1例胰腺癌伴糖尿病患者胰十二指腸切除術(shù)后藥物治療分析*

呂林林，杜漸，翟曉涵，席艷，董得時

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院1.藥學(xué)部；2.肝膽外科，大連 116011)

胰腺癌是一種惡性程度較高、進展迅速、起病隱匿、早期癥狀不典型的消化道惡性腫瘤。2015年胰腺癌發(fā)病率位居我國惡性腫瘤第9位，死亡率位居惡性腫瘤第6位[1]。胰腺術(shù)后常見并發(fā)癥包括胰瘺、膽瘺、乳糜瘺、術(shù)后出血、腹腔感染、胃排空延遲及膿毒癥，是術(shù)后患者死亡的重要原因。糖尿病長期以來都被認為是影響術(shù)后吻合口愈合的危險因素。有文獻報道，糖尿病患者在行食管及結(jié)直腸癌手術(shù)時，術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率較無糖尿病者明顯增加[2-3]。也有Meta分析認為，糖尿病與胰瘺發(fā)生并無關(guān)聯(lián)[4]。筆者在本文介紹1例伴糖尿病的胰腺癌患者術(shù)后并發(fā)腹腔感染的抗感染治療經(jīng)過，并探討糖尿病對胰十二指腸切除術(shù)(pancreatoduo denectomy，PD)術(shù)后并發(fā)癥的影響。

1 病例概況

患者，女，49歲。因“左上腹疼痛3個月，加重3 d”入院?；颊哂?個月前無明顯誘因出現(xiàn)腹痛，左上腹間斷性隱痛，程度輕，可忍受，無他處放射，與進食及體位無關(guān)，休息靜坐后可緩解，不伴惡心、嘔吐，無畏寒、發(fā)熱、反酸、噯氣、腹脹、腹瀉、皮膚黃染、瘙癢、煩躁不安、意識障礙。半個月前腹痛逐漸加重，持續(xù)時間延長，疼痛劇烈伴發(fā)熱，當?shù)蒯t(yī)院予抗炎等對癥處理后癥狀稍好轉(zhuǎn)，行上腹磁共振+增強CT掃描，提示胰腺頭頸部占位性病變，胰腺癌可能性大。為進一步診治來我院，門診以“胰腺占位”為初步診斷收入院?；颊咦园l(fā)病以來飲食可，大小便無異常，體質(zhì)量較前下降6 kg?；颊哂刑悄虿∈?0余年，空腹血糖最高26 mmol·L-1，自服二甲雙胍、阿卡波糖片(拜糖平)，聯(lián)合門冬胰島素50皮下注射，早晨28 U，中午6 U，晚上22 U，血糖控制欠佳。右肺術(shù)后2余年。乙型肝炎(乙肝)病毒感染史2年。否認肺炎、高血壓、心臟病、腦血管病病史，否認藥物過敏史。

入院體檢：體溫36.5℃，脈搏80次·min-1，呼吸18次·min-1，血壓120/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。一般狀況可，心肺肝脾未見異常。腹部平坦、對稱，無腹壁靜脈顯露，無胃腸型和蠕動波，腹部柔軟，左上腹及臍周壓痛，無反跳痛，腹部無包塊。肝脾肋下未觸及，Murphy征陰性。腹部叩診呈鼓音，肝上界在右鎖骨中線第五肋間，肝腎區(qū)無叩擊痛，無移動性濁音。腸鳴音正常，5次·min-1。未聞及血管雜音。上腹增強CT掃描+磁共振檢查，顯示胰頭-頸部占位，胰腺癌可能。血常規(guī)：白細胞4.81×109g·L-1，中性粒細胞比例54.4%，淋巴細胞1.82×109g·L-1，空腹血糖14.89 mmol·L-1；腫瘤標記物：糖鏈抗原19-9(CA19-9)3 232.00 U· mL-1、糖鏈抗原72-4(CA72-4)9.54 U· mL-1；乙肝病毒學(xué)：乙肝病毒表面抗原(HbsAg，化學(xué)發(fā)光)>250.00 U· mL-1(陽性)、乙型肝炎病毒核心抗體(Anti-HBc，電化學(xué)發(fā)光)0.008 (+)S/Co；磁共振檢查結(jié)果提示：①胰頭占位，考慮胰頭癌，請結(jié)合臨床；②肝右葉囊腫；③膽囊局部反折，膽囊頸部腹側(cè)小淋巴結(jié)，隨診；④腹膜后小淋巴結(jié)。入院診斷：①胰頭癌；②2型糖尿病；③右肺術(shù)后；④慢性乙肝。

2 主要治療經(jīng)過

入院第3天，全射麻醉下進行PD，術(shù)后給予奧美拉唑鈉注射液40 mg，bid；頭孢唑肟鈉靜脈滴注術(shù)前1 g，術(shù)后2 g，bid；奧硝唑氯化鈉500 mg，bid；以及止血、鎮(zhèn)痛、補液、補充營養(yǎng)等對癥支持治療。繼續(xù)行抗乙肝病毒治療，給予胰島素，密切監(jiān)測空腹血糖變化。

術(shù)后第3天，患者體溫36.3 ℃，切口疼痛輕，無腹痛腹脹，一般狀態(tài)良好。胰上引流漿血性液300 mL，胰下引流漿血性液300 mL，胃管引出淺色胃液100 mL，尿量約2 400 mL。胰上引流液淀粉酶(amylase，AMY) 861 U·L-1；胰下引流液AMY605 U·L-1，白細胞9.09×109·L-1、中性粒細胞比例(NEUT)82.00%。繼續(xù)給予頭孢唑肟鈉2 g，bid?？崭寡强刂圃?4～16 mmol·L-1，調(diào)整胰島素用量及生長抑素用量。

術(shù)后第7天，患者突發(fā)腹部疼痛，體溫39.0 ℃。腹部CT檢查顯示：①腹腔術(shù)后改變，胰頭區(qū)及膽囊窩區(qū)血腫、積氣，肝周及脾臟周圍血腫；②盆腔積液。白細胞10.27×109·L-1、NEUT 88.70%、胰下引流出暗血性液500 mL，考慮可能胰腸吻合口出血，予輸血、補液、止血、抑制胰酶分泌、抗炎等對癥處理。

術(shù)后第9天，患者體溫38.0 ℃，腹部彌漫性腹痛、腹脹。胰上引流暗血性液30 mL，胰下引流漿血性液70 mL，尿量約2 040 mL，白細胞10.97×109·L-1、NEUT 89.90%，考慮存在術(shù)后出血，不排除感染可能，予亞胺培南/西司他丁鈉1 000 mg，bid。

術(shù)后第19天，胰上引流黃色膽汁渾濁樣液750 mL，胰下引流膽汁渾濁樣液100 mL，考慮胰腸吻合口瘺可能，引流液培養(yǎng)見革蘭陽性球菌+革蘭陰性桿菌+酵母菌。CT檢查回報考慮腹腔及胸腔內(nèi)積液，行左肝下超聲引導(dǎo)下穿刺引流處理，引流液淡黃色漿性。補充電解質(zhì)，給予氟康唑400 mg+亞胺培南/西司他丁鈉1 000 mg，bid+利奈唑胺0.6 g，bid，靜脈滴注。血糖14～17 mmol·L-1，予胰島素持續(xù)泵入。

術(shù)后第22天，引流液培養(yǎng)：克柔假絲酵母菌+肺炎克雷伯菌+銅綠假單胞菌+弗勞地枸櫞酸桿菌；克柔假絲酵母菌對氟康唑耐藥。醫(yī)囑改為伏立康唑0.2 g，靜脈滴注，bid。患者下肢較前略有水腫，靜脈注射呋塞米，口服補鉀，維持電解質(zhì)平衡?；颊呖崭寡侨钥刂撇患眩▌佑?6～19 mmol·L-1，改生物合成人胰島素注射液(商品名：諾和靈R)早中晚各10 U皮下注射，繼續(xù)監(jiān)測血糖。

術(shù)后第27天，患者胰上及胰下吻合口引流液較前明顯減少，停用利奈唑胺?？崭寡遣▌佑?～14 mmol·L-1，繼續(xù)監(jiān)測空腹血糖。

術(shù)后第30天，患者血常規(guī)正常，病情平穩(wěn)，停止抗感染治療。

術(shù)后第32天，患者病情平穩(wěn)，帶引流管出院，出院醫(yī)囑口服莫西沙星片0.4 g，qd。

3 討論

3.1患者圍手術(shù)期抗菌藥物選擇評價 患者被診斷為胰頭癌，行PD治療，手術(shù)范圍涉及胃竇、胰頭、十二指腸、膽道，屬于Ⅱ類清潔-污染手術(shù)。由于手術(shù)涉及膽腸吻合、胃腸吻合、胰腸吻合，膽系感染發(fā)生風險極高。膽道與腸道解剖結(jié)構(gòu)和生理特點決定了膽系感染途徑為腸道上行感染或門靜脈系統(tǒng)及淋巴系統(tǒng)感染，感染膽系的細菌大多數(shù)從腸道經(jīng)吻合口流入膽道，故致病菌與腸道菌叢基本一致。膽系感染可能污染菌有革蘭陰性桿菌(以大腸埃希菌為主)，其次有假單胞菌、腸球菌、變形桿菌以及厭氧菌等。醫(yī)囑中患者圍手術(shù)期預(yù)防感染給藥方案為術(shù)前1 h給予頭孢唑肟鈉1 g，術(shù)后頭孢唑肟鈉2 g，bid；奧硝唑氯化鈉注射液500 mg，bid。臨床藥師分析醫(yī)師給藥方案，根據(jù)2015年版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，肝膽、胰腺手術(shù)患者推薦使用第一、二代頭孢菌素或頭孢曲松(可加用甲硝唑)，或頭霉素類。頭孢唑肟和頭孢曲松均屬于第三代頭孢菌素，抗菌譜相似；《中國急性胰腺炎診治指南》指出，第三代頭孢菌素能較好地透過血胰屏障，具有理想的殺菌指數(shù)，可作為防治胰腺感染的候選藥物[5]。但二者藥動學(xué)存在差異，頭孢唑肟只經(jīng)過腎臟排泄，頭孢曲松經(jīng)腎臟和肝膽排泄；且頭孢曲松膽汁/血清濃度遠高于頭孢唑肟；頭孢曲松對大腸埃希菌、克雷伯菌、糞腸球菌的MIC90均低于頭孢唑肟。此外，根據(jù)2015年版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，如手術(shù)時間超過3 h，或者手術(shù)時間長于所用抗菌藥物半衰期，或者失血量>1 500 mL，術(shù)中應(yīng)追加合理劑量抗菌藥物。頭孢曲松與頭孢唑肟清除半衰期分別為8 h和1.7 h，故頭孢曲松更適于手術(shù)時間較長的圍術(shù)期用藥。該患者術(shù)后第三天，血常規(guī)、體溫均正常，醫(yī)囑繼續(xù)應(yīng)用頭孢唑肟鈉，術(shù)后應(yīng)用抗菌藥物時間超過48 h。指導(dǎo)原則指出，對于清潔污染手術(shù)或污染手術(shù)，預(yù)防用藥時間為術(shù)后24 h，污染手術(shù)必要時可延長至48 h，過度延長用藥時間并不能進一步提高預(yù)防效果，預(yù)防用藥時間超過48 h，反而增加耐藥菌感染機會。臨床藥師與臨床醫(yī)師溝通，要求今后圍術(shù)期應(yīng)當嚴格按照抗菌藥物指導(dǎo)原則用藥，此類手術(shù)圍手術(shù)期選用頭孢曲松更合適，術(shù)后預(yù)防應(yīng)用抗菌藥時間不應(yīng)超過48 h。

3.2患者術(shù)后抗感染治療方案分析

3.2.1胰瘺合并腹腔感染診斷是否明確 患者術(shù)后第3天體溫37.5 ℃，白細胞10.27×109·L-1、中性粒細胞比例88.70%，胰上引流漿血性液300 mL，胰下引流漿血性液300 mL，胰上淀粉酶(干化學(xué)，AMY)861 U·L-1；胰下淀粉酶(干化學(xué)，AMY)605 U·L-1。術(shù)后第7天下腹部呈彌漫性壓痛，體溫39 ℃，CT檢查提示腹腔、胸腔積液。引流液呈膽汁渾濁樣液，白細胞18.20×109·L-1，NEUT 91.40%，引流液培養(yǎng)出克柔假絲酵母菌+肺炎克雷伯菌+銅綠假單胞菌+弗勞地枸櫞酸桿菌。根據(jù)國際胰腺外科研究組(International Study Group of Pancreatic Surgery，ISGPS)對術(shù)后胰瘺的診斷標準(2016年版)及胰腺術(shù)后外科常見并發(fā)癥診治及預(yù)防的專家共識(2017)[6-8]，該患者胰瘺合并腹腔感染診斷明確。

3.2.2患者抗感染治療選藥方案是否合理 腸桿菌、腸球菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、克雷伯菌屬是腹腔感染主要致病菌類型。根據(jù)《中國腹腔感染診療指南》(2019年版)[8]，院內(nèi)獲得性腹腔內(nèi)感染的經(jīng)驗治療需要選用廣譜抗革蘭陰性需氧和兼性厭氧桿菌抗菌藥聯(lián)合治療，覆蓋所有可能的病原菌。廣譜抗革蘭陰性需氧和兼性厭氧桿菌的藥物有美羅培南、亞胺培南/西司他丁、多尼培南、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶或頭孢吡肟聯(lián)合甲硝唑。患者術(shù)后第9天可能存在腹腔感染，且頭孢唑肟抗感染療效不佳，改用亞胺培南/西司他丁鈉。該患者有糖尿病病史和置留導(dǎo)管，術(shù)后血糖控制不佳，存在產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum β-lactamases，ESBLs)的高危因素。ESBLs是由質(zhì)粒介導(dǎo)的能水解青霉素類、氧亞氨基頭孢菌素(包括第三、四代頭孢菌素)及單環(huán)酰胺類氨曲南且能被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制的一類β-內(nèi)酰胺酶[9]。《中國產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細菌感染應(yīng)對策略專家共識》指出，產(chǎn)ESBLs細菌所致輕中度感染療效不佳時可改為碳青霉烯類抗菌藥物。碳青霉烯類藥物由于良好的細胞通透性及高度的酶穩(wěn)定性，對腸桿菌科細菌很少出現(xiàn)耐藥[10]?；颊咚幟艚Y(jié)果顯示肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、弗勞地枸櫞酸桿菌均對亞胺培南敏感。因此醫(yī)囑改用亞胺培南/西司他丁鈉抗感染治療合理。根據(jù)亞胺培南/西司他丁鈉用法用量，該患者體質(zhì)量74 kg，且腎功能正常，因此選用1000 mg、bid，合理。

術(shù)后第19天，患者引流液細菌培養(yǎng)提示有革蘭陽性球菌，臨床藥師根據(jù)腹腔感染診療指南分析，對于術(shù)后感染，由于患者之前已接受過頭孢菌素或其他藥物，增加腸球菌感染風除，初始抗腸球菌經(jīng)驗治療主要針對糞腸球菌。可以根據(jù)細菌培養(yǎng)和藥敏試驗結(jié)果選用氨芐西林、哌拉西林/他唑巴坦、萬古霉素[8]。但由于該患者是腫瘤患者，且為腹腔大手術(shù)術(shù)后，存在耐萬古霉素腸球菌(vancomycin-resistant enterococcus，VRE)危險因素，醫(yī)師接受臨床藥師建議，應(yīng)用亞胺培南/西司他丁鈉聯(lián)合利奈唑胺。

3.2.3腹腔感染的抗真菌治療 合并真菌感染在腹腔感染中越來越多見，通常發(fā)生在免疫功能下降患者。腹腔真菌感染以白念珠菌所致侵襲性念珠菌病最多見，此外非白念珠菌如克柔假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌感染發(fā)生率及耐藥性也逐年上升[11]。因此經(jīng)驗性抗真菌治療不僅應(yīng)覆蓋白念珠菌，也要考慮非白念珠菌。根據(jù)腹腔感染診療指南推薦，如果腹腔內(nèi)培養(yǎng)有念珠菌生長，如為白念珠菌，首選使用氟康唑。對氟康唑耐藥的念珠菌，推薦棘白菌素類抗菌藥(如卡泊芬凈、米卡芬凈或阿尼芬凈)?；颊咴谛g(shù)后19 d真菌涂片提示有酵母樣菌(即念珠菌)，醫(yī)生選擇氟康唑進行抗真菌治療。但臨床藥師認為初始選用氟康唑不適宜，建議選用伏立康唑。雖然氟康唑是抗白假絲酵母菌的首選，但還要充分考慮非白色念珠菌的發(fā)生率及耐藥性問題?；颊哒婢蛛x出克柔假絲酵母菌對氟康唑天然耐藥[12]。藥敏結(jié)果也提示克柔假絲酵母菌對氟康唑耐藥，伏立康唑敏感，改用伏立康唑進行抗真菌治療合理。

3.2.4糖尿病對PD后并發(fā)癥的影響 患者有糖尿病史且術(shù)后血糖控制不佳，術(shù)后并發(fā)的腹腔感染是否與其相關(guān)尚不確定。目前，糖尿病在骨科、心臟及血管外科中被證實與術(shù)后并發(fā)癥密切相關(guān)，但對胰十二指腸切除患者術(shù)后并發(fā)癥的影響并不明確。有Meta分析結(jié)果顯示，糖尿病是PD后胰瘺的危險因素，糖尿病患者術(shù)后發(fā)生胰瘺的風險更高[3]，也有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病并不會增加胰腺部分切除術(shù)后胰瘺發(fā)生率[13]。

為此，臨床藥師收集了我院2014年至今行PD患者的臨床資料，根據(jù)患者是否合并糖尿病分為糖尿病組(21例)與非糖尿病組(53例)。分析兩組患者術(shù)后是否出現(xiàn)胰瘺、胃排空延遲、術(shù)后感染、膽漏、術(shù)后出血，以及術(shù)后血糖控制情況。糖尿病組與非糖尿病組患者年齡、性別分布、體質(zhì)量指數(shù)、術(shù)前白蛋白及膽紅素水平、手術(shù)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組術(shù)后胰瘺、胃排空延遲、術(shù)后感染、膽漏、發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。糖尿病組術(shù)后出血率14.28%，非糖尿病組未發(fā)生出血(P<0.05)；糖尿病組術(shù)后血糖控制不佳發(fā)生率66.67%，非糖尿病組患者發(fā)生率30.19%，糖尿病組高于非糖尿病組(χ2=8.30，P<0.05)。

3.4患者補鉀方案合理性 體液治療是外科患者圍手術(shù)期治療重要組成部分，對禁食水但不存在低血容量的患者，可根據(jù)病史、體格檢查、臨床監(jiān)測和實驗室檢查結(jié)果確定液體和電解質(zhì)需要量。如患者不存在體液異常丟失、異常分布等情況，則給予維持性液體治療。維持性液體治療即補充患者生理需要量：25～30 mL·kg-1·d-1液體，1 mmol·kg-1·d-1的Na+、K+、Cl-，50～100 g·d-1葡萄糖[14]?；颊唧w質(zhì)量73 kg，每日生理需鉀量73 mmol。術(shù)后予以長期醫(yī)囑門冬氨酸鉀20 mL，qd，鈉鉀鈣葡萄糖注射液500 mL，qd，以及氯化鉀30 mL，qd，相當于鉀離子62.21 mmol。當患者因原發(fā)疾病、手術(shù)或外科并發(fā)癥導(dǎo)致水電解質(zhì)失衡、消化液丟失或體液異常分布時，在維持性液體治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)補充體液丟失、糾正電解質(zhì)失衡與體液異常分布。患者術(shù)后第9天仍禁食、水，血鉀3.17 mmol·L-1，屬于輕度低鉀，應(yīng)補鉀量(mmol)=(4.5 mmol·L-1-血清鉀濃度mmol·L-1)×0.3×體質(zhì)量 (kg)+失鉀量[15]，經(jīng)計算該患者應(yīng)補鉀量至少應(yīng)為49.13 mmol。醫(yī)囑予62.21 mmol鉀達到應(yīng)補鉀量，但低于患者生理需求量，應(yīng)增加補鉀量。該患者為2型糖尿病患者，需要常規(guī)使用胰島素控制血糖，胰島素水平升高能引起一過性低鉀血癥，因此臨床藥師應(yīng)注意監(jiān)護患者胰島素和補鉀同時進行，以免加重低鉀血癥。

4 總結(jié)

該病例胰腺癌合并糖尿病，行PD后繼發(fā)腹腔感染，存在圍術(shù)期抗菌藥物選擇不合理及術(shù)后補鉀量不足等問題。隨著手術(shù)方法的進展和各類抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，腹腔感染常見致病菌構(gòu)成比和藥物敏感率均不斷變化，只有隨時掌握這種變化趨勢，才能有的放矢地應(yīng)用抗菌藥物治療，提高治愈率，減輕經(jīng)濟負擔。

臨床藥師需要關(guān)注腹腔感染相關(guān)診療指南、細菌流行病學(xué)、細菌耐藥監(jiān)測等文獻資料，熟悉不同類型腹腔感染的常見致病菌的差異、耐藥趨勢及經(jīng)驗性用藥推薦，結(jié)合患者情況協(xié)助醫(yī)生選擇適宜的治療用藥。此外臨床藥師應(yīng)熟悉常用抗感染藥物特性，給予有效的藥學(xué)監(jiān)護，保障藥物使用的合理性和安全性。