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    米諾環(huán)素聯(lián)合甲硝唑、雷貝拉唑、枸櫞酸鉍鉀根除幽門螺桿菌感染的單臂研究*

    2021-05-18 03:30:38張夢(mèng)潔崔振宇裴中美陸倫根陸穎影
    胃腸病學(xué) 2021年7期
    關(guān)鍵詞:耐藥分析

    張夢(mèng)潔 崔振宇 裴中美 陸倫根 陸穎影,#

    上海市第一人民醫(yī)院嘉定分院/上海市嘉定區(qū)江橋醫(yī)院消化內(nèi)科1(201803)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科2

    背景:幽門螺桿菌(Hp)對(duì)抗菌藥物耐藥是導(dǎo)致其根除治療失敗的重要原因,最新的國(guó)內(nèi)外共識(shí)均推薦以阿莫西林或四環(huán)素為基礎(chǔ)的四聯(lián)方案作為根除Hp的一線治療。米諾環(huán)素作為半合成四環(huán)素,臨床上更易獲得,且繼發(fā)性耐藥率較低,可用于青霉素過(guò)敏患者的治療。目的:探討米諾環(huán)素聯(lián)合甲硝唑、雷貝拉唑、枸櫞酸鉍鉀四聯(lián)方案根除Hp感染的療效及其安全性。方法:選取2020年8月—2021年1月上海市嘉定區(qū)江橋醫(yī)院確診的Hp感染的初治患者,給予雷貝拉唑腸溶片10 mg bid+米諾環(huán)素膠囊100 mg bid+甲硝唑片400 mg tid+枸櫞酸鉍鉀膠囊220 mg bid,療程14 d。記錄患者治療期間癥狀和不良反應(yīng)情況。療程結(jié)束至少4周后采用13C-呼氣試驗(yàn)判斷Hp根除情況,計(jì)算意向性治療(ITT)分析和遵循方案(PP)分析的Hp根除率,采用Logistic回歸分析評(píng)估PP分析根除率的影響因素。結(jié)果:入組患者共175例,146例患者完成治療與隨訪。ITT分析的Hp根除率為72.0%,PP分析為86.3%。性別、年齡、煙酒史、初始呼氣值均不是PP分析根除率的影響因素。ITT分析的不良事件發(fā)生率為50.9%,多數(shù)為輕度不良反應(yīng),患者可耐受。結(jié)論:含米諾環(huán)素和甲硝唑的14 d四聯(lián)療法對(duì)Hp的根除率較高,患者不良反應(yīng)發(fā)生率較高,但大多數(shù)為輕度且可耐受。

    幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)是一種微需氧型的螺旋狀革蘭陰性菌,感染后依靠其毒力因子,定植于胃型上皮,是導(dǎo)致慢性胃炎活動(dòng)、消化性潰瘍形成和復(fù)發(fā)的重要原因,也是胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤的致病因素[1]。有效根除Hp感染可預(yù)防胃癌的發(fā)生,降低胃癌的死亡率。一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示,任何年齡段根除Hp感染均是有益處的[2]。我國(guó)Hp感染率高于發(fā)達(dá)國(guó)家,平均感染率為59%[3]。近年來(lái)伴隨著Hp根除治療中抗菌藥物的不規(guī)范應(yīng)用,Hp耐藥率不斷升高。阿莫西林耐藥率低且易獲得[4],目前國(guó)內(nèi)外共識(shí)均推薦以阿莫西林為基礎(chǔ)的鉍劑四聯(lián)方案根除Hp感染[5-6],其中阿莫西林聯(lián)合克拉霉素、鉍劑、質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPI)被認(rèn)為是青霉素不過(guò)敏患者的首選方案,且安全性高,依從性好[7]。臨床上針對(duì)青霉素過(guò)敏患者的抗菌藥物的選擇比較困難,通常推薦四環(huán)素聯(lián)合PPI、鉍劑和甲硝唑四聯(lián)療法。但因四環(huán)素不良反應(yīng)較大且不易獲得,臨床上無(wú)法廣泛開展應(yīng)用。半合成四環(huán)素作為更優(yōu)化的四環(huán)素類抗菌藥物,Hp對(duì)其敏感性較好,且不易發(fā)生繼發(fā)性耐藥[8-9]。米諾環(huán)素作為半合成四環(huán)素,目前廣泛應(yīng)用于痤瘡、玫瑰痤瘡、大皰性類天皰瘡等皮膚病以及牙周炎、牙齦炎的治療中,較少用于抗Hp治療。此外,甲硝唑的耐藥率較高,與米諾環(huán)素聯(lián)合根除Hp效果的臨床研究目前較少見。本研究以米諾環(huán)素替代四環(huán)素,探討米諾環(huán)素聯(lián)合雷貝拉唑、甲硝唑、枸櫞酸鉍鉀在Hp感染患者中的根除率、安全性、依從性等情況,旨在為米諾環(huán)素的臨床應(yīng)用提供一定的科學(xué)依據(jù)。

    對(duì)象與方法

    一、研究對(duì)象

    選取2020年8月—2021年1月在上海市嘉定區(qū)江橋醫(yī)院消化內(nèi)科門診就診的Hp感染患者175例。納入標(biāo)準(zhǔn):①胃鏡檢查時(shí)行尿素酶試驗(yàn)或組織學(xué)檢查或13C-尿素呼氣試驗(yàn)任意結(jié)果陽(yáng)性,判定為Hp感染;②年齡18~75歲;③未曾接受過(guò)抗Hp治療。排除標(biāo)準(zhǔn):①消化系統(tǒng)嚴(yán)重器質(zhì)性病變者;②近兩周內(nèi)使用過(guò)抗菌藥物、鉍劑或PPI,有甲硝唑、四環(huán)素類藥物過(guò)敏史者;③最近4周內(nèi)使用過(guò)非甾體抗炎藥;④嚴(yán)重的心、肺、腦、腎、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病,妊娠或哺乳期婦女,胃腸手術(shù)病史。治療終止標(biāo)準(zhǔn):①治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),患者無(wú)法耐受;②治療期間發(fā)生其他疾病干擾本次治療者;③失訪;④治療期間妊娠。入選者均取得知情同意。

    二、根除方案

    所有入組患者接受Hp根除治療,根除方案為雷貝拉唑腸溶片(衛(wèi)材中國(guó)藥業(yè)有限公司)10 mg bid+甲硝唑片(遠(yuǎn)大醫(yī)藥中國(guó)有限公司)400 mg tid+米諾環(huán)素膠囊(惠氏制藥有限公司)100 mg bid+枸櫞酸鉍鉀膠囊(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠)220 mg bid,療程共14 d。

    三、觀察指標(biāo)

    1. Hp根除率:療程結(jié)束4周后采用13C-尿素呼氣試驗(yàn)評(píng)估Hp根除情況,結(jié)果陰性者判定為成功根除Hp感染。分別計(jì)算意向性治療(intention-to-treat, ITT)分析和遵循方案(per-protocol, PP)分析的Hp根除率。

    2. 療效評(píng)定:①顯效:腹痛、腹脹、反酸、燒心等癥狀消失;②有效:患者臨床癥狀部分改善;③無(wú)效:癥狀無(wú)任何改善甚至加重??傆行?%)=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

    3. 不良反應(yīng):觀察并記錄治療期間患者出現(xiàn)頭暈、惡心、嘔吐、腹瀉、納差等情況。通過(guò)電話隨訪患者,使用開放式問(wèn)題評(píng)估不良反應(yīng)。不良事件嚴(yán)重程度分為輕度(不干擾日?;顒?dòng))、中度(影響日?;顒?dòng))和重度(嚴(yán)重影響日?;顒?dòng)并停藥)。

    依從性通過(guò)計(jì)算患者實(shí)際服用藥片數(shù)占應(yīng)服用藥片數(shù)的百分比而得,不足80%認(rèn)為依從性差,不計(jì)入PP分析。

    四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    結(jié) 果

    一、一般資料分析

    納入的175例患者中,男82例,女93例;年齡23~75歲,平均(49.51±13.40)歲;有吸煙史14例,飲酒史17例,煙酒史19例;有藥物過(guò)敏史46例,其中青霉素過(guò)敏史27例;45例患者無(wú)癥狀,反酸燒心30例,腹脹28例,惡心24例,口臭17例,噯氣15例,腹痛14例,食欲減退2例。5例患者失訪,未按時(shí)復(fù)查;18例患者因不良反應(yīng)明顯而自行停藥;2例患者因服藥未滿一周發(fā)現(xiàn)妊娠而停藥,均未接受復(fù)查;4例患者因依從性差予以剔除,最終共146例患者完成治療和隨訪。

    二、根除率和療效情況

    共126例患者成功根除Hp感染,ITT分析的根除率為72.0%,總有效率為67.7%;PP分析的根除率為86.3%,總有效率為87.1%(表1)。

    表1 受試者根除率、療效評(píng)定、有效率和不良反應(yīng)率n(%)

    三、影響因素分析

    Logistic回歸分析顯示,性別、年齡、煙酒史、初始呼氣值均不是PP分析根除成功率的影響因素(P>0.05;表2)。

    表2 根除率影響因素的Logistic回歸分析(PP人群)

    四、安全性和依從性

    ITT分析中,89例(50.9%)患者出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng),大多數(shù)程度較輕,患者可耐受。其中頭暈54例,惡心或嘔吐14例,納差8例,腹部不適10例,腹瀉2例,皮疹1例(表3)。相關(guān)性分析結(jié)果顯示,不良反應(yīng)的發(fā)生與性別相關(guān)(r=0.371,P<0.001),與藥物過(guò)敏史(r=0.126,P=0.079)、有無(wú)伴隨疾病無(wú)明顯相關(guān)性(r=0.134,P=0.078)。

    表3 89例發(fā)生不良反應(yīng)的患者主要不良反應(yīng)情況

    18例患者出現(xiàn)中重度不良反應(yīng),均無(wú)藥物過(guò)敏史,導(dǎo)致患者終止治療的主要癥狀為頭暈、惡心嘔吐或皮疹。其中1例患者服藥1周后停藥,完成復(fù)查,成功根除Hp感染。本研究受試人群失訪患者5例,因妊娠停藥2例,除失聯(lián)以及中途停藥的患者外,有4例患者用藥依從性不足80%,予以剔除,余患者用藥依從性均≥90%。

    討 論

    Hp是一種微需氧的螺旋狀革蘭陰性菌,與多種消化道疾病相關(guān)。已證實(shí)根除Hp感染會(huì)使不同年齡段的患者獲益[2]。目前全球Hp感染率較高,且Hp對(duì)抗菌藥物的耐藥性已成為公共衛(wèi)生面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。我國(guó)一項(xiàng)研究[10]顯示,Hp對(duì)甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、阿莫西林、四環(huán)素的耐藥率分別為78.2%、22.1%、19.2%、17.2%、3.4%和1.9%。臨床抗Hp治療多以經(jīng)驗(yàn)性治療為主。阿莫西林、四環(huán)素類耐藥率低,被我國(guó)專家共識(shí)推薦為首選的根除Hp的抗菌藥物[5]。對(duì)青霉素過(guò)敏的患者,推薦應(yīng)用以四環(huán)素或克拉霉素為基礎(chǔ)的四聯(lián)方案。但克拉霉素的繼發(fā)性耐藥率較高。甲硝唑的耐藥率雖高,但近年來(lái)相對(duì)穩(wěn)定,且延長(zhǎng)療程、增加甲硝唑劑量或聯(lián)合鉍劑可減少Hp對(duì)甲硝唑的耐藥性,提高含甲硝唑方案根除Hp的療效[11-12]。因此,含甲硝唑和四環(huán)素的鉍劑四聯(lián)方案被認(rèn)為是經(jīng)典四聯(lián)療法。本試驗(yàn)對(duì)Hp初治患者采用米諾環(huán)素聯(lián)合甲硝唑的鉍劑四聯(lián)方案,結(jié)果顯示ITT分析的Hp根除率為72.0%,PP分析為86.3%,可取得與含阿莫西林、克拉霉素的鉍劑四聯(lián)方案相似的Hp根除率[7]。

    米諾環(huán)素是長(zhǎng)效的半合成四環(huán)素,其抗菌譜與四環(huán)素相近,抗菌作用和活性為四環(huán)素類抗菌藥物中最優(yōu)的[13]。Hp對(duì)米諾環(huán)素的體外耐藥率低,近年來(lái)嘗試被用于根除Hp感染。在早期的研究中,含米諾環(huán)素的三聯(lián)方案(療程7 d)的Hp根除成功率僅為38.5%[14],效果并不理想。本試驗(yàn)的根除率較高,考慮是由于延長(zhǎng)了療程并添加了鉍劑,從而提高治療成功率。

    但米諾環(huán)素可引起小腦弓部的γ-氨基丁酸(GABA)監(jiān)督環(huán)路不穩(wěn)定[15],而小腦弓部是前庭調(diào)節(jié)通路,故米諾環(huán)素可導(dǎo)致前庭神經(jīng)毒性,引起頭暈、眩暈、惡心嘔吐等不良反應(yīng)。甲硝唑?qū)儆谙趸溥蝾愌苌?不良反應(yīng)以消化系統(tǒng)最常見,如惡心、嘔吐、納差、腹瀉或腹痛等,且易穿過(guò)血腦屏障,可引起頭暈、頭痛、共濟(jì)失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[16]。本試驗(yàn)中,不良事件發(fā)生率較多,其中頭暈癥狀最為常見,女性居多,其中1例女性患者在服用此四聯(lián)方案1 d后出現(xiàn)嚴(yán)重頭暈伴有惡心、嘔吐,予甲氧氯普胺和艾司奧美拉唑?qū)ΠY治療后癥狀好轉(zhuǎn)。大部分頭暈患者在停藥后1 d癥狀自行緩解??紤]患者的不良反應(yīng)與米諾環(huán)素、甲硝唑相關(guān)性最強(qiáng)。建議對(duì)汽車駕駛員、從事危險(xiǎn)性較大的機(jī)器操作以及高空作業(yè)患者進(jìn)行詳細(xì)告知,必要時(shí)選擇在休息時(shí)間服藥,以避免嚴(yán)重不良事件發(fā)生。有研究[17]發(fā)現(xiàn)維生素B6對(duì)拮抗米諾環(huán)素的不良反應(yīng)有一定效果。故臨床醫(yī)師在使用米諾環(huán)素根除Hp感染時(shí),可嘗試增加維生素B6進(jìn)行聯(lián)合治療。

    四環(huán)素對(duì)阿莫西林過(guò)敏以及不愿意使用阿莫西林的患者是一個(gè)很好的替代方案,且在初治患者中PP分析的根除率高達(dá)86.3%,因此進(jìn)一步行大規(guī)模的臨床研究來(lái)尋找改善該方案的不良反應(yīng)發(fā)生率的方法是非常必要的。本試驗(yàn)中,89例發(fā)生不良反應(yīng)的患者中,28.1%的患者既往存在藥物過(guò)敏史,占全部藥物過(guò)敏史患者的54.3%。提示藥物過(guò)敏史有可能影響不良反應(yīng)發(fā)生率,可在后續(xù)的研究中進(jìn)一步研究探索。

    本研究結(jié)果表明性別、年齡、煙酒史、初次呼氣值均不是Hp根除成功率的影響因素。既往有文獻(xiàn)研究,年齡>70歲的Hp感染患者的根除率明顯降低[18]。目前煙酒史對(duì)Hp根除率的影響尚無(wú)定論,但多數(shù)研究認(rèn)為吸煙是Hp根除失敗的危險(xiǎn)因素,吸煙會(huì)減少胃黏膜血流量和胃黏液的分泌,刺激胃酸分泌,影響胃黏膜對(duì)抗菌藥物的吸收,進(jìn)而降低根除率[19]。飲酒可通過(guò)影響胃排空,減少胃黏液分泌從而影響Hp根除率。性別對(duì)Hp根除率的影響也有爭(zhēng)論。本研究結(jié)果表明年齡、性別和煙酒史均不是Hp根除成功率的影響因素,尚需行大樣本的多中心研究來(lái)明確根除率的影響因素。核素碳標(biāo)記的尿素酶呼氣試驗(yàn)可檢測(cè)胃內(nèi)是否含有Hp感染。Hp可產(chǎn)生大量尿素酶,分解尿素,產(chǎn)生氨和放射性CO2,CO2經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)肺,隨后由呼氣排出。檢測(cè)核素含量可反映全胃的Hp密度。呼氣試驗(yàn)數(shù)值越高,說(shuō)明細(xì)菌活性越大或菌量越多[20]。王曉瑾等[21]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),13C呼氣試驗(yàn)數(shù)值對(duì)Hp根除率無(wú)影響。本研究亦發(fā)現(xiàn)Hp根除效果不受初始呼氣值影響。因此,臨床醫(yī)師不應(yīng)根據(jù)呼氣試驗(yàn)數(shù)值的增高來(lái)延長(zhǎng)抗菌方案的時(shí)間或增加抗菌藥物種類。

    但本試驗(yàn)由于樣本量較少,且為單中心研究,未對(duì)患者進(jìn)行Hp培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn),導(dǎo)致本研究結(jié)果存在一定的局限性。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于米諾環(huán)素治療Hp的臨床研究仍然較少,其療效尚需行更多大樣本的多中心臨床研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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