汪龍,徐涵,周寧寧,韓一萱
(安徽省蚌埠市第三人民醫(yī)院1.藥學(xué)部;2.腫瘤內(nèi)科,蚌埠 233099)
患者,男,55歲,2018年9月無(wú)明顯誘因下發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸部腫塊,大小約3 cm×2 cm,活動(dòng)度不佳,B超提示左側(cè)頸部實(shí)質(zhì)性包塊,入院至普通外科行頸部腫塊切除術(shù),術(shù)后病理提示左側(cè)頸部軟組織轉(zhuǎn)移性腫瘤(低分化鱗狀細(xì)胞癌),PET-CT檢查未發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶,其后患者未行規(guī)范隨訪和治療。2019年3月29日,患者因自覺(jué)病情嚴(yán)重入住腫瘤內(nèi)科,CT檢查提示左頸部轉(zhuǎn)移性鱗癌術(shù)后改變,局部界限不清,腹膜后淋巴結(jié)腫大,肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移灶可能,后行放射治療(具體劑量不詳)。2019年11月16日,患者再次入住腫瘤內(nèi)科,美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組-體力活動(dòng)狀態(tài)(Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status,ECOG-PS)評(píng)分1分,疼痛數(shù)字評(píng)分法(numeric rating scale,NRS)評(píng)分5分,給予鹽酸羥考酮緩釋片10 mg,po,q12h?;颊呔芙^化學(xué)治療(化療),遂于2019年11月18日開始口服鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,規(guī)格:每粒12 mg,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20180004,批號(hào):190928183)12 mg,qd,早餐前服用,連續(xù)服用14 d,停藥7 d,每21 d為一個(gè)療程?;颊咭?guī)范服用安羅替尼。期間除應(yīng)用鹽酸羥考酮緩釋片外,無(wú)其他合并用藥。2020年1月6日(用藥第3周期第8天),因手指和足趾及其附近區(qū)域紅腫、脫屑和破潰,伴有感覺(jué)麻木和疼痛,嚴(yán)重影響日常生活活動(dòng)入院。入院后體檢:體溫36.3 ℃,脈搏80次·min-1,呼吸20次·min-1,血壓:140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),PS評(píng)分1分,NRS評(píng)分2分。血、尿常規(guī)和肝、腎功能檢查無(wú)明顯異常。經(jīng)臨床藥師和皮膚科醫(yī)師會(huì)診,結(jié)合患者用藥情況,診斷為安羅替尼所致手足綜合征(hand-foot syndrome,HFS)(3級(jí))。暫停使用安羅替尼,鹽酸羥考酮緩釋片用法用量不變;給予尿素維E乳膏外用涂于患處,并囑加以輕微搓擦;口服維生素B650 mg,po,tid。后病情逐漸好轉(zhuǎn),2020年1月22日出院。
該患者既往無(wú)相關(guān)皮膚疾病史,無(wú)食物、藥物過(guò)敏史,服用安羅替尼和鹽酸羥考酮過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重(3級(jí))HFS。筆者檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù),未發(fā)現(xiàn)鹽酸羥考酮導(dǎo)致HFS的報(bào)道,考慮HFS可能由安羅替尼所致。依據(jù)諾氏(Naranjo's)藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表[1],總分值6分(安羅替尼說(shuō)明書已載有HFS不良反應(yīng),1分;HFS在應(yīng)用安羅替尼后發(fā)生,2分;HFS在停用安羅替尼后緩解,1分;未發(fā)現(xiàn)其他原因能單獨(dú)引起HFS,2分),關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”。
HFS是安羅替尼較常見(jiàn)不良反應(yīng),在NCT02388919、NCT01878448和NCT02649361臨床試驗(yàn)中,安羅替尼致HFS發(fā)生率分別為43.88%(129/294)、42.77%(71/166)和26.61%(29/109),但嚴(yán)重(3級(jí))HFS相對(duì)少見(jiàn),發(fā)生率分別為3.74%(11/294)、0.60%(1/166)和1.83%(2/109)[2-4]。SHAO等[5]報(bào)道了一項(xiàng)真實(shí)世界中安羅替尼治療晚期惡性腫瘤的研究,安羅替尼致HFS的發(fā)生率為29.31%(17/58),其中3級(jí)HFS為3.44%(2/58)。筆者檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普資訊和PubMed數(shù)據(jù)庫(kù),截至2020年1月17日,尚無(wú)安羅替尼致HFS個(gè)案報(bào)道。HFS主要表現(xiàn)為手足感覺(jué)異常、遲鈍或麻木,皮膚紅斑、腫脹、脫屑或蛻皮等,嚴(yán)重者可出現(xiàn)水泡、潰瘍或疼痛等[6]。該例患者HFS表現(xiàn)為手足部位紅腫、脫屑和破潰,伴有感覺(jué)麻木和疼痛,嚴(yán)重影響日常生活活動(dòng),依據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events,NCI-CTCAE)5.0版分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),歸為3級(jí)HFS[7]?;颊甙l(fā)生HFS時(shí)間為服用安羅替尼第3周期,基本與臨床研究和真實(shí)世界研究報(bào)道發(fā)生時(shí)間相符[2-5]。在治療方面,應(yīng)對(duì)3級(jí)HFS最有效的措施應(yīng)是暫停使用安羅替尼;其次可給予對(duì)癥支持治療,對(duì)皮膚加強(qiáng)護(hù)理,保持清潔,避免摩擦、受壓或感染,局部使用含尿素或糖皮質(zhì)激素類成分的潤(rùn)滑制劑等[8];另外,有研究提示可選擇使用環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)抑制劑(塞來(lái)昔布)、維生素B6或維生素E等藥物[9]。
HFS發(fā)生機(jī)制可能與安羅替尼抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)和血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor,PDGF)/血小板源性生長(zhǎng)因子受體(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)兩條信號(hào)通路相關(guān),因這兩條信號(hào)通路介導(dǎo)手足受壓部位血管修復(fù)[10];也可能與手足部位腺體豐富,藥物通過(guò)汗腺分泌導(dǎo)致局部組織損傷有關(guān)[11];另有研究提示,HFS可能是一種由COX-2過(guò)表達(dá)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[12]。FANG等[13]通過(guò)NCT02449343研究發(fā)現(xiàn),在接受安羅替尼治療的158例腫瘤患者中,發(fā)生HFS患者(76例,48.10%)與未發(fā)生HFS患者中位無(wú)進(jìn)展生存期(median progression-free survival,mPFS)分別為9.83和4.3個(gè)月(P<0.01),腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)為0.47,故研究者提示患者發(fā)生HFS可能是安羅替尼抗腫瘤治療有效的預(yù)測(cè)因子。因此,建議患者在HFS緩解至<2級(jí)后,堅(jiān)持繼續(xù)用藥(可下調(diào)1個(gè)劑量,服用10 mg·d-1),使抗腫瘤治療獲益,但如果不良反應(yīng)持續(xù)則應(yīng)及時(shí)停藥。