富血小板血漿療法在膝關節(jié)骨性關節(jié)炎治療中的研究進展*

彭 玲 綜述，孫雪華 審校

(1.濱州醫(yī)學院，山東 濱州 256600；2.濱州醫(yī)學院煙臺附屬醫(yī)院，山東 煙臺 264100)

膝關節(jié)骨性關節(jié)炎(KOA)是一種多因素導致的以關節(jié)和關節(jié)軟骨基質降解為主要病理表現(xiàn)的關節(jié)退行性疾病，尤其是在老年人中的患病率逐年增長，并隨年齡增長呈上升趨勢[1-2]。目前，治療KOA的方法有非手術治療如口服藥物治療、局部外用藥物、腔內注射透明質酸(HA)、針灸推拿和手術治(如關節(jié)穿刺、關節(jié)沖洗、關節(jié)置換)等。但尚無一種完全有效的方法能徹底治愈KOA。即使目前手術治療被認為是一種相對有效的治療KOA的方式，但由于沉重的經濟負擔、生理不耐受、術后嚴重并發(fā)癥(如深靜脈血栓形成、感染)等讓部分患者對手術治療方式望而卻步。因此，尋求一種新的方法治療KOA尤為緊迫，也成為國內外學者的研究熱點。近年來，富血小板血漿(PRP)逐漸被熟知，使用PRP注射治療肌肉骨骼肌疾病也日益普遍。大量臨床數(shù)據(jù)也表明，PRP可安全、有效治療肌肉骨骼疾病[3]，且腔內注射PRP治療KOA的療效較腔內注射HA更為顯著。PRP是自體外周循環(huán)血離心后得到的高于正常生理水平的血小板制劑，其中含有大量生長因子和炎性調節(jié)因子[4]。不同因子之間在機體復雜的環(huán)境中協(xié)同作用，可促進細胞遷移、增殖、分化、受損組織血管修復等從而有利于加速組修復和促進組織再生[5]。這就為研究治療KOA的方式提供了創(chuàng)新方法和理論基礎。

1 PRP簡介

1.1PRP定義 PRP[6]是自體循環(huán)血經離心提取出來的血小板濃縮物，這使血小板濃度明顯高于正?；€水平，所含生長因子濃度也大幅度增加。PRP采集便捷，處理簡便。由于來源于自體，大幅降低了發(fā)生血液性疾病傳播的風險，應用也相對安全、可靠。1998年MARX 等[7]率先將PRP技術用于口腔外科手術，同時指出PRP中富含的生長因子可增強骨移植，這至少支持了PRP可用于臨床骨科疾病，對有效治療KOA具有一定支撐依據(jù)。

1.2PRP主要成分及作用 PRP作用的發(fā)揮有賴于高濃度血小板有釋放超生理量的各類必要生長因子及生物活性蛋白的能力[8]。如胰島素樣生長因子、血管內皮細胞生長因子、轉化生長因子-β(TGF-β)、成纖維生長因子(FGF)、血小板源性生長因子、結締組織生長因子、表皮生長因子等[6,9]。這些生長因子能促進自體組織細胞遷移、增殖、分化等，對低愈合潛能的組織具有增強修復能力的作用[8]。因此，能促進創(chuàng)傷愈合和組織老化損傷的修復。TGF-β是關節(jié)軟骨生長、發(fā)育和維持及損傷修復的重要生長因子[10]。有研究表明，TGF-β能促進成骨細胞增殖、分化，抑制破骨細胞生長而調節(jié)骨代謝紊亂[6]。ASEN等[11]在小型豬股骨內側髁骨軟骨缺損處植入TGF-β釋放支架,觀察了軟骨缺損中軟骨的發(fā)生，結果顯示，TGF-β在活體內持續(xù)存在可明顯促進早期軟骨的整體結構修復，誘導有效的軟骨形成。FGF也能促進生成大量成骨細胞，抑制破骨細胞成熟、分化，因此，可用于骨骼系統(tǒng)。堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)是最有效的體外軟骨細胞分裂素之一,可加速軟骨代謝。有研究表明，bFGF具有刺激軟骨細胞增殖和基質合成的作用，也有研究表明，bFGF可促進軟骨細胞DNA合成及增加胞外基質中葡萄糖醛酸含量，從而具有促進軟骨修復的作用[12]。

2 PRP對KOA患者的影響

2.1PRP可促進KOA患者軟骨修復 KOA患者多有軟骨損壞。有研究表明，PRP可促進軟骨修復，因此，PRP用于關節(jié)軟骨的缺損越來越受到重視。IGF-1具有一定的修復組織和再生軟骨能力。MOUSAEI等[9]對30例KOA患者關節(jié)內注射了PRP，結果顯示，IGF-1在KOA中表達增強，表明PRP可通過促進IGF-1誘導軟骨基質形成。有研究將32只雄兔均分為4組，A組行假造模，不切斷內側副韌帶，B、C、D組建立兔KOA動物模型切除內側副韌帶，A、B組給予關節(jié)腔內注射生理鹽水，C組給予關節(jié)腔內注射兔PRP，D組給予關節(jié)腔內注射HA。6周后于電鏡下進行全層膝關節(jié)軟骨組織切片形態(tài)學觀察，結果顯示，相比于其他3組，C組雄兔軟骨層增厚更加明顯，且細胞排列規(guī)整，層次分明，未見基質明顯失染。說明PRP能一定程度促進軟骨細胞再生，減輕關節(jié)軟骨磨損[13]。BOAKYE等[14]將12只新西蘭大白兔制作為同樣的軟骨缺損模型，隨機一側膝接受PRP治療，對側膝關節(jié)接受生理鹽水治療，術后3、6、12周切除整塊膝關節(jié)并進行軟骨切片TGF-β1抗體染色以評估軟骨細胞陽性率。結果顯示，經PRP治療的膝關節(jié)TGF-β1明顯升高，且各時相均高于對照組側，表明PRP可通過增加TGF-β1表達促進軟骨細胞再生。經PRP治療后可加快KOA患者軟骨修復進度，降低炎癥指數(shù)評分，提高臨床治療率[15]，為應用PRP治療軟骨缺損進一步提供了有力依據(jù)。

2.2PRP可有效改善KOA患者臨床癥狀

2.2.1PRP腔內注射可明顯緩解患者疼痛 SANCHEZ等[16]最先發(fā)現(xiàn)關節(jié)腔內注射PRP能有效改善KOA患者臨床癥狀，明顯減輕KOA者疼痛和改善患者關節(jié)活動障礙狀態(tài)。國內外學者也通過對照研究、病例分析、列隊研究等證實了PRP對KOA的確有效。有研究表明，使用關節(jié)腔注射PRP緩解患者疼痛效果較單純口服止疼藥物效果好。也有學者指出，PRP治療對KOA患者疼痛、生理功能和生活質量均具有積極影響[17-18]。有研究對KOA患者進行腔內注射PRP治療，以疼痛視覺模擬評分(VAS)和西安大略和麥克馬斯特大學骨關節(jié)炎指數(shù)(WOMAC)評分評估療效，結果顯示，與治療前比較，患者VAS、WOMAC評分均明顯下降[17，19]。PRP對膝關節(jié)炎的療效不僅體現(xiàn)在于西方國家，一項關于PRP對日本KOA患者療效的研究中采用VAS評估療效，結果顯示，患者疼痛可于48 h內得到基本解決,且隨訪結果顯示,緩解患者疼痛達6個月的潛力[20]。再次證實PRP治療膝關節(jié)骨關節(jié)可獲得較滿意的臨床效果。陳玉書等[21]進行的PRP對KOA療效的研究結果顯示，經PRP治療后KOA患者VAS、Lysholm膝關節(jié)評分均較治療前有所改善。進一步驗證了PRP腔內注射對KOA的療效，且PRP治療KOA的療效隨劑量增長可有一定程度增加。TAVASSOLI等[22]發(fā)現(xiàn)，多次注射PRP較單次注射PRP治療KOA后WOMAC評分下降更加顯著。除腔內單一注射PRP外，PRP聯(lián)合HA治療KOA也能安全、有效地改善患者膝關節(jié)活動功能，緩解疼痛，效果比單一注射PRP更加顯著[23-24]。初步顯示PRP能有效減輕KOA患者疼痛，為PRP治療KOA提供了臨床應用試驗基礎。

2.2.2腔內注射PRP可減輕KOA患者炎性癥狀 PRP已被證實通過一些生長因子具有抗炎作用[25]。因此，可緩解患者膝關節(jié)的炎性表現(xiàn)，從而改善關節(jié)活動功能狀態(tài)。有研究發(fā)現(xiàn)，KOA患者血漿及關節(jié)滑液中白細胞介素-17(IL-17)表達水平明顯高于健康者，IL-17屬促炎性細胞因子，可介導組織的炎性反應[12]。PRP可使膝關節(jié)炎患者膝關節(jié)液中IL-17表達水平降低，從而減少IL-17對軟骨組織的破壞[26]，在一定程度上保護了KOA患者膝關節(jié)軟骨組織，緩解患者炎性癥狀和改善關節(jié)功能。花生四希酸可通過環(huán)氧化酶誘導其代謝并釋放前列腺素和白細胞三烯導致發(fā)熱、疼痛、白細胞滲出等炎性反應。KOA患者膝關節(jié)炎癥程度與關節(jié)液中花生四希酸水平呈正相關。咸杰等[13]發(fā)現(xiàn)，經PRP治療后關節(jié)液花生四希酸水平明顯下降，說明KOA患者炎癥得到了一定程度的控制。證明PRP的確有助于改善KOA患者炎性癥狀，進一步可緩解患者因炎癥導致的疼痛。

2.2.3PRP可改善膝關節(jié)功能活動 KOA患者最困擾的問題是影響日常活動功能，KOA患者進行步態(tài)分析可客觀地發(fā)現(xiàn)患者步態(tài)異常，對患者日常行走及其他生活活動造成了巨大影響。有研究發(fā)現(xiàn)，KOA患者膝關節(jié)屈伸范圍、內外旋范圍、前后位移范圍、內外位移范圍均較正常膝關節(jié)有所減小[27]，不僅與膝關節(jié)周圍軟骨組織的退變受損有關，同時，因患者本身關節(jié)活動時的疼痛不適感限制了膝關節(jié)活動，進而影響其行走。腔內注射PRP在一定程度上有助于患者改善膝關節(jié)活動度，以步行活動、上下樓梯、關節(jié)活動度、關節(jié)腫脹程度改善為著[28]。膝關節(jié)活動范圍的改善可能與膝關節(jié)周圍軟骨組織得到一定修復，以及疼痛得以緩解有關。

3 PRP注射是安全、有效的

PRP作為一種治療性制劑在臨床的應用日漸廣泛，其安全性備受關注，近年來，大量證據(jù)表明，PRP注射是安全的[29]。一項關于統(tǒng)計近年來PRP治療KOA的綜述文章再次證明PRP是一項有效干預KOA的方式，且沒有增加發(fā)生不良事件的風險[30]。為今后在臨床應用PRP治療骨關節(jié)炎提供了扎實的選擇依據(jù)，且相對于手術這種有效治療膝關節(jié)炎的方式，PRP對膝關節(jié)組織的二次損傷較輕，避免了患者遭受二次傷害，更有助于膝關節(jié)炎的恢復[31]。無疑使PRP成為治療KOA不可多得的選擇。

4 PRP與HA治療KOA的療效比較

臨床研究已證實關節(jié)內注射單一PRP和HA均可有效治療KOA,但目前的臨床研究證明PRP緩解關節(jié)疼痛、改善膝關節(jié)功能的效果優(yōu)于HA[25,32]。國內學者采用對照性試驗向膝關節(jié)骨關節(jié)炎患者關節(jié)腔分別注入PRP作為研究組，注射HA作為對照組，分別于治療后1、3、6個月比較2組患者VAS、WOMAC評分。結果顯示，2組患者治療后各時間點VAS、WOMAC評分均有所降低,且PRP組患者VAS評分改善較HA組更明顯[33-34]。國外也有學者采用隨機對照研究的方法發(fā)現(xiàn)，PRP治療膝骨性關節(jié)炎的效果優(yōu)于HA[22,35]。HUANG等[36]將120例早期KOA患者隨機分為HA組、PRP組和皮質類固醇組，使用WOMAC評分評估第1次注射前和第3、6、9、12個月的療效。結果顯示，2組患者截止到第3個月WOMAC評分下降趨勢相當，PRP組患者第6、9、12個月WOMAC評分明顯低于其他2組。表明PRP與HA治療KOA的短期效果相當，但PRP長期療效優(yōu)于HA。ANNANIEMI等[37]發(fā)現(xiàn)，腔內注射PRP較腔內注射HA能更好地改善膝關節(jié)炎患者關節(jié)活動度，更明顯地降低VAS、WOMAC評分。呂帥潔等[23]也發(fā)現(xiàn)，隨治療時間延長,HA組患者較PRP組療效下降更加明顯。一項比較腔內注射PRP與HA對KOA的療效的meta分析結果同樣顯示，相對于接受HA治療的患者,關節(jié)內注射PRP患者癥狀得到更明顯、更持久的改善[38]。同樣有學者在KOA治療后的隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，經PRP治療患者膝關節(jié)新生組織占軟骨損傷面積百分數(shù)高于HA治療者[15]。由此可見，關節(jié)內注射PRP與HA短期療效無明顯差異，但緩解疼痛、改善關節(jié)活動功能長期效果較HA更明顯，值臨床推廣應用。

綜上所述，PRP可有效治療KOA，緩解KOA患者臨床癥狀，尤以減輕患者疼痛為著，且可提高膝關節(jié)關節(jié)活動度，改善關節(jié)功能，提高患者生活質量。腔內注射PRP治療KOA效果較腔內注射HA更加明顯，尤其是遠期療效更為優(yōu)越。為今后在臨床工作中選擇PRP注射治療KOA奠定了理論依據(jù)。從目前相關研究結果來看，腔內注射PRP治療KOA是安全、有效的，且不會增加不良事件發(fā)生率，但仍需大量研究進一步證實，其安全性及遠期療效仍需大量研究進行隨訪。另外，PRP腔內注射是否存在最佳劑量、最佳使用時機，以及是否可用同種異體血替代自體血以減少采血對患者的二次損傷等均需進一步研究。