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    RGMa在多發(fā)性硬化中的研究進(jìn)展*

    2021-12-05 02:15:25湯金華綜述馮金洲審校
    現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2021年17期
    關(guān)鍵詞:脫髓鞘軸突中和

    湯金華,楊 軍,鞠 露 綜述,馮金洲 審校

    (重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,重慶 400016)

    多發(fā)性硬化(MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎性自身免疫性疾病,主要病理表現(xiàn)為炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、脫髓鞘繼而軸突破壞。發(fā)病以青少年多見(jiàn),常導(dǎo)致永久性軀體功能殘疾,是30歲以下年輕人最常見(jiàn)的致殘性CNS疾病之一,全世界超過(guò)250 萬(wàn)例患者,給家庭和社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)[1]。然而,目前MS具體發(fā)病機(jī)制未明,缺乏生物學(xué)標(biāo)志物,阻礙靶向治療的臨床應(yīng)用。目前研究表明,排斥性導(dǎo)向分子a(RGMa)可能參與CNS多種疾病的病理機(jī)制,尤其是MS的發(fā)病[2-3]。

    1 RGMa分子結(jié)構(gòu)

    RGMa屬糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨定的蛋白家族成員,最早被發(fā)現(xiàn)于雞胚胎視覺(jué)系統(tǒng),具有軸突導(dǎo)向功能[4]。目前在脊椎動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)排斥性導(dǎo)向分子(RGMs)家族成員主要有RGMa、RGMb和RGMc 3種形式,RGMa和RGMb以基本上不重疊的方式主要表達(dá)于CNS及其他組織(心臟、肺、肝臟、皮膚、免疫系統(tǒng)及小腸等),而RGMc 僅表達(dá)于骨骼肌、肝臟和血液。RGMa基因定位于15q26.1號(hào)染色體,所編碼蛋白含450個(gè)氨基酸,具有GPI錨定的C端、N端信號(hào)肽,RGD基序及部分von Willebrand D型(vWFD)結(jié)構(gòu)域4個(gè)組成部分。RGMa以可溶性、膜結(jié)合形式存在于神經(jīng)元、髓鞘等CNS結(jié)構(gòu)[5]。

    2 RGMa的信號(hào)傳導(dǎo)通路

    RGMa同1型跨膜蛋白Neogenin結(jié)合,主要經(jīng)Rho-Rho激酶途徑,發(fā)揮軸突引導(dǎo)或神經(jīng)元存活、血管生成等生物學(xué)功能;RGMa的C端結(jié)構(gòu)域(C-RGMa)和RGMa的N端結(jié)構(gòu)域(N-RGMa)激活了不同的細(xì)胞內(nèi)途徑來(lái)調(diào)控上述功能:通常C-RGMa與Neogenin結(jié)合可通過(guò)Unc5和LARG激活RhoA,C-RGMa通過(guò)RhoGEF(LARG)/Rho/Rock途徑抑制軸突生長(zhǎng);通過(guò)黏著斑激酶(FAK)和p120 RasGAP滅活Ras,從而誘導(dǎo)生長(zhǎng)錐塌陷[5-6]。而C-RGMa與Neogenin的結(jié)合抑制了Lrig2和Neogenin之間的相互作用,ADAM17可切割Neogenin,以使神經(jīng)元對(duì)RGMa不敏感;N-RGMa依賴于β分泌酶切割Neogenin的細(xì)胞內(nèi)部分,以生成細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域,該結(jié)構(gòu)域通過(guò)結(jié)合LIM蛋白4(LMO4)來(lái)阻止神經(jīng)生長(zhǎng)[5-6]。在上皮細(xì)胞中,Neogenin結(jié)合并定位WAVE調(diào)節(jié)復(fù)合物(WRC),導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白在Arp2/3復(fù)合體的幫助下成核并進(jìn)一步聚合為微絲,同時(shí)需要Rac1來(lái)激活和穩(wěn)定的黏附連接,該通路可調(diào)節(jié)細(xì)胞間黏附連接,維持CNS發(fā)育的保真度[5]。此外RGMa作為骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)的共受體,可作為BMP和Neogenin之間的結(jié)構(gòu)橋,可與BMP-2、BMP-4等分子結(jié)合后通過(guò)BMP-BMP受體通路,誘導(dǎo)BMP受體復(fù)合物的內(nèi)吞作用,從而激活經(jīng)典的SMAD信號(hào)傳導(dǎo),參與鐵代謝、骨骼發(fā)育、軸突再生等過(guò)程[7-8]。

    3 RGMa的生物學(xué)活性

    3.1細(xì)胞增殖與分化 RGMa與Neogenin均在腸道神經(jīng)干細(xì)胞增殖及分化過(guò)程中高表達(dá),二者任一缺失會(huì)引起腸道系統(tǒng)神經(jīng)元、神經(jīng)節(jié)、膠質(zhì)細(xì)胞減少,表明RGMa參與細(xì)胞增殖與分化[9]。

    3.2細(xì)胞黏附與遷移 RGMa可提高離體胚胎的細(xì)胞間黏附作用;RGMa過(guò)表達(dá)的早期胚胎的外胚層細(xì)胞出現(xiàn)遷移缺陷,表明RGMa與細(xì)胞黏附、遷移相關(guān)[8]。

    3.3神經(jīng)發(fā)生與神經(jīng)管閉合 RGMa與Neogenin結(jié)合后可調(diào)節(jié)胚胎神經(jīng)發(fā)生中的分化和遷移,在體外RGMa與Neogenin可共同調(diào)節(jié)成人CNS發(fā)生[10-11]。RGMa誘導(dǎo)Neogenin蛋白水解促進(jìn)神經(jīng)管形態(tài)發(fā)生,耗竭RGMa可引起神經(jīng)管閉合缺陷[12]。

    3.4調(diào)控神經(jīng)元存活 敲除齒狀回中的RGMa可增加新生神經(jīng)元的數(shù)目。有學(xué)者認(rèn)為RGMa與神經(jīng)干細(xì)胞上的Neogenin結(jié)合,通過(guò)調(diào)控caspase-3、ROCK、死亡相關(guān)蛋白激酶(DAPK)和LMO4等調(diào)節(jié)CNS神經(jīng)元存活[10-11]。

    3.5抑制突觸形成 RGMa可通過(guò)干擾皮質(zhì)神經(jīng)元中突觸前蛋白synapsin-1與突觸后蛋白PSD-95的同區(qū)域表達(dá)以阻礙突觸形成;抑制RGMa可使以上兩種蛋白的共表達(dá)提高,從而提高脊髓損傷后的突觸形成[13]。

    3.6生長(zhǎng)錐塌陷及軸突生長(zhǎng)抑制 RGMa可能通過(guò)誘導(dǎo)RhoA和ROCK在CNS損傷后起到軸突生長(zhǎng)抑制作用[5,14]。RGMa通過(guò)激活Rho-kinase及GSK-3β通路調(diào)控塌陷反應(yīng)介體蛋白-2(CRMP-2)的磷酸化,導(dǎo)致生長(zhǎng)錐塌陷[15]。抑制RGMa可以促進(jìn)脊髓損傷后軸突生長(zhǎng)和運(yùn)動(dòng)恢復(fù)[13,16-18]。

    3.7免疫調(diào)節(jié) RGMa可通過(guò)樹(shù)突狀細(xì)胞(DCs)調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化和自身免疫反應(yīng),促進(jìn)炎癥細(xì)胞的CNS浸潤(rùn)[19]。用RGMa中和抗體處理,可讓DCs發(fā)揮耐受性和免疫調(diào)節(jié)功能,降低主要組織相容性復(fù)合體-Ⅱ(MHC-Ⅱ)、CD86、CD80和CD40水平,從而減輕自身免疫反應(yīng)[20]。

    3.8抑制新生血管形成 RGMa與血管內(nèi)皮細(xì)胞上Neogenin結(jié)合,可降低磷酸化FAK水平、下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、抑制 F-肌動(dòng)蛋白,從而明顯降低內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和血管生成[5,21]。RGMa在體外、體內(nèi)均可抑制血管生成[21-22]。

    3.9調(diào)控血腦屏障(BBB)通透性 沉默RGMa表達(dá)可改善BBB破壞,從而減少腦梗死大鼠梗死、水腫體積,推測(cè)RGMa可能通過(guò)CDC-42/PAK-1信號(hào)通路參與了BBB功能障礙[23]。

    4 RGMa在MS中的研究進(jìn)展

    4.1RGMa在MS中的表達(dá) 研究發(fā)現(xiàn)MS動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠發(fā)病后RGMa水平明顯升高,并且在繼發(fā)進(jìn)展型MS(SPMS)小鼠模型中,處于疾病繼發(fā)進(jìn)展階段小鼠的脊髓RGMa的表達(dá)也明顯高于對(duì)照組,與急性階段的表達(dá)水平相比,仍無(wú)明顯下降,表明RGMa參與EAE小鼠的急性發(fā)病與繼發(fā)進(jìn)展[3]。DEMICHEVA等[7]發(fā)現(xiàn)SPMS患者CNS急、慢性損傷斑塊及正常樣白質(zhì)均伴有RGMa表達(dá)的顯著升高?;€血液中RGMa表達(dá)水平與MS患者隨訪擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(EDSS)變化呈負(fù)相關(guān),表明血RGMa的表達(dá)與MS神經(jīng)功能缺損相關(guān),RGMa有望作為MS臨床監(jiān)測(cè)的生物標(biāo)志物,指導(dǎo)臨床治療[2]。

    4.2RGMa中和抗體在MS治療中的潛在作用 RGMa中和抗體在體內(nèi)、體外均可抑制RGMa的表達(dá),目前多項(xiàng)研究表明在多種MS動(dòng)物模型EAE小鼠中,RGMa中和抗體可通過(guò)阻斷RGMa改善疾病神經(jīng)功能評(píng)分,減輕髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)誘導(dǎo)的EAE的臨床嚴(yán)重性,減少髓鞘蛋白脂質(zhì)蛋白(PLP)誘導(dǎo)的EAE的復(fù)發(fā),抑制繼發(fā)進(jìn)展型EAE的進(jìn)展,并從多個(gè)方面改善EAE的病理反應(yīng)[3,5]。目前研究表明RGMa中和抗體可能主要從以下方面發(fā)揮治療作用。

    4.2.1減輕炎性反應(yīng) 用抗RGMa抗體治療急性、慢性EAE小鼠可減少CD4+T細(xì)胞等炎癥細(xì)胞向CNS的入侵,減少EAE小鼠CNS中INF-γ、IL-2、IL-17、IL-4等炎性細(xì)胞因子的表達(dá)水平,減輕炎性脫髓鞘程度,抑制CNS的炎性反應(yīng),減輕致病性Th17誘導(dǎo)的神經(jīng)元損害[3,5]。在人類中,RGMa特異性抗體可降低患有MS個(gè)體的外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)中的T細(xì)胞增殖和促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生[5,24]。

    4.2.2減輕神經(jīng)變性及增強(qiáng)軸突與髓鞘再生 用RGMa特異性抗體對(duì)脊髓炎型EAE大鼠進(jìn)行全身治療,可增強(qiáng)炎性病變軸突再生的能力,并產(chǎn)生髓鞘再生跡象[7]。此外,人源化抗RGMa單克隆抗體治療繼發(fā)進(jìn)展型EAE小鼠,可保留髓磷脂,抑制脫髓鞘和軸突變性,并促進(jìn)皮質(zhì)脊髓束(CST)的軸突生長(zhǎng)和運(yùn)動(dòng)恢復(fù),從而抑制疾病進(jìn)展[3]。在視神經(jīng)炎型EAE模型中,系統(tǒng)性應(yīng)用RGMa特異性抗體可顯著減少視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(RNFL)的變性[7]??筊GMa治療有非常強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)作用。

    4.3RGMa在MS中的發(fā)病機(jī)制 RGMa會(huì)高表達(dá)于MS損傷部位,通過(guò)特異性中和RGMa,神經(jīng)功能進(jìn)一步恢復(fù),表明RGMa可作為MS有前景的生物標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)[2-3]。最近研究表明RGMa在MS的病理過(guò)程中具有重要作用,但具體機(jī)制尚不確切,RGMa在MS中可能的發(fā)病機(jī)制包括以下幾方面。

    4.3.1介導(dǎo)免疫細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 在MS中,免疫細(xì)胞會(huì)滲透到CNS,其中細(xì)胞免疫發(fā)揮主導(dǎo)作用,從而導(dǎo)致脫髓鞘、軸突損傷和神經(jīng)功能障礙等[25]。CD4+T細(xì)胞是CNS炎癥的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞,目前普遍將分泌INF-γ的CD4+Th1細(xì)胞作為MS異常自身免疫反應(yīng)的關(guān)鍵[6]。 目前研究發(fā)現(xiàn)RGMa的阻斷抗體不但能減少T細(xì)胞的增殖,而且可增強(qiáng)Th1細(xì)胞向具有自身免疫抑制作用的Th2細(xì)胞的轉(zhuǎn)化,RGMa在MS免疫反應(yīng)中的新作用最近備受關(guān)注[20]。

    RGMa-Neogenin信號(hào)通路可參與MS中T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫過(guò)程[3]。具有較強(qiáng)抗原遞呈功能的骨髓來(lái)源的DCs可表達(dá)RGMa,而Neogenin由CD4+T淋巴細(xì)胞表達(dá),抗原遞呈細(xì)胞的RGMa與CD4+T細(xì)胞的Neogenin結(jié)合誘導(dǎo)了小GTPase Rap1的激活,從而增加了對(duì)細(xì)胞內(nèi)黏附分子1(ICAM-1)的黏附,因此,與Neogenin誘導(dǎo)的生長(zhǎng)錐塌陷(導(dǎo)致黏附力迅速喪失)相反,RGMa和Neogenin在免疫細(xì)胞上的結(jié)合可以觸發(fā)增強(qiáng)的附著力,ICAM-1黏附的增加可促進(jìn)免疫細(xì)胞向MS腦的侵襲,增強(qiáng)CNS炎性反應(yīng)[19]。CD4+T細(xì)胞在SPMS和慢性EAE的慢性神經(jīng)炎癥中也發(fā)揮著重要作用,抗RGMa抗體治療可顯著減少繼發(fā)進(jìn)展型EAE小鼠脊髓切片中的細(xì)胞浸潤(rùn),并通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)分析確定抗RGMa抗體可減少脊髓中CD4+T細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量[3]。

    目前研究發(fā)現(xiàn)RGMa在EAE中可誘導(dǎo)T細(xì)胞活化,激活后的T細(xì)胞可穿透BBB,大量分泌炎性細(xì)胞因子,募集更多炎性細(xì)胞,引起CNS異常自身免疫反應(yīng)[5,24]。通過(guò)RGMa特異性抗體抑制RGMa的表達(dá),可抑制T細(xì)胞反應(yīng),能夠顯著減少EAE小鼠CNS中INF-γ、IL-2、IL-17、IL-4等炎性細(xì)胞因子的表達(dá),減輕脫髓鞘程度,緩解神經(jīng)功能損傷,減弱EAE的嚴(yán)重程度;在人類,RGMa特異性抗體可降低患有MS個(gè)體PBMC中的T細(xì)胞增殖和促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生,由此推測(cè),RGMa-Neogenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與MS的T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫過(guò)程:抗原遞呈細(xì)胞中的RGMa與Neogenin陽(yáng)性的CD4+T結(jié)合,從而導(dǎo)致周圍神經(jīng)系統(tǒng)和CNS的CD4+T細(xì)胞活化[5,25]。

    最近研究表明,CD4+T中產(chǎn)生IL-17的Th17細(xì)胞在EAE發(fā)病機(jī)制中也起著重要作用,IL-17、IL-17受體的缺乏會(huì)減少EAE的臨床體征,而在包括Th0、Th1、Th17和Treg細(xì)胞在內(nèi)的T細(xì)胞亞群中,Th17細(xì)胞高度表達(dá)RGMa,致病性Th17主要在MS中誘導(dǎo)神經(jīng)變性:Th17細(xì)胞的RGMa與神經(jīng)元中的Neogenin結(jié)合,通過(guò)AKT的去磷酸化誘導(dǎo)神經(jīng)變性,RGMa的中和抗體可減輕軸突變性和Th17細(xì)胞介導(dǎo)的EAE的嚴(yán)重程度[24]。

    綜上,RGMa-Neogenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通過(guò)DCs、CD4+T細(xì)胞(主要為Th1、Th17)在MS的異常自身免疫中占據(jù)重要作用,可作為MS免疫治療的重要靶點(diǎn)。

    4.3.2促進(jìn)脫髓鞘 脫髓鞘在MS的病理中占據(jù)主要作用,在MS的經(jīng)典動(dòng)物模型EAE小鼠中,RGMa可通過(guò)增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞的活化,促進(jìn)CNS脫髓鞘[25]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)利用RGMa中和抗體抑制RGMa表達(dá)能減輕EAE小鼠的脫髓鞘水平,抑制神經(jīng)功能損傷。表明RGMa在EAE中可促進(jìn)脫髓鞘,而RGMa在MS患者中是否能發(fā)揮脫髓鞘作用及RGMa中和抗體是否可減輕MS患者的脫髓鞘情況尚需進(jìn)一步研究。

    4.3.3促進(jìn)神經(jīng)變性 神經(jīng)變性是MS進(jìn)展的重要因素,在MS中極大影響神經(jīng)功能恢復(fù),軸突生長(zhǎng)與髓鞘再生是目前促進(jìn)MS功能恢復(fù)治療的熱點(diǎn),在腦和脊髓中存在的RGMa具有強(qiáng)大的抑制再生活性,表明其可能在MS相關(guān)的神經(jīng)變性中起關(guān)鍵作用[7]。研究表明,具有高度炎癥活性的小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在進(jìn)展性MS中起重要作用,而小膠質(zhì)細(xì)胞可表達(dá)RGMa[3]。 用RGMa特異性中和抗體5F9,可結(jié)合RGMa的N端結(jié)構(gòu)域,對(duì)脊髓炎型EAE大鼠進(jìn)行全身5F9治療,可顯著且高度可重復(fù)地改善神經(jīng)功能,減少小膠質(zhì)細(xì)胞病變的大小,增強(qiáng)炎性病變軸突再生的能力,可促進(jìn)脊髓灰質(zhì)損傷部位及順行追蹤的CST的軸突出芽,并產(chǎn)生髓鞘再生跡象[7,26]。對(duì)于SPMS小鼠,抗RGMa抗體治療可通過(guò)抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中RGMa表達(dá),抑制脊髓中的軸突變性,降低脫髓鞘作用,并可通過(guò)促進(jìn)損傷部位的CST軸突發(fā)芽而發(fā)揮再生神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的能力,促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù),表明RGMa很可能在MS中具有促進(jìn)軸突變性的作用,并推測(cè)可能通過(guò)RGMa-Neogenin通路發(fā)揮該作用[3]。

    在20%~30%的患者中,MS的最初癥狀之一是視神經(jīng)炎,即視神經(jīng)的炎性發(fā)作,這種發(fā)作很可能會(huì)對(duì)形成RNFL的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)及其軸突產(chǎn)生重大影響[25]。 研究發(fā)現(xiàn)在視神經(jīng)炎型EAE模型中,系統(tǒng)性應(yīng)用RGMa特異性中和抗體5F9可刺激軸突再生,使再生的軸突生長(zhǎng)為炎性病變,顯著減少RNFL的變性,對(duì)RGC發(fā)揮顯著而強(qiáng)大的保護(hù)作用,還顯著增加了破裂視神經(jīng)中髓磷脂堿性蛋白(MBP)+染色的面積,該表現(xiàn)可作為反映髓鞘再生的公認(rèn)標(biāo)志,這表明RGMa不僅參與軸突再生的抑制,而且參與細(xì)胞死亡的調(diào)控[7,26]。

    綜上研究表明RGMa(尤其是RGMa的N端結(jié)構(gòu)域)很可能促進(jìn)MS的再生失敗與神經(jīng)退行性變,但尚需進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證RGMa在MS患者中的這一功能。

    4.3.4抑制血管生成 血管生成是MS病理生理學(xué)涉及的另一個(gè)重要因素,在MS炎癥性病變中可見(jiàn)新血管形成,血管生成在MS疾病早期可通過(guò)消耗過(guò)多能量、促進(jìn)炎癥擴(kuò)展而產(chǎn)生有害作用,但新生血管釋放的營(yíng)養(yǎng)因子可能對(duì)功能恢復(fù)帶來(lái)積極作用,如源自新血管的VEGF在EAE的早期階段表現(xiàn)出促炎作用,但在EAE的晚期階段參與修復(fù)過(guò)程;從新血管中產(chǎn)生的前列腺素I2(PGI2)可促進(jìn)EAE中的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)[24]。而在存在VEGF的情況下,RGMa可通過(guò)Neogenin抑制內(nèi)皮管的形成,從而抑制新血管形成,表明RGMa-Neogenin信號(hào)傳導(dǎo)途徑可通過(guò)抑制血管生成影響MS的病理過(guò)程[21]。

    4.3.5調(diào)控BBB通透性 在MS中,BBB的破壞是一個(gè)明顯且早期的病理特征[27]。RGMa在CNS中具有調(diào)控BBB通透性的功能[23]。MLLER等[28]發(fā)現(xiàn),給MS患者鞘內(nèi)注射曲安奈德,治療有效患者其神經(jīng)功能改善程度與腦脊液RGMa水平降低程度呈一致趨勢(shì),而治療無(wú)效的患者其腦脊液RGMa水平較治療前亦無(wú)明顯改善。同時(shí)基于抑制炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、改善BBB通透性是曲安奈德治療MS的主要機(jī)制之一,推測(cè)RGMa可能通過(guò)調(diào)控MS患者BBB通透性改變參與MS的病理過(guò)程[29]。

    5 結(jié)語(yǔ)與展望

    RGMa作為一種軸突導(dǎo)向分子,通過(guò)RGMa-Neogenin、RGMa-BMPs等信號(hào)通路廣泛參與CNS發(fā)育與病理過(guò)程。RGMa具有調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、黏附、遷移、神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)管閉合、神經(jīng)元凋亡、突觸形成、生長(zhǎng)錐塌陷、軸突生長(zhǎng)抑制、免疫應(yīng)答、新生血管形成、BBB通透性等生物學(xué)活性。目前研究發(fā)現(xiàn),RGMa在MS患者和EAE小鼠的CNS中高表達(dá),并可能通過(guò)介導(dǎo)免疫細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常、促進(jìn)脫髓鞘、促進(jìn)神經(jīng)變性、抑制血管生成、調(diào)控BBB通透性等途徑參與MS的發(fā)病機(jī)制。RGMa中和抗體可通過(guò)阻斷RGMa減少炎性反應(yīng),減輕CNS異常自身免疫,減輕神經(jīng)變性及增強(qiáng)軸突與髓鞘再生等作用改善EAE的神經(jīng)功能,表明RGMa可能是治療MS非常有前景的靶向標(biāo)志物。但RGMa在MS中的具體發(fā)病機(jī)制及通過(guò)的具體信號(hào)通路目前尚未完全明確,缺乏RGMa相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),亟須更深入的機(jī)制與通路研究及大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證RGMa在MS中的發(fā)病機(jī)制并指導(dǎo)靶向RGMa的臨床治療。

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