炎癥性腸病相關(guān)腸道和腸外腫瘤研究

吳夢(mèng)瑤，牛巍巍，張曉嵐

河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院東院區(qū)消化內(nèi)科，河北 石家莊 050035

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種慢性非特異性炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)與克羅恩病(Crohn’s disease，CD)。近20余年來(lái)，我國(guó)IBD就診人數(shù)呈快速上升趨勢(shì)，已成為危害健康的主要腸道疾病之一。結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌(colitis-associated colorectal cancer，CAC)是IBD最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，據(jù)研究，CAC占結(jié)直腸癌年死亡比例的1%～2%，但卻占IBD患者死亡原因的10%～15%。與此同時(shí)，IBD患者發(fā)生腸外惡性腫瘤如淋巴瘤、皮膚癌、尿道癌的風(fēng)險(xiǎn)也有所增加[1]。芬蘭的一項(xiàng)研究表明，UC和CD患者死于惡性腫瘤的比例分別為23%和24%，僅次于心血管疾病的42%和32%[2]。本文將就IBD相關(guān)腸道和腸外腫瘤的臨床特點(diǎn)作一概述。

1 IBD相關(guān)的腸道腫瘤

IBD患者隨著病程的延長(zhǎng)，發(fā)生CAC的風(fēng)險(xiǎn)逐年增加，且具有發(fā)病年齡小、病理類型差、預(yù)后不良的特點(diǎn)，除此之外，由CD引起的小腸腺癌和肛門癌等也逐漸引起人們的重視。

1.1 CACIBD患者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通人群。一項(xiàng)多中心回顧性研究表明，我國(guó)UC患者的總體癌變率為0.81%[3]，低于西方國(guó)家的發(fā)病率3.7%[4]，可能與地理環(huán)境、生活飲食習(xí)慣、種族和治療的差異有關(guān)。IBD癌變的危險(xiǎn)因素眾多，包括：病程長(zhǎng)、病變廣泛、發(fā)病年齡小及合并原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)、家族史等。通常，CAC的發(fā)生率在IBD診斷后8～10年開(kāi)始增加，并隨時(shí)間延長(zhǎng)而有所增長(zhǎng)，病程10年、20年及30年的長(zhǎng)程UC患者發(fā)生癌變的風(fēng)險(xiǎn)分別為2%、8%和18%[4]。并且在過(guò)去的35年中，IBD患者發(fā)生CAC的風(fēng)險(xiǎn)并未降低，但死于CAC的風(fēng)險(xiǎn)卻有所降低[5]。IBD患者初始發(fā)病年齡小和廣泛的結(jié)腸病變也是其發(fā)生癌變的危險(xiǎn)因素。合并PSC的UC患者癌變風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[6]。合并PSC的UC患者與單純UC患者的CAC發(fā)病時(shí)間相似，但前者發(fā)生CAC的可能性高達(dá)5倍。與散發(fā)的結(jié)直腸癌一樣，家族史與患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，一級(jí)親屬中患有結(jié)直腸癌家族史的IBD患者罹患CAC的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)家族史IBD患者的2倍[7]。

IBD患者在診斷結(jié)直腸癌后的總體存活率主要受診斷時(shí)的年齡、合并癥和癌癥分期影響。一項(xiàng)基于愛(ài)爾蘭人群的研究中[8]，IBD患者在確診癌癥時(shí)比散發(fā)結(jié)直腸癌患者年齡小約7歲，但有和無(wú)IBD的結(jié)直腸癌患者的生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相比之下，在加拿大的一項(xiàng)研究中[9]，50歲以下的患者中，IBD患者的5年生存率為56.8%(95%CI：49.4%～63.5%)顯著低于散發(fā)性結(jié)直腸癌人群的71.4%(95%CI：70.0%～72.7%)，且在50～64歲的人群中觀察到了類似的結(jié)果，這些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)指導(dǎo)IBD作為結(jié)直腸癌高危人群的治療研究。

盡管CAC和散發(fā)性結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制存在許多共同特征，但癌變過(guò)程中某些改變的發(fā)生時(shí)間和頻率存在差異。慢性炎癥是CAC發(fā)生的關(guān)鍵誘因，導(dǎo)致“炎癥-上皮內(nèi)瘤變(低級(jí)別、高級(jí)別)-癌變”的逐漸發(fā)生。與散發(fā)性結(jié)直腸癌不同，APC突變發(fā)生較晚且出現(xiàn)頻率較低，通常出現(xiàn)在后期高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和癌變進(jìn)程中[10]，相反，p53突變?cè)贑AC中是一個(gè)早期事件[11]。Leedham等[12]發(fā)現(xiàn)，在UC患者腸黏膜組織非異型增生區(qū)域中也能見(jiàn)到p53和KRAS基因突變，這表明慢性炎癥使得結(jié)腸黏膜已準(zhǔn)備好發(fā)展為多灶癌前病變和癌變。除p53基因以外，還有染色體不穩(wěn)定、CpG島甲基化現(xiàn)象、微衛(wèi)星不穩(wěn)定及微小RNA的變化均在CAC的早期階段出現(xiàn)。另外，炎癥相關(guān)信號(hào)通路也在CAC的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。腸道微生物的改變可能通過(guò)促進(jìn)慢性炎癥、產(chǎn)生致癌因子或兩者兼而有之，導(dǎo)致CAC的發(fā)生。目前已發(fā)現(xiàn)某些細(xì)菌(如脆弱擬桿菌、產(chǎn)腸毒素大腸埃希菌和柔嫩梭桿菌等)具有致癌作用，但在腸道菌群與宿主之間的復(fù)雜關(guān)系需要進(jìn)一步研究探討。

CAC及其癌前病變的監(jiān)測(cè)主要依賴內(nèi)鏡檢查，對(duì)UC患者行全結(jié)腸鏡篩查能夠盡早發(fā)現(xiàn)腸黏膜內(nèi)上皮內(nèi)瘤變及其相關(guān)病灶。但CAC的病變通常較扁平且邊界不清，而且腸腔狹窄、廣泛的腸黏膜炎癥和假性息肉為不典型增生和早期癌癥的診斷帶來(lái)更大挑戰(zhàn)。研究表明，使用高清內(nèi)鏡、色素內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡、共聚焦內(nèi)鏡等新型內(nèi)窺鏡技術(shù)可以提高病變的識(shí)別率、活組織檢查的準(zhǔn)確率和監(jiān)測(cè)的效率。對(duì)于UC患者如何開(kāi)展內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)，國(guó)際上多個(gè)學(xué)會(huì)制定了指南[13]，概括為結(jié)腸鏡檢查在確診后8～10年開(kāi)始，每1～3年進(jìn)行1次結(jié)腸鏡檢查；對(duì)于合并PSC的UC患者應(yīng)從確診后每年均要進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查；監(jiān)測(cè)方式不僅是結(jié)腸鏡檢查，還包括全結(jié)腸多處活組織檢查，推薦每隔10 cm腸段分4個(gè)象限隨機(jī)取材，通?；罱M織檢查取材數(shù)多于33塊；如果檢測(cè)到異型增生病變，則需要至少2位病理科醫(yī)師會(huì)診。當(dāng)發(fā)現(xiàn)異型增生病變后，符合內(nèi)鏡下切除指征的則選擇內(nèi)鏡下治療，然后內(nèi)鏡下隨訪觀察。結(jié)腸切除術(shù)適用于結(jié)腸癌和無(wú)法通過(guò)內(nèi)鏡切除的高度不典型增生病變，對(duì)于低度不典型增生且無(wú)法在內(nèi)鏡下切除的患者，也應(yīng)考慮行結(jié)腸切除術(shù)?？刂芔C患者病情，避免腸道炎癥反復(fù)刺激能夠一定程度預(yù)防CAC發(fā)生，研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期規(guī)律應(yīng)用5-氨基水楊酸(5-ASA)能夠降低UC患者結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[14]。其他藥物如硫唑嘌呤、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)拮抗劑、非甾體抗炎藥、熊去氧膽酸和葉酸預(yù)防CAC的確切作用還需深入研究。

1.2 小腸腺癌在一般人群中，小腸腺癌是罕見(jiàn)的。CD患者病變主要累及小腸，因此，發(fā)生小腸腺癌的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。CD的長(zhǎng)期病程和狹窄性病變可能是小腸腺癌風(fēng)險(xiǎn)升高最相關(guān)的因素[15]。與CAC類似，CD患者確診小腸腺癌的年齡低于普通人群中的小腸腺癌患者。來(lái)自美國(guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)CD相關(guān)小腸腺癌患者病變主要累及回腸，而散發(fā)小腸腺癌病變大多發(fā)生在十二指腸和空腸[16]。CD相關(guān)小腸腺癌患者的總體生存率與散發(fā)小腸腺癌患者相似，CD并不是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。膠囊內(nèi)鏡、雙氣囊內(nèi)窺鏡及磁共振成像等檢查可能提示小腸腺癌的診斷，但靈敏性低、價(jià)格昂貴，目前不推薦作為CD患者常規(guī)篩查小腸腺癌的檢測(cè)方法[18]。對(duì)于長(zhǎng)期緩解期的CD患者突然出現(xiàn)腸梗阻或瘺管，并且對(duì)治療無(wú)反應(yīng)，此時(shí)應(yīng)該行小腸鏡檢查或手術(shù)排除小腸腺癌的可能，在臨床中大多數(shù)病例是由于腸梗阻或穿孔在剖腹手術(shù)中偶然診斷的。盡管CD發(fā)生小腸腺癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高，但實(shí)際上小腸腺癌發(fā)生率較低，CD患者發(fā)展為小腸腺癌的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)仍然很低。

1.3 肛門和/或肛周癌患有肛門或肛周病變的CD患者，發(fā)生惡性病變的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。來(lái)自法國(guó)的一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)[19]，在2 911例過(guò)去或現(xiàn)在患有肛門和/或肛周病變的CD患者中，有2例發(fā)展為肛門鱗狀細(xì)胞癌，3例發(fā)展為肛瘺相關(guān)腺癌，還有6例發(fā)展為直腸癌，相應(yīng)地，肛門鱗狀細(xì)胞癌的年發(fā)病率是26/100 000，肛瘺相關(guān)腺癌的年發(fā)病率是38/100 000；而在16 575例無(wú)肛門或肛周病變的UC或CD患者中，肛門癌的年發(fā)病率是8/100 000，因此，肛門和/或肛周病變是CD患者發(fā)生肛門癌的高危因素。對(duì)于長(zhǎng)期慢性肛門和/或肛周病變要給予足夠重視，包括必要時(shí)進(jìn)行麻醉下的活檢和刮除瘺管，當(dāng)出現(xiàn)新增病變或出現(xiàn)無(wú)法解釋的疼痛時(shí)尤為需要警惕，以免延誤診斷加重病情[20]。

1.4 膽管癌在IBD患者中，特別是UC患者，膽管癌的風(fēng)險(xiǎn)要高于普通人群[21]。而通常IBD與PSC密切相關(guān)，丹麥的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，PSC-IBD患者發(fā)生膽管癌的風(fēng)險(xiǎn)是未患PSC的IBD患者的160倍[6]。同樣地，IBD也同樣增加PSC發(fā)展為膽管癌的風(fēng)險(xiǎn)，IBD患者的患病持續(xù)時(shí)間將增加PSC患者的膽管癌風(fēng)險(xiǎn)，并且即使給予結(jié)腸切除術(shù)后也不能改變這種風(fēng)險(xiǎn)[22]。因此，對(duì)于IBD患者特別是合并PSC的IBD患者更要加強(qiáng)膽管癌的臨床風(fēng)險(xiǎn)管理，建議每年進(jìn)行肝功能、癌胚抗原CA199檢測(cè)，并對(duì)膽道進(jìn)行無(wú)創(chuàng)成像(磁共振胰膽管造影或超聲)檢查。

2 IBD相關(guān)的腸外腫瘤

IBD與腸外腫瘤的關(guān)系目前尚不十分清楚，有研究顯示，與普通人群相比，IBD患者腸外腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)并未增加，但對(duì)某個(gè)特定腫瘤進(jìn)行分析時(shí)，IBD患者與普通人群顯示出一定差異。特別是再對(duì)IBD分組為UC和CD具體分析時(shí)，IBD與腸外腫瘤的關(guān)系則更為清晰。IBD本身具有失衡的免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，加上可能長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，無(wú)形中增加了腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此，研究與IBD相關(guān)的腸外腫瘤有助于臨床早期篩查腸外腫瘤，做到早診斷、早治療。

2.1 血液系統(tǒng)惡性腫瘤炎癥反應(yīng)和免疫激活均與淋巴生成有關(guān)，在患有自身免疫性疾病的患者中觀察到血液系統(tǒng)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加。IBD患者顯示出發(fā)生血液惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)更高的趨勢(shì)，CD患者發(fā)生淋巴瘤特別是非霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)更高，而UC患者患白血病的可能性高于普通人群[23]。IBD早期疾病發(fā)作、男性和年齡>65歲是IBD患者血液系統(tǒng)惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素。對(duì)于不明原因的發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大或肝脾腫大的IBD患者，應(yīng)該考慮發(fā)生血液系統(tǒng)惡性腫瘤的可能性，建議血液系統(tǒng)相關(guān)檢查。

接受硫唑嘌呤治療的IBD患者發(fā)生淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)升高[24]。大多數(shù)由硫唑嘌呤引起的淋巴瘤是移植后樣EB病毒相關(guān)的B細(xì)胞淋巴瘤，這種淋巴瘤可能發(fā)生在血清EB病毒陽(yáng)性的患者中(即幾乎所有30歲以上成年人)。在這些患者中，淋巴瘤歸因于硫唑嘌呤對(duì)EB病毒特異性免疫細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，從而阻止了EB病毒感染的B淋巴細(xì)胞的增殖。其次，硫唑嘌呤可能引發(fā)單核細(xì)胞增多癥后淋巴瘤，見(jiàn)于血清EB病毒陰性的年輕(<35歲)男性患者，可能在致命的早期單核細(xì)胞增多癥后發(fā)展為淋巴瘤。考慮到該風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于血清EB病毒陰性的年輕男性IBD患者，應(yīng)考慮使用硫唑嘌呤治療的替代方案。最后，單獨(dú)使用硫唑嘌呤或聯(lián)合使用TNF-α拮抗劑的患者中可能發(fā)生非EB病毒相關(guān)的肝脾T細(xì)胞淋巴瘤，這種非常罕見(jiàn)的淋巴瘤最常見(jiàn)于年輕男性接受硫唑嘌呤和TNF-α拮抗劑治療2年后。因此，只要有可能，可以通過(guò)將該人群的聯(lián)合治療時(shí)間限制為2年來(lái)降低風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 皮膚癌目前研究已明確IBD增加了患者非黑色素瘤皮膚癌(nonmelanoma skin cancers，NMSC)的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)黑色素瘤的影響尚有爭(zhēng)議。近期有研究指出，患有黑色素瘤的IBD患者比對(duì)照組IBD患者的結(jié)腸炎癥程度更高、范圍更廣，提示IBD的嚴(yán)重程度可能是黑色素瘤的危險(xiǎn)因素[25]。硫唑嘌呤治療IBD增加罹患NMSC的風(fēng)險(xiǎn)，其中鱗狀細(xì)胞癌占多數(shù)，但似乎不影響黑色素瘤的發(fā)生。相反，TNF-α拮抗劑增加IBD患者黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)，但尚不清楚是否增加NMSC的風(fēng)險(xiǎn)[5]。專家建議所有IBD患者應(yīng)該從確診開(kāi)始就進(jìn)行防曬和皮膚癌監(jiān)測(cè)，特別是對(duì)那些服用免疫抑制劑的患者來(lái)說(shuō)尤為重要[26]。皮膚癌篩查不應(yīng)僅限于暴露在陽(yáng)光下的區(qū)域，應(yīng)該包括所有區(qū)域，例如頭皮、背部等。已成功治療皮膚惡性腫瘤的IBD患者有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，需要持續(xù)的隨訪。

2.3 宮頸癌與健康對(duì)照女性相比，IBD女性患者的宮頸涂片結(jié)果高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生率更高[27]。眾所周知，免疫抑制劑會(huì)增加宮頸上皮內(nèi)瘤變的風(fēng)險(xiǎn)，但I(xiàn)BD女性患者是從根本上增加與人類乳頭狀瘤病毒(human papilloma virus,HPV)相關(guān)的子宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)還是因?yàn)槭褂昧嗣庖咭种苿?，結(jié)果尚不十分明確[28]。但建議所有IBD女性患者，進(jìn)行HPV疫苗接種和定期的巴氏涂片檢測(cè)。

2.4 尿道癌硫唑嘌呤是治療IBD的主要藥物之一，來(lái)自丹麥的研究顯示，目前正在使用硫唑嘌呤治療的IBD患者發(fā)生尿道癌的風(fēng)險(xiǎn)增加2.84倍，而既往曾使用硫唑嘌呤的IBD患者未發(fā)現(xiàn)患尿道癌風(fēng)險(xiǎn)的改變[29]。對(duì)于使用抗TNF-α藥物治療的IBD患者，未發(fā)現(xiàn)尿道癌高風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道[30]。

3 合并惡性腫瘤的IBD患者的治療

合并惡性腫瘤的IBD患者應(yīng)該由多學(xué)科共同管理，特別是需要消化內(nèi)科和腫瘤科醫(yī)師之間的密切合作，綜合評(píng)估患者的腫瘤與IBD炎癥程度及活動(dòng)性制定適合患者的治療策略。通常，此類患者至少應(yīng)該停止使用硫唑嘌呤、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和抗TNF藥物，直到完成癌癥治療為止。由于癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮將IBD患者免疫抑制劑治療的恢復(fù)時(shí)間推遲至完成癌癥治療后2年甚至更長(zhǎng)。目前化療和放療對(duì)IBD病情的影響相關(guān)數(shù)據(jù)還較少，靶向抗癌治療對(duì)IBD的影響仍然未知，也有研究發(fā)現(xiàn)放療和化療未加重IBD病情[31-32]。

另一方面，合并腫瘤后IBD的治療可以使用5-氨基水楊酸藥物、營(yíng)養(yǎng)治療和局部應(yīng)用激素來(lái)維持IBD病情緩解。當(dāng)這些方法無(wú)法控制加重的IBD病情時(shí)，應(yīng)根據(jù)具體情況考慮使用TNF拮抗劑、甲氨蝶呤、短期全身應(yīng)用激素和/或手術(shù)治療。

4 總結(jié)與展望

IBD作為一種慢性炎癥性疾病，疾病本身再加上長(zhǎng)期服用免疫抑制劑藥均使得IBD患者面對(duì)更高的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。在評(píng)估IBD患者癌癥風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，不僅要考慮IBD的疾病類型、發(fā)病時(shí)間、嚴(yán)重程度和并發(fā)癥，還要考慮患者的用藥情況及年齡與性別等因素。IBD患者的用藥特別是免疫抑制劑在其癌癥風(fēng)險(xiǎn)中占重要比重，因此，在調(diào)整IBD的長(zhǎng)期治療策略時(shí)，必須考慮與IBD相關(guān)的癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。與IBD相關(guān)的腸道和腸外腫瘤還有很多需要明確的問(wèn)題，在該領(lǐng)域還需要更多更全面的研究進(jìn)一步探討。