雖然未明確提出腦腸軸這一概念，但在臨床實(shí)踐中，中醫(yī)很早就認(rèn)識(shí)到腦與胃腸道之間的聯(lián)系，并提出了“胃不和則臥不安”這一理論，這是對(duì)腦腸軸最早的闡釋。除此之外，中醫(yī)的經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)也認(rèn)為，胃經(jīng)、大腸經(jīng)、小腸經(jīng)均與腦在經(jīng)絡(luò)分布上有密切聯(lián)系。

2.1 “胃不和則臥不安”的理論依據(jù)及病因病機(jī)

“胃不和則臥不安”出自《素問(wèn)·逆調(diào)論》“陽(yáng)明者，胃脈也，胃者六腑之海，其氣亦下行。陽(yáng)明逆，不得從其道，故不得臥也”,這是對(duì)“胃不和則臥不安”病機(jī)的闡釋?zhuān)m名曰“胃”，但又不局限于現(xiàn)代意義上的胃，實(shí)則包括脾胃、大小腸以及陽(yáng)明經(jīng)?！鹅`樞·本輸》[33]“大腸屬上，小腸屬下，足陽(yáng)明胃脈也。大腸小腸，皆屬于胃，是足陽(yáng)明也?！蹦X作為元神之府，主宰一身之精神意識(shí)和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)；藏象學(xué)說(shuō)中，心藏神、主神明，為“君主之官”，腦代心統(tǒng)神，心與小腸相表里，腦與腸共屬于廣義神系統(tǒng)[34]。胃為“倉(cāng)廩之官”，主受納和腐熟水谷，小腸為“受盛之官”，主泌別清濁，吸收精微，大腸為“傳導(dǎo)之官”，主傳化糟粕。三者相輔相成腐熟水谷，為人體生命活動(dòng)提供物質(zhì)基礎(chǔ)。若胃腸功能紊亂，導(dǎo)致水谷精微生成不足或運(yùn)行失常，無(wú)法上榮于腦，使人無(wú)法安睡；或因腑氣不通，使痰濕、水飲、瘀血等病理產(chǎn)物留聚并上擾腦神，影響睡眠；或因大腸傳導(dǎo)失職，體內(nèi)的糟粕不能及時(shí)排出體外，致濁氣不能下降而上逆，上沖于腦，損傷腦髓，使人失眠。

2.2 經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)對(duì)腦腸軸的認(rèn)識(shí)

經(jīng)絡(luò)具有運(yùn)行氣血，聯(lián)系臟腑，溝通內(nèi)外的作用，腦與胃腸之間也存在著密切而廣泛的經(jīng)絡(luò)聯(lián)系，腦居頭部，位于人體上部，腸居腹部，位于人體下部，從經(jīng)絡(luò)循行上來(lái)看，其中手三陰經(jīng)從胸走手，手三陽(yáng)經(jīng)從手走頭，足三陽(yáng)經(jīng)從頭走足，足三陰經(jīng)從足走腹，手足六陽(yáng)經(jīng)交匯于頭部，《靈樞·動(dòng)輸》曰：“胃氣上注于肺，……上走空竅，循眼系，入絡(luò)腦”，《靈樞·經(jīng)脈》曰：“胃足陽(yáng)明之脈，起于鼻交頞中，……過(guò)客主人，循發(fā)際，至額顱”“足陽(yáng)明之別，……其別者，循脛骨外廉，上絡(luò)頭項(xiàng)，合諸經(jīng)之氣，下絡(luò)喉隘”“大腸手陽(yáng)明之脈，起于大指次指之端，……左之右，右之左，上挾鼻孔”“小腸手太陽(yáng)之脈，從缺盆循頸上頰，至目銳眥，卻入耳中……至目?jī)?nèi)眥，斜絡(luò)于顴”[35],從中可以看出，胃、大腸、小腸在經(jīng)絡(luò)循行上均與腦有密切關(guān)系。

中醫(yī)理論十分重視腦與胃腸道的聯(lián)系，無(wú)論是在臟腑功能、經(jīng)絡(luò)循行，還是在病理變化等方面都有體現(xiàn)。所以，胃、大腸、小腸功能失調(diào)可導(dǎo)致腦部活動(dòng)異常，尤其是引起失眠的發(fā)生。鑒于此，中醫(yī)在治療失眠時(shí)，除了安神外，往往還會(huì)考慮胃腸方面的變化，即運(yùn)用和胃安神法治療失眠。

3 探討和胃安神法治療失眠的機(jī)制

“和胃安神”是中醫(yī)對(duì)失眠的治法之一，依據(jù)中醫(yī)理論，脾失健運(yùn)、胃失和降常會(huì)引起失眠，即“胃不和則臥不安”，將胃腸道疾病與失眠有機(jī)結(jié)合起來(lái)。這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的腦腸軸理論相類(lèi)似，即胃腸道功能紊亂也會(huì)影響腦功能，導(dǎo)致失眠的發(fā)生。中醫(yī)醫(yī)家通過(guò)辨證論治，針對(duì)這一證型的失眠，采用了“和胃安神”的治法，以健脾和胃治本、寧心安神治標(biāo)，標(biāo)本兼治，使胃氣調(diào)和、升降有序，則氣血生化有源，營(yíng)衛(wèi)循其常度，陰陽(yáng)相和，自會(huì)神安夜眠，此所謂“胃和”則“寐安”。“和胃安神”法主要包括中藥治法和針灸治法，兩種治法常常聯(lián)合采用，雙管齊下，會(huì)有更好的療效。

3.1 中藥治法的機(jī)制

對(duì)于“胃不和則臥不安”所致之失眠，很多醫(yī)家從胃論治，以和胃安神為要，根據(jù)具體癥狀辨證論治，再選方用藥。筆者查閱文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)針對(duì)這一類(lèi)型的失眠，所選中藥主要以調(diào)理脾胃為主，如法半夏、陳皮、茯苓、薏苡仁、白術(shù)、柴胡、黃芩等；再輔以寧心安神之夜交藤等。從中醫(yī)中藥角度來(lái)看，這幾味藥配伍使用有“和胃安神”之功。從現(xiàn)代藥理學(xué)來(lái)看，半夏醇提取物能拮抗蓖麻油和番瀉葉引起的小鼠腹瀉，顯著抑制醋酸所致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性亢進(jìn)[36]；陳皮可促進(jìn)胃的排空，且藥效快，短時(shí)間內(nèi)胃張力劇增，然后稍降，維持一定的張力[37]；茯苓浸液對(duì)家兔離體腸肌有直接松弛作用，使腸肌收縮振幅減少，張力下降，同時(shí)茯苓對(duì)大白鼠實(shí)驗(yàn)性潰瘍也有防治作用，并能減低胃酸分泌[38]；薏苡仁可以抑制小鼠水浸應(yīng)激性潰瘍，但不抑制胃腸的推動(dòng)，可緩慢促進(jìn)膽汁的分泌以促進(jìn)消化[39]；白術(shù)煎劑有明顯促進(jìn)小鼠胃排空及小腸推進(jìn)功能的作用[40]；柴胡煎劑能明顯提高功能性消化不良患者的小鼠胃排空及小腸推進(jìn)功能[41]；黃芩提取物可能是通過(guò)清除自由基和提高抗氧化活性對(duì)糖尿病胃輕癱大鼠胃排空有一定的改善作用[42]。由此發(fā)現(xiàn)，這些藥物可以改善胃腸動(dòng)力差所致的消化功能不良癥狀，這與“胃不和”有相似之處，所以說(shuō)中藥“和胃”促進(jìn)胃腸功能的作用從現(xiàn)代藥理學(xué)上也得到了證實(shí)。至于“安神”作用的夜交藤，研究發(fā)現(xiàn)夜交藤的有效成分大黃素、夜交藤黃酮均有中樞抑制作用[43]。無(wú)論從中醫(yī)中藥角度，還是現(xiàn)代藥理學(xué)角度，“和胃安神”中藥治法所選用的中藥大都是具有調(diào)節(jié)胃腸道功能，安神，促進(jìn)睡眠的作用，且安全性較高，臨床上具有可行性。

3.2 針灸治法的機(jī)制

針灸治法也是失眠治療的有效手段之一，臨床上也廣泛采用?！昂臀赴采瘛贬樉闹畏ㄖ饕x取胃經(jīng)、大腸經(jīng)、小腸經(jīng)的經(jīng)穴，再輔以安神功效的穴位。經(jīng)言“經(jīng)脈所過(guò)，主治所及”，因脾、胃、大腸、小腸與心聯(lián)系，所以通過(guò)調(diào)理脾胃也能在一定程度上治療心神疾病。腦腸軸是一個(gè)復(fù)雜而龐大的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，并且是雙向通路。通過(guò)針灸治療可以調(diào)節(jié)這種雙向通路，即對(duì)腦腸互動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。現(xiàn)代研究表明，針灸對(duì)腦腸軸的調(diào)節(jié)主要體現(xiàn)在三個(gè)方面：(1)針灸治療能夠調(diào)控胃腸道運(yùn)動(dòng)、分泌及消化吸收功能[44]；(2)針灸治療能夠調(diào)節(jié)腦腸肽的水平從而治療胃腸動(dòng)力障礙疾病[45]；(3)針灸相關(guān)穴位可以明顯改善腸道菌群的多樣性及有益菌群的數(shù)量，從而達(dá)到調(diào)整腸道菌群的目的[46]。由此可見(jiàn)，針灸通過(guò)調(diào)節(jié)腦腸軸功能是其治療失眠的機(jī)理之一，說(shuō)明針灸可以促進(jìn)腦腸肽的激活和釋放，對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)和腸道菌群進(jìn)行調(diào)控。這也為“和胃安神”針灸治法提供了現(xiàn)代理論依據(jù)，臨床上具有可行性。

4 總結(jié)

腦腸軸主要通過(guò)神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫、腸道菌群等通路將腦功能和胃腸道功能緊密聯(lián)系起來(lái)，為從調(diào)理胃腸道功能來(lái)治療失眠提供了現(xiàn)代理論依據(jù)。中醫(yī)的“胃不和則臥不安”理論也充分說(shuō)明了胃腸道功能紊亂會(huì)影響腦的功能，導(dǎo)致失眠的發(fā)生，這也體現(xiàn)了中醫(yī)的整體觀念，古代醫(yī)家在理論與實(shí)踐的指導(dǎo)下采用了和胃安神法來(lái)治療失眠，包括中藥治法和針灸治法，以達(dá)到“胃和神安”的目的。雖說(shuō)西醫(yī)理論跟中醫(yī)理論有很大不同，但它們都認(rèn)識(shí)到了胃腸道與腦在生理病理方面息息相關(guān)。從中醫(yī)角度來(lái)看腦腸軸，筆者認(rèn)為脾胃產(chǎn)生的水谷精微可能包括了神經(jīng)遞質(zhì)、腦腸肽、細(xì)胞因子，甚至也包含了腸道菌群?！昂臀浮?，調(diào)理胃腸，重在調(diào)節(jié)腸神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的功能活動(dòng)及維持腸道菌群的動(dòng)態(tài)平衡；“安神”，寧心安神，重在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能活動(dòng)。故運(yùn)用“和胃安神”法治療失眠具有科學(xué)性，確實(shí)是一個(gè)很好的思路和途徑，臨床上具有可行性。

另一方面，在中醫(yī)現(xiàn)代研究中，并沒(méi)有完全將腦腸軸理論與中醫(yī)關(guān)聯(lián)起來(lái)，對(duì)于運(yùn)用“和胃安神”法治療“胃不和則臥不安”型失眠的具體作用機(jī)制尚不完全明確。因此，在后期中醫(yī)現(xiàn)代研究中，可以將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床實(shí)驗(yàn)相結(jié)合分別從神經(jīng)因素、內(nèi)分泌因素、免疫因素及腸道菌群等四個(gè)方面進(jìn)行相關(guān)的探索，明確“胃不和則臥不安”的作用機(jī)制及“和胃安神”法的作用通路。