黃芪的量效關(guān)系研究進(jìn)展?

程祚章，黃宇虹

1 天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津300000；2 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院臨床藥理科

量效關(guān)系是現(xiàn)代藥理學(xué)的重要概念之一，主要用于描述藥物劑量和其所產(chǎn)生的效用的關(guān)系［1］。藥物的使用并非劑量越大越好，藥物的量效關(guān)系研究是臨床用藥劑量客觀的基礎(chǔ)和依據(jù)。我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)著作中多有對量效關(guān)系的闡述，如《湯液本草》中“葛根益陽生津，勿多用，恐傷胃氣”。《本草綱目》中記載紅花“多用則破留血，少用養(yǎng)血”等。目前現(xiàn)代中藥藥理對量效關(guān)系的研究正處于發(fā)展階段，其中以黃芪的研究最為豐富。

1 黃芪單味藥的研究

1.1 實(shí)驗(yàn)研究

1.1.1 提升免疫作用現(xiàn)代中藥量效關(guān)系對黃芪的研究最早為李柏青等［2］研究得出50 mg/mL 或5 mg/mL 黃芪可降低酸性α-乙酸萘酯酯酶（acid α-naphthyl acetate esterase，ANAE）+淋巴細(xì)胞百分率。之后關(guān)于黃芪單味藥的研究日漸興盛。吳敏毓等［3］對黃芪在當(dāng)歸補(bǔ)血湯中量效關(guān)系的研究中，將黃芪分別以0.29、0.5、0.92、1.75 g/L劑量對模型大鼠進(jìn)行灌胃，觀察天然殺傷細(xì)胞（natural killer，NK）活性、白細(xì)胞介素2（interleukin-2，IL-2）含量、溶菌酶含量、巨噬細(xì)胞（macrophage，Mφ）活性、循環(huán)免疫復(fù)合物（circulating immune complexes，CIC），最終得出結(jié)論，以0.92 g/L劑量的量效關(guān)系表現(xiàn)最為突出，即常規(guī)劑量的黃芪在當(dāng)歸補(bǔ)血湯中發(fā)揮最大效用。曲衛(wèi)敏等［4］研究玉屏風(fēng)散中黃芪不同劑量對小鼠免疫功能的效用，認(rèn)為常規(guī)劑量黃芪（黃芪∶白術(shù)∶防風(fēng)=3∶2∶1）在小鼠紅細(xì)胞C3b 和lc 花環(huán)形成率方面發(fā)揮最大效用。薄芯等［5］指出2.0 mL 的黃芪對小鼠骨髓嗜多染紅細(xì)胞（polychromatic erythrocytes，PCE)的微核率（micronucleus rate，MNR）的影響效用最佳，0.8～1.0 mL 對白細(xì)胞（white blood cell，WBC）作用增加最明顯，而且極低用量的黃芪已使紅細(xì)胞（red blood cell，RBC）上升，而黃芪用量對血紅蛋白（hemoglobin，Hb）影響不大。何驍雋等［6］對自身免疫性重癥肌無力大鼠進(jìn)行升麻柴胡中黃芪的量效關(guān)系研究，分別以黃芪20、40、80 g為治療組，觀察抓力、體質(zhì)量、肌電圖、血清乙酰膽堿受體抗體（acetylcholine receptor antibody，AchR-Ab）含量，結(jié)果顯示高劑量療效最佳，因此推斷在該病該方中黃芪的用量與效用成正相關(guān)。從黃芪中提取的黃芪總黃酮對RAW 254.7 細(xì)胞IL-1βmRNA表達(dá)的影響也存在量效關(guān)系，高劑量（100μg/mL）效用最大，量效呈正相關(guān)［7］。成金樂等［8］以氣虛型動(dòng)物模型研究破壁飲片的量效關(guān)系，認(rèn)為黃芪有改善作用，但破壁飲片之間未體現(xiàn)明顯量效關(guān)系。

1.1.2 改善心腦血管作用陳錦香等［9］指出20、40、80 mg/mL 的黃芪對氯化鉀和組胺導(dǎo)致豬冠脈螺旋條收縮的拮抗作用呈量效關(guān)系，80 mg/mL效用最大。黃芪的另一種提取物黃芪皂甙IV 能夠抑制心肌梗死大鼠的心肌膠原增生，改善心功能，并且作用隨劑量增大而增大，且時(shí)間也相應(yīng)延長，證明黃芪皂甙IV 的效用與劑量正相關(guān)［10］。LU 等［11］的研究表明高劑量（50～200 μg/mL）黃芪皂甙對大鼠離體心臟和心肌細(xì)胞有正性肌力作用，低劑量（30μg/mL）顯示出相反作用，證明黃芪皂甙效用與劑量的相關(guān)性。近年來對黃芪在補(bǔ)陽還五湯中的量效關(guān)系已有研究［1］。

1.1.3 保肝作用現(xiàn)階段對黃芪注射液的量效關(guān)系也有研究，賈俊清等［12］指出大鼠尾靜脈注射4 g/kg 黃芪注射液對急性肝損傷的保護(hù)作用最大，并且劑量越低作用越小，但最低劑量1 g/kg仍然有明顯的肝臟保護(hù)作用。

1.1.4 代謝調(diào)節(jié)及其他作用蘇勵(lì)等［13］分別觀察0.75、3、6 mL/（kg·d）的黃芪對大鼠蛋白尿的影響，發(fā)現(xiàn)3 mL/（kg·d）即60 kg 成人用60 g 黃芪效果最佳。有學(xué)者［14］對黃芪多糖在急性高眼壓大鼠中的量效關(guān)系進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示黃芪多糖500、1000、2000 mg/kg的量效關(guān)系呈遞減趨勢，說明不可以通過增加黃芪多糖劑量來獲得療效。

1.2 對黃芪單味藥的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)總結(jié)

1.2.1 古代經(jīng)驗(yàn)總結(jié) 傅延齡等［15］認(rèn)為古方補(bǔ)陽還五湯中黃芪的最佳效用量應(yīng)當(dāng)為古制5 兩，即150 g，并且可通過多種同類藥物“疊加藥量”的方法降低最佳效用量。有學(xué)者［16］分析古今用藥劑量規(guī)律，認(rèn)為黃芪常用量為3～20 g，王清任主張大量用黃芪5 兩，即150 g?，F(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)《傷寒論》研究張仲景使用黃芪的量效關(guān)系，單次黃芪最大量為45 g，認(rèn)為大劑量使用能將行滯通痹、固表止汗、補(bǔ)中益氣、利水逐濕的療效發(fā)揮齊全［17］。

1.2.2 現(xiàn)代經(jīng)驗(yàn)總結(jié)李可用藥經(jīng)驗(yàn)中黃芪15～30 g能夠走表治療表證，45～60 g能走中治療中焦疾病，60～500 g能走全身，通行全身氣機(jī)，補(bǔ)氣生津生血［18］。史鎖芳教授常使用大劑量黃芪治療肺部疾病，生、炙黃芪300 g聯(lián)用對長期臥床合并肺部感染中風(fēng)后遺癥有較好效用［19］。劉丹［20］認(rèn)為湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院國醫(yī)堂研究中醫(yī)專家應(yīng)用黃芪的起效用量大多為《中國藥典》的2倍，即60 g。

1.2.3 現(xiàn)代臨床研究YANG 等［21］研究黃芪顆粒在慢性心力衰竭患者中的量效關(guān)系發(fā)現(xiàn)每日兩次口服7.5 g的高劑量組效用較中低劑量組更明顯，提示黃芪顆粒對該病有劑量依賴性。王娜等［22］對黃芪注射液在腦卒中患者中的量效關(guān)系研究結(jié)果為80 mL 黃芪注射液靜脈滴注患者NIHSS 評分最低，表明高劑量組療效最佳，推斷該藥對腦神經(jīng)的保護(hù)有劑量依賴性，認(rèn)為大劑量黃芪注射液效用更大。

2 黃芪復(fù)方的研究

目前中藥復(fù)方量效關(guān)系的研究仍處于總結(jié)經(jīng)驗(yàn)的實(shí)踐階段，尚未形成成熟的研究體系［23］。

2.1 提升免疫作用李英等［24］對黃芪、葛根復(fù)方在小鼠大腸桿菌性腹瀉中量效關(guān)系的研究中指出0.02 mL/g 療效最佳。王曉敏等［25］認(rèn)為肝癌全方（黃芪、白術(shù)、半枝蓮等）抑制人肝癌細(xì)胞增殖作用的量效關(guān)系呈遞增趨勢，用量大效果更好。

2.2 改善心腦血管作用以大鼠局灶性腦梗死為模型，張梅奎等［26］觀察到參芪通絡(luò)方6 mg/g 的用量最能縮小缺血范圍，保護(hù)殘存神經(jīng)元，防止梗死邊緣結(jié)構(gòu)破壞。魯艷萍［27］將當(dāng)歸補(bǔ)血湯分為90天組、180天組、270天組，觀察不同藥量血管性癡呆(vascular dementia，VD）大鼠海馬角（cornu ammonis，CA）1 區(qū)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）數(shù)目、缺血腦組織微血管密度，結(jié)果顯示270天的高藥量組效用最佳。

2.3 保腎作用陽小敏等［28］通過檢測腎功能、24 h尿蛋白定量及腎病理等觀察黃芪丹參藥在單側(cè)輸尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction，UUO)大鼠腎組織中的量效關(guān)系，證明該藥的效用與用藥劑量成正相關(guān)，高劑量（12 g/kg）效用最顯著。周萍等［29］研究指出25 g/kg 黃芪丹參對腎間質(zhì)損傷的療效最好，能夠更有效防治腎纖維化，其次是12.5、6.25 g/kg。李強(qiáng)等［30］研究黃芪為主藥的何氏養(yǎng)腎方干預(yù)阿霉素腎病大鼠的量效關(guān)系，認(rèn)為該方效用和用量正相關(guān)，92 g/kg 能發(fā)揮最大效用。加味黃芪赤風(fēng)湯中黃芪在抑制阿霉素誘導(dǎo)的腎小球足細(xì)胞凋亡中存在量效關(guān)系［31］。

2.4 代謝調(diào)節(jié)及其他作用荷芪散治療代謝綜合征痰瘀證的量效關(guān)系顯示，中、高劑量組可發(fā)揮良好藥效，而中劑量組在降低瘦素腫瘤壞死因子水平和升高脂聯(lián)素水平方面更顯著，因此推測最適宜的用量應(yīng)為中劑量組，即黃芪30 g，荷葉30 g，何首烏15 g等最為適宜［32］。

有研究［33］指出黃芪散中黃芪、葛根、桑白皮以1∶2∶1 比例對血糖、膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白的降低效用最明顯，而2∶1∶1 比例對血糖血脂的降低作用次之。

3 討論

從已有的研究可以看出，黃芪治療各種疾病的最佳效用劑量多以古制計(jì)算，說明古人對黃芪的量效關(guān)系認(rèn)識較為深刻，臨床應(yīng)用較靈活。中藥的量效關(guān)系是一個(gè)重要且復(fù)雜的系統(tǒng)，其中影響量效關(guān)系的因素很多，而中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論是中藥量效關(guān)系的核心和關(guān)鍵［34］。剖析中藥的量效關(guān)系有助于更科學(xué)地研究中藥及復(fù)方。目前中藥及復(fù)方量效關(guān)系的研究正處于發(fā)展階段，距離形成完整系統(tǒng)體系還有很長一段路要走。因此需投入更多精力，使中藥和復(fù)方的研究更加完善，以進(jìn)一步優(yōu)化經(jīng)方、驗(yàn)方。