阿爾茨海默癥臨床治療的研究進(jìn)展

昝志遠(yuǎn) 綜述，王永紅 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400042)

阿爾茨海默癥其目前發(fā)病機(jī)制尚不明確，被認(rèn)為是一種神經(jīng)退行性疾病，會(huì)導(dǎo)致年長(zhǎng)人群認(rèn)知功能下降和記憶障礙，嚴(yán)重者甚至喪失生活自理能力，加重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。其最主要的病理特點(diǎn)是細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)及細(xì)胞外部β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積所形成的老年斑，從而出現(xiàn)神經(jīng)元的功能障礙及突觸的丟失，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。其臨床表現(xiàn)主要為記憶力和高級(jí)執(zhí)行力障礙。此病由德國(guó)醫(yī)生ALOIS ALZHEIMER首次進(jìn)行了系統(tǒng)描述，故后來(lái)人們以其名字命名為 Alzheimer′s disease。目前，對(duì)阿爾茨海默癥發(fā)病機(jī)制的研究很多，主要認(rèn)為此病是一種腦內(nèi)炎癥引導(dǎo)的神經(jīng)退行性疾病。目前，尚無(wú)藥物可治愈，但有效的藥物治療可改善患者癥狀，提高其生活質(zhì)量?，F(xiàn)將近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)阿爾茨海默癥療法的探索綜述如下。

1 藥物治療

目前，經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市的用于阿爾茨海默癥患者的治療用藥有5種，即他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和美金剛，前4種用藥均為乙酰膽堿酯酶抑制劑類(lèi)。

1.1乙酰膽堿酯酶抑制劑與N-甲基-D-天氡氨酸受體拮抗劑 目前，臨床主要使用的乙酰膽堿酯酶抑制劑有多奈哌齊、卡巴拉汀及加蘭他敏等，N-甲基-D-天氡氨酸受體拮抗劑僅有美金剛，以上藥物均為經(jīng)典抗阿爾茨海默癥用藥，故在此不過(guò)多贅述。但需提到的是最新有文獻(xiàn)報(bào)道，在使用多奈哌齊治療時(shí)有極少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)橫紋肌溶解。加拿大一項(xiàng)為期15年隊(duì)列研究分析，服用多奈哌齊與使用卡巴拉汀或加蘭他敏的30 d因橫紋肌溶解的入院率分析表明，多奈哌齊組患者因橫紋肌溶解入院率(0.06%)明顯高于其他藥物組，但所有患者均不需給予透析治療[1]。以上4種基本藥物在臨床中該如何選擇呢？一項(xiàng)涵蓋了36個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的meta分析對(duì)上述4種藥物進(jìn)行的匯總分析發(fā)現(xiàn)，4種藥物在治療任何階段的阿爾茨海默癥時(shí)均具有良好的療效及安全性，可明顯延緩阿爾茨海默癥患者疾病進(jìn)展至少52周。通過(guò)比較其對(duì)相應(yīng)認(rèn)知量表的改善情況分析后指出，目前，加蘭他敏是最優(yōu)的選擇[2]，但這僅對(duì)目前所收集的臨床數(shù)據(jù)得出的結(jié)論，在臨床選擇時(shí)還需要結(jié)合患者本身情況及經(jīng)濟(jì)狀況做出最優(yōu)化選擇。

1.2石杉?jí)A甲 石杉?jí)A甲是我國(guó)率先對(duì)蛇足石杉分析、提取并分離出來(lái)的單體化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)獨(dú)特，易透過(guò)血腦屏障，口服生物利用度好，對(duì)腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶的選擇性高，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，對(duì)多種認(rèn)知功能缺陷的動(dòng)物模型均具有改善學(xué)習(xí)、記憶等作用。GUL等[3]研究表明，石杉?jí)A甲(0.4 mg/d)可明顯改善阿爾茨海默癥患者認(rèn)知功能及任務(wù)轉(zhuǎn)化能力，提高患者生活質(zhì)量。但TSAI[4]指出，目前，關(guān)于石杉?jí)A甲的臨床試驗(yàn)時(shí)間較短，需長(zhǎng)時(shí)間的臨床試驗(yàn)以了解藥效；同時(shí)，有文獻(xiàn)指出，0.4 mg/d劑量不能改善患者認(rèn)知功能，而0.8 mg/d才可改善患者認(rèn)知功能，仍缺少石杉?jí)A甲劑量時(shí)間的相關(guān)大型臨床試驗(yàn)，但目前其在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可抑制淀粉蛋白前β-分解酶，從而減少腦脊液中Aβ蛋白，改善小鼠認(rèn)知功能[5]。

1.3阿司匹林 阿司匹林屬非甾體類(lèi)抗炎藥，可減少退行性癡呆的炎性反應(yīng)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，低劑量阿司匹林可通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖激活α受體，降低家族性阿爾茨海默癥小鼠的淀粉樣斑塊[6]。一項(xiàng)納入16個(gè)隊(duì)列研究共236 022例參與者的meta分析表明，之前或目前使用阿司匹林均可明顯的降低阿爾茨海默癥發(fā)病率[7]。故目前證據(jù)表明，服用阿司匹林可能會(huì)明顯降低阿爾茨海默癥發(fā)病率，但對(duì)阿司匹林的服用劑量和時(shí)間仍需進(jìn)一步探討。

1.4替普瑞酮 替普瑞酮?jiǎng)e名為戊四烯酮，為萜烯類(lèi)化合物，具有較強(qiáng)的抗?jié)冏饔煤臀葛つげ∽兊母纳谱饔茫瑢?duì)各種胃潰瘍(應(yīng)激、燒灼及藥物引起的潰瘍)均具有良好的藥效。在小腸黏膜潰瘍動(dòng)物模型中此藥物可提高熱休克蛋白70，而隨后在阿爾茨海默癥小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，提高腦內(nèi)的熱休克蛋白70，可減少Aβ蛋白沉積、減少神經(jīng)元凋亡以神經(jīng)元退化，為替普瑞酮治療阿爾茨海默癥提供了有力的理論基礎(chǔ)。隨后日本學(xué)者對(duì)阿爾茨海默癥患者進(jìn)行了一項(xiàng)為期1年的隨機(jī)安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其確實(shí)可改善阿爾茨海默癥患者認(rèn)知，但前提是萎縮尚未累及內(nèi)側(cè)顳葉[8]。但其研究組和對(duì)照組患者僅分別為42、37例，故此結(jié)論仍缺乏較大人群的臨床對(duì)照試驗(yàn)支持。

1.5甘露特納膠囊 甘露特納膠囊(GV-971 商品名為九七一)是以海洋褐藻提取物為原料制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是我國(guó)自主研發(fā)并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，此藥具有良好的血腦屏障通透性，目前認(rèn)為其可通過(guò)2種途徑改善認(rèn)知功能：(1)改善腸道菌群失調(diào)。腸道菌群失調(diào)可影響宿主免疫反應(yīng)，促進(jìn)各種炎癥性疾病的發(fā)展，從而影響腦內(nèi)炎癥[9]，導(dǎo)致阿爾茨海默癥的發(fā)生。(2)GV-971可直接結(jié)合Aβ蛋白，使其成為無(wú)毒性單體。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ蛋白的吞噬，逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默癥模型的認(rèn)知功能損傷[10]。此藥物已于2019年11月2日批準(zhǔn)上市，主要用于輕、中度阿爾茨海默癥患者改善認(rèn)知功能的治療。但由于各種原因，目前，此藥物仍具有較大的爭(zhēng)議，主要聚焦在此藥物的臨床試驗(yàn)只持續(xù)了36周，試驗(yàn)周期較短，且在試驗(yàn)的最后階段安慰劑組患者數(shù)據(jù)大幅度下降，且未進(jìn)行追蹤，故對(duì)此藥仍需大規(guī)模的RCT進(jìn)一步探討。

1.6中藥治療 隨著祖國(guó)醫(yī)學(xué)在國(guó)際上逐漸被認(rèn)可，中藥治療一些疑難病也逐漸成為熱門(mén)研究方向。祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)阿爾茨海默癥患者主要的治療方式為“補(bǔ)腎”，現(xiàn)階段已發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)理論中的“補(bǔ)腎”具有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的作用?，F(xiàn)已納入6個(gè)低偏移臨床試驗(yàn)的meta分析發(fā)現(xiàn)，使用中藥治療組與使用多奈哌齊治療組比較，其療效并沒(méi)有明顯差異，而在不良事件方面，6個(gè)低偏移臨床試驗(yàn)中僅2個(gè)研究提到了不良事件，且不良事件主要表現(xiàn)為消化道癥狀，如惡心、嘔吐、腹瀉或便秘等，血常規(guī)在試驗(yàn)前后無(wú)明顯差別，而在多奈哌齊組除消化道癥狀外，13例患者出現(xiàn)肝功能異常[11]。而又一項(xiàng)meta分析指出，與傳統(tǒng)阿爾茨海默癥藥物比較，中藥治療可能具有改善患者認(rèn)知功能和日常生活能力的潛在作用，但證據(jù)因納入試驗(yàn)存在偏倚而受限[12]。

1.7抗精神病藥物 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，30%～50%的阿爾茨海默癥患者或多或少會(huì)出現(xiàn)一些精神行為異常，最常見(jiàn)者為視覺(jué)和幻覺(jué)，同時(shí)，還有攻擊行為、坐立不安、抑郁等。精神行為的出現(xiàn)威脅了患者自身的安全，進(jìn)一步增加了社會(huì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)，相比于無(wú)精神癥狀阿爾茨海默癥患者有精神行為癥狀的患者的認(rèn)知能力下降速度明顯增快，如不治療則會(huì)出現(xiàn)精神癥狀的加重和反復(fù)出現(xiàn)[13]，進(jìn)而降低了改善患者生活質(zhì)量的療效，故使用抗精神病藥物治療是必要的。匹莫范色林是FDA批準(zhǔn)上市用于帕金森患者妄想和幻覺(jué)的藥物，在阿爾茨海默癥患者的二期臨床試驗(yàn)中使用匹莫范色林(34 mg/d)6周時(shí)精神癥狀明顯改善，但在12周時(shí)無(wú)明顯改善，同時(shí)，表現(xiàn)出較好的耐受性，目前，正在進(jìn)行三期臨床實(shí)驗(yàn)[13]。對(duì)阿爾茨海默癥患者中出現(xiàn)精神行為方面異常及時(shí)使用藥物治療是必要的，有利于提高患者生活質(zhì)量，對(duì)認(rèn)知功能的下降具有一定緩解作用。同時(shí)，目前多數(shù)臨床試驗(yàn)提示，非經(jīng)典抗精神病藥物可作為首選，但也有學(xué)者指出，對(duì)各種癡呆患者(包含阿爾茨海默癥)的精神行為癥狀使用經(jīng)典還是非經(jīng)典類(lèi)型抗精神病藥物均會(huì)提高患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，但也指出其可能受到偏移的影響且由于對(duì)癡呆分型導(dǎo)致樣本過(guò)小[14]，仍提醒臨床醫(yī)師在使用抗精神病藥物時(shí)需注意患者不良事件發(fā)生情況。

2 其他治療方法

近年來(lái)，隨著人們對(duì)阿爾茨海默癥發(fā)病機(jī)制的探索及科技技術(shù)的進(jìn)步，探索出了一些新的治療方式。

2.1高壓氧治療 高壓氧是在超過(guò)一個(gè)大氣壓的密閉環(huán)境中呼吸純氧氣的治療方式，目前，主要用于一氧化碳中毒的治療。目前認(rèn)為，高壓氧治療不僅可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成保護(hù)“缺血半影區(qū)”內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞，且大量的微血管形成能修復(fù)某些病變的腦血管，改善腦代謝，恢復(fù)腦功能。在治療認(rèn)知功能方面，高壓氧主要用于血管性認(rèn)知功能障礙的治療，雖然其并未寫(xiě)入指南，但目前多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，高壓氧治療可改善血管性認(rèn)知功能障礙[15]。而在治療阿爾茨海默癥方面并無(wú)較大的RCT及meta分析，目前，僅在動(dòng)物模型[16]及病例報(bào)道[17]中指出，高壓氧治療可提高認(rèn)知功能，其可能改善微循環(huán)、改善線(xiàn)粒體功能、減少Tau蛋白的過(guò)度磷酸化、降低腦內(nèi)炎癥水平等。ZHANG等[18]在阿爾茨海默癥動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，高壓氧聯(lián)合銀杏葉提取物可通過(guò)核因子κB途徑降低海馬體神經(jīng)元凋亡，從而改善認(rèn)知及記憶能力。

2.2單克隆抗體 因目前阿爾茨海默癥最主要的發(fā)病機(jī)制為Aβ蛋白在腦內(nèi)沉積，而單克隆抗體類(lèi)藥物靶點(diǎn)就是Aβ蛋白，通過(guò)特異性結(jié)合Aβ蛋白，減少人腦內(nèi)Aβ蛋白沉積，從而發(fā)揮其治療作用。如塞托薩西單抗是人工合成的免疫球蛋白G1單克隆抗體，可加快腦內(nèi)Aβ蛋白的清除，被認(rèn)為是可治愈阿爾茨海默癥的藥物，但其在三期臨床中發(fā)現(xiàn)，并沒(méi)有明顯降低輕、中度阿爾茨海默癥患者的認(rèn)知功能下降[19]。美國(guó)百建公司于2019年10月宣布旗下阿杜單抗順利通過(guò)三期臨床試驗(yàn)，目前已被FDA批準(zhǔn)上市用于阿爾茨海默癥的治療，其可改善阿爾茨海默癥患者認(rèn)知功能，同時(shí)，具有非常好的耐受性[20]。阿杜單抗可能成為日后治療阿爾茨海默癥的一線(xiàn)用藥。

2.3疫苗 疫苗治療其原理主要為針對(duì)目前流行的阿爾茨海默癥Aβ蛋白及Tau蛋白發(fā)病機(jī)制，即通過(guò)疫苗建立人體的體液免疫，產(chǎn)生特異性抗體，從而阻止Aβ蛋白沉積及Tau蛋白磷酸化。目前，已用于臨床試驗(yàn)的疫苗有AADvac1、ABvac40、AN1792、ACC-001聯(lián)合QS-21 4種，其中AADvac1是通過(guò)作用Tau蛋白途徑，而其他疫苗均為通過(guò)Aβ途徑。目前，所有的疫苗均在一期或二期臨床試驗(yàn)中，且均表現(xiàn)出良好耐受性，其主要的不良反應(yīng)為接種處反應(yīng)。在目前的臨床試驗(yàn)中僅有ACC-001聯(lián)合QS-21的二期臨床試驗(yàn)對(duì)認(rèn)知功能進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示，疫苗組與安慰劑比較并無(wú)明顯認(rèn)知功能改善。但由于目前所有的臨床試驗(yàn)患者數(shù)均不夠大(最多為213例)，隨訪(fǎng)時(shí)間較短(最長(zhǎng)為72周)，故對(duì)疫苗是否可治療阿爾茨海默癥仍存在很大爭(zhēng)議[21]。其次需指出的是，阿爾茨海默癥疫苗目前臨床試驗(yàn)主要用于探索其對(duì)已患有阿爾茨海默癥(無(wú)論輕、中、重度)患者的安全性，并無(wú)對(duì)健康者的隊(duì)列研究，因此，健康者通過(guò)阿爾茨海默癥疫苗的注射是否可預(yù)防阿爾茨海默癥不得而知。

2.4激素 目前，關(guān)于雌激素可改善認(rèn)知功能的的爭(zhēng)論一直持續(xù)存在，而爭(zhēng)論源自于人們對(duì)阿爾茨海默癥的流行病學(xué)的統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，此病受累的人群主要為絕經(jīng)后女性，故有學(xué)者指出，雌激素或其他女性激素的缺乏導(dǎo)致阿爾茨海默癥的發(fā)病，而在后續(xù)的研究中發(fā)現(xiàn)，雌激素受體可通過(guò)抑制淀粉蛋白前β-分解酶進(jìn)而導(dǎo)致人體內(nèi)Aβ蛋白沉積[22]，另外還有綜述指出，較高的雌激素與較低的黃體生成素可提高空間記憶能力[23]，但英國(guó)的一項(xiàng)KEEP實(shí)驗(yàn)[24]及芬蘭大人群對(duì)照試驗(yàn)表明，雌激素并不能提高認(rèn)知功能，降低阿爾茨海默癥發(fā)病率，而芬蘭2019年的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果更是提示使用雌激素者阿爾茨海默癥發(fā)病率相比于未使用雌激素者有輕度升高，不推薦對(duì)絕經(jīng)前后婦女使用雌激素預(yù)防阿爾茨海默癥[25]。

2.5毒蕈堿受體激動(dòng)劑 M受體激動(dòng)劑分為5種類(lèi)型，即M1～M5型。目前，M1～M3型的生理意義已明確，而M4、M5型至今尚未明確。在M1～M3型中M1型在外周系統(tǒng)分部較少，主要分部在腦內(nèi)，尤其是大腦皮層及海馬體。占諾美林是一種選擇性M1型，可選擇性激動(dòng)M1型，因其對(duì)M2、M3型選擇性弱，故理論上講，對(duì)胃腸道的作用較弱，而主要發(fā)揮腦內(nèi)生理作用，引起神經(jīng)元興奮，具有良好的耐受性。由于目前此藥僅用于科研，且明文禁止使用于臨床，故暫無(wú)此藥臨床試驗(yàn)的相關(guān)研究。VARDIGAN等[26]通過(guò)在獼猴進(jìn)行的多奈哌齊與占諾美林及新M1型的對(duì)比研究表明，M1型在改善認(rèn)知功能方面具有較大的優(yōu)勢(shì)，在獼猴的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為流涎、嘔吐等胃腸道癥狀為主。雖然在動(dòng)物試驗(yàn)方面取得了成功，但以占諾美林為代表的M1型用于阿爾茨海默癥治療仍需要很長(zhǎng)一段路要走。

2.6血漿治療 血漿是血液去除紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板后的液體成分，因血漿中含有大量凝血因子、清蛋白、球蛋白和各種抗體，故現(xiàn)在臨床使用血漿主要用于糾正凝血功能異常、增強(qiáng)免疫力等。對(duì)血漿治療阿爾茨海默癥的理論依據(jù)主要在于斯坦福大學(xué)研究表明，金屬蛋白酶組織抑制劑2在人類(lèi)臍血漿、年幼小鼠血漿中含量豐富，可提高突觸可塑性，提高空間記憶能力，并在小鼠實(shí)驗(yàn)中取得成功[27]。隨后在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，具有非常好的安全性和耐受性，并可改善輕、中度阿爾茨海默癥患者腦功能[28]，但其樣本量過(guò)少，僅18例，所得結(jié)果并未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)矯正，故對(duì)輸入健康者新鮮冷凍血漿是否可改善阿爾茨海默癥患者癥狀仍需大樣本RCT進(jìn)一步探討。

3 展 望

目前，阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但至少比較公認(rèn)的是此病是一個(gè)多因素共同影響所致，目前，國(guó)內(nèi)外開(kāi)始針對(duì)阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)制尋找可治愈阿爾茨海默癥的方法。如據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，Verubecestat可抑制淀粉樣蛋白前體蛋白切割酶1，可減少健康者及阿爾茨海默癥患者腦脊液中Aβ蛋白約60%，但一項(xiàng)為期104周的雙盲RCT表明，不論何種劑量Verubecestat均不能改善認(rèn)知功能，且接受此藥物的治療組與安慰劑組比較，認(rèn)知功能及日常功能評(píng)定較差[29]。此外還有研究表明，馬來(lái)酸依冬那匹克(T-817MA)可增加大鼠海馬切片中皮質(zhì)和神經(jīng)突觸生長(zhǎng)，增強(qiáng)非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物受傷后神經(jīng)重塑和運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)，目前，其作用機(jī)制尚不明確，可能對(duì)阿爾茨海默癥患者來(lái)說(shuō)可獲益，在其早期2a實(shí)驗(yàn)中也表現(xiàn)出了較好的安全及耐受性[30-31]。一項(xiàng)2期臨床對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，馬來(lái)酸依冬那匹克雖然具有良好的耐受性，但對(duì)輕、中度癡呆患者并未改善其認(rèn)知功能[32]。類(lèi)似于這樣藥物治療失敗的例子比比皆是，雖然目前并未在阿爾茨海默癥的藥物治療方面取得突破性進(jìn)展，但對(duì)阿爾茨海默癥發(fā)病機(jī)制及治療藥物的探索永遠(yuǎn)不會(huì)停止，相信在不久的將來(lái)，終將攻克阿爾茨海默癥，為飽受疾病之苦的阿爾茨海默癥患者帶來(lái)希望。