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    晝夜節(jié)律與腸-腦軸的互動

    2021-12-05 01:54:21黃智煒陳勝良
    胃腸病學(xué) 2021年7期
    關(guān)鍵詞:節(jié)律時鐘結(jié)腸

    黃智煒 陳勝良

    上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

    消化道與腦通過多種途徑進行交流,如迷走神經(jīng)、單胺神經(jīng)調(diào)質(zhì)、免疫系統(tǒng)、微生物系統(tǒng)、細菌代謝產(chǎn)物等。晝夜節(jié)律是生命活動24 h的節(jié)律變化,包括睡眠-覺醒周期、激素分泌、細胞運動等。本文從胃腸動力、消化道菌群、消化道免疫和腫瘤4個角度闡述晝夜節(jié)律與腸-腦軸的聯(lián)系。

    晝夜節(jié)律由中央時鐘與周圍時鐘調(diào)控。中央時鐘位于下丘腦的視上核(SCN),受環(huán)境光線的調(diào)控,使SCN的晝夜節(jié)律與環(huán)境同步。SCN通過神經(jīng)、激素傳導(dǎo)時間信號至周圍時鐘,SCN還控制消化肽(如血管活性腸肽和胃泌素釋放肽)的晝夜節(jié)律釋放。周圍時鐘既受SCN的調(diào)控又有其獨立性,還受體溫和行為(如運動、進食)的調(diào)節(jié)[1]。

    在分子水平上,晝夜節(jié)律的調(diào)控由一組基因及其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物調(diào)控。核心因子為正調(diào)控因子Clock、Bmal1,構(gòu)成異二聚體Clock-Bmal1,作用于靶基因的E-box元件,促進Per、Cry、Rev-Erbα、RORγ等表達。Per、Cry和Rev-Erbα作為負調(diào)控因子,負反饋抑制Bmal1基因表達;RORγ則促進Bmal1基因表達。此外,Clock作為組蛋白乙?;D(zhuǎn)移酶,乙?;疊mal1以及打開染色質(zhì)結(jié)構(gòu)可促進相關(guān)基因表達[2-3]。

    一、胃腸運動的晝夜節(jié)律

    人胃腸道運動呈現(xiàn)晝夜節(jié)律,并可能受到體位與進餐時間的影響??傮w上,胃腸運動在白天更活躍。吃同一種食物,夜間胃排空的半衰期慢于白天[4]。在小腸中,遷移復(fù)合運動的白天傳播速度為夜間的2倍[5]。結(jié)腸蠕動在清晨達到頂峰,白天和夜間明顯下降[6]。晝夜節(jié)律紊亂與胃腸運動障礙有關(guān),如便秘[1]、腸易激綜合征(IBS)、功能性消化不良、胃輕癱綜合征等[3]。

    小鼠結(jié)腸內(nèi)壓力變化、排便、體外結(jié)腸環(huán)肌收縮均表現(xiàn)出晝夜節(jié)律,而Per1/2-/-小鼠的節(jié)律性消失。肌間神經(jīng)叢的節(jié)律基因可能通過控制某些結(jié)腸運動調(diào)節(jié)基因的表達來調(diào)控結(jié)腸運動[7]。有研究[8]表明時鐘基因(如Clock和Per3)的多態(tài)性與胃腸動力減弱有關(guān)。而胃排空和運動的晝夜節(jié)律可能與迷走神經(jīng)無關(guān)[9]。

    二、細菌的晝夜節(jié)律

    腸道細菌總數(shù)、各類細菌豐度表現(xiàn)出晝夜變化,可能由細菌運動相關(guān)基因表達的晝夜變化引起。在Per1/2-/-小鼠中,腸道黏附細菌數(shù)量的節(jié)律性消失。而對Per1/2-/-小鼠進行定時喂養(yǎng),腸道細菌數(shù)量、豐度恢復(fù)節(jié)律性。破壞小鼠結(jié)腸細菌生態(tài)后,結(jié)腸組織仍可檢測到數(shù)百個基因的轉(zhuǎn)錄表現(xiàn)為晝夜節(jié)律,但基因群與對照組存在明顯差異。進一步實驗表明,小鼠結(jié)腸細菌的破壞改變了結(jié)腸組織中基因的表觀遺傳,促進新的基因進行節(jié)律性轉(zhuǎn)錄,引起宿主建立新的晝夜節(jié)律體系。有趣的是,結(jié)腸菌群破壞組與對照組呈現(xiàn)節(jié)律性表達的基因群中,相同點為時鐘和核心基因,區(qū)別在于其他的功能基因[10]。

    細菌代謝物可作為信號分子,向腸上皮傳遞信息,這些細菌代謝物稱為微生物相關(guān)分子模式(MAMP),包括短鏈脂肪酸、多胺(精胺)、氨基酸(酪氨酸和色氨酸)、氨基酸衍生物(牛磺酸、組胺和吲哚)、生物素、維生素K、γ-氨基丁酸、膽汁酸和脂多糖 (LPS)[11]。細菌代謝產(chǎn)物表現(xiàn)出晝夜節(jié)律變化,可能引起宿主代謝的晝夜節(jié)律變化。檢測以抗菌藥物處理小鼠和無菌小鼠的血清鳥氨酸水平,未表現(xiàn)出晝夜節(jié)律。Per1/2-/-小鼠亦未檢測到血清氨基酸的晝夜節(jié)律,但對其進行定時喂養(yǎng)后,發(fā)現(xiàn)腸道細菌和血清氨基酸(鳥氨酸、精氨酸、脯氨酸)的節(jié)律性恢復(fù)[10]。

    三、免疫系統(tǒng)的晝夜節(jié)律

    免疫細胞及其功能表現(xiàn)出晝夜節(jié)律,并受節(jié)律基因調(diào)控。將小鼠進行12 h光照/12 h黑暗喂養(yǎng)2周后再給予全黑暗喂養(yǎng)2 d,小鼠脾臟、淋巴結(jié)、腹膜巨噬細胞中仍可檢測到時鐘基因(Per2和Rev-Erbα)節(jié)律性轉(zhuǎn)錄。分離小鼠脾臟和淋巴結(jié)進行體外培養(yǎng),依然能觀察到Per2基因節(jié)律性表達。提示免疫系統(tǒng)的晝夜節(jié)律表達有其獨立性[12]。

    免疫系統(tǒng)反應(yīng)強度隨刺激時間變化呈現(xiàn)晝夜節(jié)律。LPS誘導(dǎo)的小鼠內(nèi)毒素休克的死亡率很大程度上取決于給予LPS的時間[13]。有研究[12]表明,LPS刺激小鼠脾巨噬細胞,TNF-α和IL-6的分泌呈現(xiàn)周期變化。脾巨噬細胞數(shù)量也呈現(xiàn)晝夜節(jié)律,且與TNF-α和IL-6的晝夜節(jié)律相符,但每個巨噬細胞分泌TNF-α和IL-6呈現(xiàn)的晝夜節(jié)律與總體TNF-α和IL-6的晝夜節(jié)律存在差異。LPS刺激巨噬細胞產(chǎn)生TNF-α通過TLR4信號通路實現(xiàn),而該通路上相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄呈現(xiàn)晝夜節(jié)律。在李斯特菌感染小鼠模型中,血液和脾臟中可見Ly6Chi炎性單核細胞的晝夜節(jié)律,而非Ly6Clow巡邏單核細胞,單個細胞的IL-1和IL-6表達并未表現(xiàn)出晝夜節(jié)律。大劑量李斯特菌感染小鼠可過度激活免疫系統(tǒng),小鼠死亡率與炎癥反應(yīng)增強程度呈正相關(guān), 而炎癥反應(yīng)強度隨著注射時間呈現(xiàn)晝夜節(jié)律。Bmal1敲除后小鼠Ly6Chi單核細胞的晝夜節(jié)律消失。以李斯特菌引起小鼠腹膜炎,Bmal1敲除小鼠腹膜炎部位Ly6Chi單核細胞和相關(guān)炎癥因子水平明顯升高,小鼠存活率和中位存活時間明顯降低[14]。表明時鐘基因作為免疫反應(yīng)的保護機制,可防止炎癥過度激活。

    第3組先天淋巴細胞(ILC3)與神經(jīng)細胞相互作用,介導(dǎo)黏膜免疫。腸道成熟ILC3細胞的時鐘基因表達呈明顯的晝夜節(jié)律。敲除ILC3細胞的Bmal1可引發(fā)腸道ILC3數(shù)量和功能改變、上皮反應(yīng)受損、微生物群失調(diào)、腸道感染的易感性增加以及脂質(zhì)代謝紊亂[15-16]。光-暗循環(huán)、飲食節(jié)律和微生物對ILC3節(jié)律的調(diào)控影響不同,以光信號為重[16]。在手術(shù)切除SCN的小鼠或僅SCN缺乏Bmal1基因的小鼠中,ILC3的節(jié)律消失,腸道歸巢標記表達下降,表明ILC3受SCN的調(diào)控[16]。IBD患者中腸道ILC3數(shù)量明顯下降,Nr1d1、Per3和Nfil3表達發(fā)生明顯變化[15]。

    四、癌癥與晝夜節(jié)律

    細胞代謝改變是癌癥的重要特征之一。因此,晝夜節(jié)律紊亂引起的代謝功能障礙可能促進癌癥的發(fā)展。其機制可能是破壞節(jié)律能促進癌細胞利用能量以及合成脂肪,從而促進增殖[17]。時差對小鼠和人有致癌作用,宿主和微生物的節(jié)律破壞能影響結(jié)直腸癌病程[18]。有證據(jù)表明,微生物群還可調(diào)節(jié)對免疫治療的反應(yīng),延長中位生存期[19],但微生物改善免疫治療的療效與微生物晝夜節(jié)律的關(guān)系有待研究。細菌代謝物水平的波動可能會影響對癌癥的免疫反應(yīng),從而影響對“檢查點封鎖”的反應(yīng)。

    結(jié)腸細胞增殖遵循晝夜節(jié)律。DNA復(fù)制通常發(fā)生在夜間,細胞增殖調(diào)控蛋白的表達也呈現(xiàn)出晝夜節(jié)律。時鐘基因可能會抑制cyclin D1表達,從而抑制G1期向S期過渡。因此,正常的晝夜節(jié)律保護DNA免受誘變的干擾[20]。此外,在微衛(wèi)星不穩(wěn)定性結(jié)直腸癌中可見Clock基因突變[21]。

    夜間光線抑制褪黑激素的產(chǎn)生,干擾DNA修復(fù)、促進腫瘤凋亡、抑制腫瘤生長、清除自由基、調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫、競爭性抑制雌激素,從而增加患癌風險[22-23]。在78 586名護士參與的健康研究[24]中,602 例發(fā)展為結(jié)直腸癌。與不輪班夜的女性相比,輪夜班工作≥15年的女性患結(jié)直腸癌的風險增加1.35倍(95% CI: 1.03~1.77;P=0.04)。

    腫瘤中節(jié)律基因表達變化較基因突變更普遍。結(jié)直腸癌細胞的時鐘基因(Clock、Per)表達與正常人不同。Clock和Bmal1基因可能為保護因素,在結(jié)直腸癌細胞中過表達,干擾細胞周期,抑制細胞生長[20-21]。Per2低表達促進結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移,Per2和Per3高表達可抑制腫瘤生長、增加腫瘤分化或凋亡、減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和延長無轉(zhuǎn)移生存期[21]。

    研究表明,在結(jié)直腸癌患者血液中腫瘤標記物存在晝夜節(jié)律,并因病程不同而有所差異[20]。在Ⅳ期結(jié)直腸癌細胞中,節(jié)律基因表達降低,在遠處轉(zhuǎn)移的器官(腎和肝)中的表達發(fā)生改變。腫瘤可影響節(jié)律基因的表達,進一步干擾外周正常細胞的節(jié)律基因,從而干擾生物節(jié)律[20,25]。

    總之,晝夜節(jié)律不僅是睡眠-覺醒周期、攝食等行為學(xué),對分子機制的研究擴展了對生物鐘的認識。晝夜節(jié)律在代謝、內(nèi)分泌、神經(jīng)疾病等方面均有重要影響。晝夜節(jié)律對胃腸道疾病的影響可能涉及多個因素。生物代謝的變化具有周期性,因此,在合適的時間點用藥可減少劑量,提高療效,降低藥物不良反應(yīng)。未來應(yīng)進一步研究晝夜節(jié)律在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的具體作用及其機制。

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