劉維教授從陰毒論治白塞氏病學(xué)術(shù)思想

劉濱，劉維

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，天津300381）

白塞氏病是一種血管炎，以反復(fù)發(fā)作的口腔和外陰潰瘍、眼炎及皮膚損害為主要臨床特征，并可累及關(guān)節(jié)、消化道、血管、神經(jīng)等全身多個(gè)系統(tǒng)[1]。中醫(yī)屬于“狐惑病”“脈痹”范疇。劉維教授治療風(fēng)濕免疫類疾病多以毒痹立論。

1 病因病機(jī)論述

《素問·五常政大論》王冰注曰：“夫毒者，皆五行標(biāo)盛暴烈之氣所為也?！眲⒕S教授認(rèn)為“毒”是邪氣的聚集和過亢，也是臟腑功能失調(diào)和氣血運(yùn)行失常出現(xiàn)的病理產(chǎn)物，是各種痹證的重要病因病機(jī)，常貫穿其發(fā)病始終[2-3]。具體到白塞氏病，劉教授認(rèn)為是由陰毒致病，且毒邪易于傷及陰分。張仲景認(rèn)為陰毒者非指陰寒之病，乃為感天地惡毒異氣入于陰經(jīng)[4]。清代尤在涇對(duì)張仲景學(xué)說(shuō)頗有研究，他認(rèn)為：“毒者，邪氣蘊(yùn)蓄不解之謂。陽(yáng)毒非必極熱，陰毒非必極寒。邪在陽(yáng)者陽(yáng)毒，邪在陰者為陰毒也?！标愋迗@在《金匱要略淺注》更是明確提及：“陰毒，以邪毒不在陽(yáng)分，直入陰分之為得也?！惫赎幎局虏∈侵覆⌒扒址覆课粚訇?，而非病邪屬陰。對(duì)于白塞氏病，從臨床表現(xiàn)來(lái)看，毒邪常傷及三陰經(jīng)，其中侵犯太陰脾經(jīng)最為多見。脾為陰土，開竅于口，司腸胃，故白塞氏病常見口腔及腸胃潰瘍。如《諸病源候論》所云：“足太陰，脾之經(jīng)也，脾氣通于口?！薄皻鉀_于口與舌，故令口舌生瘡也?！边€可傷及太陰肺經(jīng)，出現(xiàn)口干咽痛，傷及肺絡(luò)則咯血；傷及少陰腎經(jīng)，可見外陰潰瘍，影響氣化則小便不利、下肢水腫；傷及厥陰肝經(jīng)，則目赤、脅痛，肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)還會(huì)眩暈、頭痛。邪毒為熱毒，起病較劇，熱勢(shì)盛則易傷陰血，上焦癥狀明顯，重者傷腦神昏；邪毒為寒毒，則易襲下焦，病位較深。挾濕則為濕毒，影響脾胃運(yùn)化，胃脹腹痛，舌苔膩，大便黏，病程纏綿難愈；與瘀相合則為瘀毒，瘀毒阻滯經(jīng)絡(luò)則四肢關(guān)節(jié)疼痛，瘀毒傷及心絡(luò)則心痛氣短。毒邪的特點(diǎn)是起病較速，入陰經(jīng)之后病位較深，去之較難，亦符合白塞氏病起病快、去病難特點(diǎn)。

2 治法方藥

劉維教授常以地榆甘草湯加減治療白塞氏病。地榆甘草湯出自《圣濟(jì)總錄》卷九十七，原方主治氣虛毒結(jié)，陰結(jié)下血，原方由地榆4 兩與甘草3 兩組成。本方能入陰解毒，斂瘡止?jié)?，?duì)白塞氏病口腔、外陰及腸胃潰瘍效果明顯。地榆，功能涼血解毒，止血收瘡，對(duì)上、下竅及腸胃潰瘍都有很好的治療作用；甘草生用能行肝、胃兩經(jīng)污濁之血，并具有瀉心解毒、消癰除瘍之功，甘草炙用能入陰而溫散血中之毒結(jié)，并能健脾益氣安中。地榆和甘草同治上、下竅潰瘍，在臨床應(yīng)用廣泛[5-6]。兩藥合用，正合白塞氏病主癥。地榆甘草湯在使用中還應(yīng)依據(jù)毒邪的性質(zhì)和陰經(jīng)損傷的部位隨癥加減。毒邪傷太陰脾者，腹痛、腹?jié)M、便溏，可加豆蔻、薏苡仁、芡實(shí)；毒邪損太陰肺者，口干、咽痛、咳嗽，可加生地黃、麥冬；毒邪入少陰腎者，腰膝酸軟、外陰瘡瘍，可用山茱萸、枸杞子；毒邪累厥陰肝者，口苦、脅痛，可予柴胡、黃芩。濕毒下注者，小便澀赤，加蒼術(shù)、黃柏、苦參；熱毒熾盛者，口舌生瘡，加蒲公英、金銀花、黃連；熱毒傷及陰血者，煩熱、盜汗，加赤芍、牡丹皮、知母；瘀毒較甚者，潰瘍痛劇，加五靈脂、蒲黃；寒毒盛者，形寒肢冷，加干姜、肉桂。關(guān)節(jié)不利者加忍冬藤、絡(luò)石藤；潰瘍明顯者加珍珠母、白及。

3 典型病案

3.1 病案1 患者男性，59 歲，2020 年9 月就診，反復(fù)發(fā)作口腔潰瘍4 個(gè)月余，近1 個(gè)月余口腔痛性潰瘍發(fā)作頻繁，且伴肛周潰瘍，雙膝關(guān)節(jié)疼痛，口干少津，氣短，腰酸痛，夜尿頻，時(shí)有煩熱，舌暗紅少苔，脈弦細(xì)。西醫(yī)符合白塞氏病國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，中醫(yī)辨為燥毒傷陰證。治以滋腎潤(rùn)燥解毒之法。中藥予地榆10 g，赤芍10 g，甘草10 g，知母10 g，生地黃10 g，麥冬10 g，山茱萸10 g，金櫻子10 g，枸杞子10 g，絡(luò)石藤10 g，牛膝10 g，珍珠母（先煎）15 g，烏梅10 g，蘆根10 g，水煎服150 mL，每日2 次，患者堅(jiān)持服用28 劑。1 個(gè)月后患者復(fù)診，肛周潰瘍緩解，關(guān)節(jié)疼痛明顯減輕，口腔潰瘍偶有發(fā)作，并有口干、鼻燥、咽痛、微咳，時(shí)有乏力。故原方加石膏15 g，桑葉20 g，阿膠珠10 g，枇杷葉10 g，天花粉10 g，加強(qiáng)潤(rùn)肺解毒之功，又予14 劑?；颊咴? 個(gè)月后3 診，癥狀全消。

按語(yǔ)：本案為毒邪傷及肺腎之陰?？诟缮俳颉舛虨槎拘皞胺侮幈憩F(xiàn)。腰酸痛，夜尿頻，時(shí)有煩熱，為腎陰受損之癥。舌暗紅少苔，脈弦細(xì)亦為毒邪傷及陰血之表現(xiàn)。本案以地榆甘草湯為基礎(chǔ)方，入陰解毒，斂瘡止?jié)?，并加珍珠母以加?qiáng)斂瘡解毒之功，予麥冬、蘆根等潤(rùn)肺清燥，生地黃、枸杞子等滋補(bǔ)腎陰，知母、赤芍等以清虛熱。陰血虧虛日久易生瘀毒，瘀毒橫竄經(jīng)絡(luò)，出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，加絡(luò)石藤、牛膝以除瘀毒，通經(jīng)絡(luò)。后復(fù)感受秋季燥毒，又傷肺陰，故再加潤(rùn)肺養(yǎng)陰、清燥解毒之品。

3.2 病案2 患者女性，47 歲，2020 年6 月就診，患者反復(fù)發(fā)作口腔潰瘍半年，伴肛周外陰潰瘍，潰瘍疼痛明顯，咽痛目赤，脅肋疼痛，時(shí)有眩暈，月經(jīng)不調(diào)，雙手指關(guān)節(jié)疼痛酸脹，舌尖紅苔薄黃，脈浮數(shù)。西醫(yī)符合白塞氏病國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨為熱毒傷肝證。治以清熱平肝、涼血解毒、斂瘡止痛之法。中藥予珍珠母（先煎）15 g，地榆10 g，五倍子6 g，蒲公英15 g，赤芍10 g，牡丹皮10 g，雞血藤10 g，黃芩10 g，金銀花15 g，甘草10 g，山藥10 g，白及10 g，大血藤10 g，忍冬藤15 g，絡(luò)石藤15 g，水煎服150 mL，每日2 次，患者堅(jiān)持服用28 劑。1 個(gè)月后2 診，口腔肛周陰部潰瘍消失，關(guān)節(jié)不痛，時(shí)有腹脹，大便微溏。故減牡丹皮、絡(luò)石藤，加茯苓15 g，薏苡仁15 g，芡實(shí)15 g，以加強(qiáng)化濕解毒之功，又予20 劑。1 個(gè)月后3 診，患者癥狀全消。3 個(gè)月后隨訪，患者未復(fù)發(fā)。

按語(yǔ)：本案以毒邪侵犯厥陰肝經(jīng)為主要特點(diǎn)。肝氣郁結(jié)則脅肋疼痛，肝火上炎則咽痛目赤，肝陽(yáng)上沖頭目則發(fā)眩暈，又因毒邪傷及厥陰肝經(jīng)，易于出現(xiàn)氣血瘀阻不通之癥，而見月經(jīng)不調(diào)，關(guān)節(jié)脹痛，且潰瘍痛劇。本案仍以地榆甘草湯為基礎(chǔ)方斂瘡解毒，加五倍子、白及加強(qiáng)斂瘡止痛之功，黃芩、蒲公英、金銀花以清熱解毒，赤芍、牡丹皮以涼血解毒，珍珠母以平肝解毒，因瘀毒明顯，予大血藤、忍冬藤、絡(luò)石藤、雞血藤以通絡(luò)止痛解毒。后患者感受暑濕，又出現(xiàn)脾虛濕盛癥狀，故2 診時(shí)在保證原方用藥力度基礎(chǔ)上，予健脾化濕之品。

3.3 病案3 患者女性，33 歲，2020 年8 月就診，腹痛、腸鳴腹瀉1 個(gè)月余，腹?jié)M胃脹，口苦脅滿，舌紅苔白厚膩，脈弦。腸鏡診斷符合腸白塞氏病診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨為濕熱瘀毒、肝脾不和證。治以化濕解毒、活血止痛、疏肝健脾之法。予地榆12 g，甘草10 g，豆蔻10 g，薏苡仁10 g，黃柏10 g，蒼術(shù)10 g，茯苓10 g，白術(shù)10 g，柴胡10 g，黃芩10 g，半夏10 g，五靈脂10 g，蒲黃10 g，水煎服150 mL，每日2 次，患者服用28 劑。1 個(gè)月后2 診，腹痛、腹瀉、腸鳴均消失，仍苔膩小便赤，原方薏苡仁加至30 g，以加強(qiáng)化濕排毒之功，服用20 d。20 d 后3 診，患者癥狀平穩(wěn)。

按語(yǔ)：本案患者診斷為腸白塞氏病，中醫(yī)辨為濕熱瘀毒、肝脾不和之證?；颊呖诳?、脅滿，苔厚膩為肝經(jīng)濕熱表現(xiàn)，腹?jié)M、腸鳴系脾虛濕盛表現(xiàn)，木乘脾土則會(huì)出現(xiàn)腹痛。故采取化濕解毒、活血止痛、疏肝健脾之法。仍以地榆、甘草為基礎(chǔ)方入陰解毒。予豆蔻、薏苡仁、蒼術(shù)、茯苓、白術(shù)、半夏化濕解毒，黃柏、黃芩清利濕毒，柴胡疏肝解毒，五靈脂、蒲黃祛瘀以止痛。諸藥合用，達(dá)到肝脾調(diào)和、祛瘀解毒、斂瘡止痛之功。2 診時(shí)原方薏苡仁加量，以加強(qiáng)化濕排毒之功。

4 現(xiàn)代研究

白塞氏病診斷及療效觀察目前均缺少客觀實(shí)驗(yàn)指標(biāo)，臨床表現(xiàn)是其重要依據(jù)。黏膜損傷是其主要臨床癥狀。口腔阿弗他潰瘍發(fā)生率可達(dá)98%[8]，常為反復(fù)發(fā)作的痛性潰瘍；復(fù)發(fā)性外陰潰瘍發(fā)病率為80%[8]；白塞氏病患者有3%～16%的胃腸道受累，Sakane 等[9]在334 例中國(guó)白塞氏病患者中的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腸白塞氏病的發(fā)生率為17%，通常為腸道阿弗他潰瘍或不規(guī)則潰瘍[10]。白塞氏病發(fā)病與機(jī)體免疫異常密切相關(guān)，研究針對(duì)單純皰疹病毒（HSV）UL48蛋白進(jìn)行血清學(xué)檢測(cè)，與對(duì)照組相比，白塞氏病患者和白塞氏病樣癥狀小鼠免疫球蛋白A（IgA）抗體滴度更高，蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示Hsp 71kDa 蛋白是抗HSV UL48 抗體的交叉反應(yīng)靶抗原[11]。有研究顯示，在40 種炎癥因子譜中，白細(xì)胞介素（IL）-18、骨橋蛋白（OPN）、血小板因子4（PF4）等與白塞氏病的疾病活動(dòng)度、炎癥指標(biāo)具有相關(guān)性[12]。T 細(xì)胞中包括Th1 細(xì)胞、Th2 細(xì)胞、Th17 細(xì)胞在白塞氏病發(fā)病中都發(fā)揮著重要作用[13]。一些相關(guān)的細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）也與白塞氏病的活動(dòng)性相關(guān)[14]。核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）能夠調(diào)節(jié)各種炎癥細(xì)胞因子、趨化因子、黏附因子的轉(zhuǎn)錄，在免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)等方面發(fā)揮著重要作用。IL-1β、IL-10 與潰瘍等炎癥疾病的發(fā)病關(guān)系密切，IL-10 可以在mRNA水平上抑制激活的免疫細(xì)胞，下調(diào)活化的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)錄分泌相關(guān)的細(xì)胞因子[15]。miRNA 的異常表達(dá)可能促進(jìn)白塞氏病的發(fā)生及發(fā)展，免疫微環(huán)境中異常表達(dá)的miRNA 所導(dǎo)致的白塞氏病患者免疫功能異常，可能是通過靶向Notch1 和Smad4實(shí)現(xiàn)的，兩者在白塞氏病的發(fā)病過程中起到協(xié)同作用[16]。通過高通量測(cè)序發(fā)現(xiàn)白塞氏病患者外周血中TBX21 基因呈現(xiàn)高表達(dá)水平，進(jìn)而通過蝦原肌球蛋白致敏構(gòu)建白塞氏病小鼠，逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR） 結(jié)果表明模型組小鼠組織中TBX21 mRNA 亦呈現(xiàn)高表達(dá)水平[17]。實(shí)驗(yàn)研究表明地榆可顯著降低IL-1β 水平，提高IL-10 水平，下調(diào)NF-κB蛋白活性，治療小鼠潰瘍性結(jié)腸炎效果顯著[18]。研究還表明地榆可顯著影響免疫抑制大鼠的機(jī)能狀態(tài)，升高大鼠外周血白細(xì)胞，顯著增加胸腺皮質(zhì)層，維持脾臟脾小體結(jié)構(gòu)等，以提升大鼠的正常免疫狀態(tài)[19]，可見地榆對(duì)免疫功能有雙向調(diào)節(jié)作用。現(xiàn)代研究表明甘草對(duì)機(jī)體有多種免疫調(diào)節(jié)作用[20]，甘草多糖選擇性增強(qiáng)輔助性T 淋巴細(xì)胞的增殖力與活性，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子的生成與分泌，同時(shí)具有很強(qiáng)的抗炎作用[21]。甘草甜素可以促進(jìn)細(xì)菌脂多糖誘導(dǎo)腹腔巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-12 p40 和IL-12 p70，還能升高脾中特異性抗體和溶斑形成細(xì)胞的數(shù)量，抑制遲發(fā)性超敏反應(yīng)等[22]。

5 小結(jié)

《金匱要略》曰：“狐惑之為病，狀如傷寒，默默欲眠，目不得閉，臥起不安，蝕于喉為惑，蝕于陰為狐，不欲飲食，惡聞食臭，其面目乍赤、乍黑、乍白?！痹竭x用甘草瀉心湯，臨床白塞氏病變化多端，但不離陰毒致病。劉維教授以陰毒立論，選用地榆甘草湯加減治療白塞氏病，能夠較快緩解患者臨床癥狀，降低白塞氏病的復(fù)發(fā)率，對(duì)減輕白塞氏病患者痛苦、改善生活質(zhì)量、控制病情有重要意義。