TWEAK/Fn14信號(hào)通路與心力衰竭能量代謝異常的關(guān)系

劉兆杰，苑素云

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032)

TWEAK是一種多功能細(xì)胞因子，參與調(diào)控多種細(xì)胞增殖、遷移、分化、凋亡以及血管生成等。TWEAK通過與受體Fn14結(jié)合形式與多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路聯(lián)系密切，并參與調(diào)節(jié)各種生理過程。TWEAK主要通過Fn14-TRAF2-NF-κB依賴性信號(hào)傳導(dǎo)下調(diào)PGC-1α表達(dá)水平誘導(dǎo)心功能不全。或維持PGC-1α表達(dá)水平預(yù)防心臟功能障礙。所以選擇性靶向干預(yù)Fn14-TRAF2-NF-κB依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑或調(diào)節(jié)PGC-1α水平可以作為心肌病和心力衰竭的新型治療策略研究方向。本文將近年來關(guān)于TWEAK/Fn14信號(hào)通路的相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)整理，探討TWEAK/Fn14信號(hào)通路與心肌能量代謝異常的關(guān)系，以期對(duì)完善臨床慢性心力衰竭的診斷、治療和預(yù)后策略有所幫助。

1 TWEAK/Fn14信號(hào)通路機(jī)制

1.1TWEAK/Fn14信號(hào)通路 TWEAK是一段長(zhǎng)約1.3 kb的cDNA，其基因位于17q13染色體上，其mRNA的表達(dá)見于人體多種正常組織和細(xì)胞。TWEAK是TNF家族的配體，TWEAK也可在正常心肌細(xì)胞中表達(dá)，并可以刺激誘導(dǎo)細(xì)胞因子。TWEAK主要以Ⅱ型跨膜蛋白形式為主，部分蛋白可用于產(chǎn)生蛋白水解酶，具有生物學(xué)活性的可溶性細(xì)胞因子。TWEAK則由細(xì)胞內(nèi)的絲氨酸蛋白酶處理，并確定第90-93氨基酸殘基作為主要的弗林蛋白酶識(shí)別位點(diǎn)[1]。通過膜結(jié)合蛋白形式合成可溶性片段,發(fā)揮生物學(xué)活性。TWEAK刺激誘導(dǎo)有效細(xì)胞因子的劑量和時(shí)間呈依賴性分泌[2]。研究發(fā)現(xiàn)，TWEAK是轉(zhuǎn)錄物廣泛表達(dá)的配體，在人體與小鼠的受體結(jié)合域中具有93%的氨基酸同一性[3]。TWEAK可表達(dá)為2種類型，分別是可溶性腫瘤壞死因子樣凋亡弱誘導(dǎo)因子(sTWEAK)和跨膜性腫瘤壞死因子樣凋亡弱誘導(dǎo)因子(memTWEAK)。

TWEAK主要通過與受體Fn14結(jié)合發(fā)揮生物活性。其受體Fn14是非配體激活的蛋白激酶。TWEAK的2種類型均與Fn14細(xì)胞表面受體結(jié)合，進(jìn)而刺激各種細(xì)胞反應(yīng)，如肥大、增殖、遷移等。TWEAK/Fn14的結(jié)合促進(jìn)與TNF的銜接蛋白相關(guān)因子關(guān)聯(lián)，觸發(fā)并激活各種信號(hào)傳導(dǎo)途徑，包括經(jīng)典和非經(jīng)典NF-κB途徑。TWEAK/Fn14持續(xù)的刺激信號(hào)傳導(dǎo)則與多種心血管疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[4]。同時(shí)，TWEAK/Fn14的結(jié)合也可調(diào)節(jié)各種生理過程[5]，如參與組織修復(fù)[6]與再生[7]。

1.2TWEAK/Fn14與心力衰竭的關(guān)系 心力衰竭與循環(huán)中TWEAK表達(dá)水平密切相關(guān)。Chorianopoulos等[8]研究發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭患者血清sTWEAK水平降低,可能是心臟病理學(xué)的代償作用。Jain等[9]研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)中TWEAK的表達(dá)水平上升促進(jìn)心力衰竭的進(jìn)展，組織病理學(xué)特征明顯。小鼠心力衰竭細(xì)胞中TWEAK表達(dá)水平上升時(shí)，細(xì)胞凋亡沒有呈現(xiàn)增加趨勢(shì)，表明TWEAK誘導(dǎo)心力衰竭的主要原因不是細(xì)胞凋亡，而是通過增加細(xì)胞長(zhǎng)度導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大，最終導(dǎo)致心力衰竭。但是，當(dāng)循環(huán)中TWEAK表達(dá)水平恢復(fù)到正常值后，心臟功能障礙仍持續(xù)存在。

2 心力衰竭與能量代謝

2.1線粒體功能與能量代謝關(guān)系 線粒體在維持細(xì)胞能量?jī)?chǔ)存、產(chǎn)熱方面具有重要作用。PGC-1α是核受體的誘導(dǎo)型共激活因子，具有調(diào)節(jié)線粒體功能的作用，參與轉(zhuǎn)錄控制細(xì)胞能量代謝[10]。因此，PGC-1α是調(diào)節(jié)線粒體功能和細(xì)胞能量代謝必需的調(diào)節(jié)因子[11]，線粒體功能的調(diào)節(jié)劑。PGC-1α參與心肌細(xì)胞能量的產(chǎn)生與轉(zhuǎn)導(dǎo)[12]。研究發(fā)現(xiàn)，PGC-1α可以激活核呼吸因子-1(NRF-1)和-2(NRF-2)的表達(dá)[13]。因此，PGC-1α促進(jìn)線粒體合成和調(diào)節(jié)線粒體呼吸能力。通過調(diào)節(jié)線粒體呼吸，從而影響心臟中ATP的產(chǎn)生[14]。因此，調(diào)節(jié)線粒體能量代謝是調(diào)節(jié)多種轉(zhuǎn)錄途徑的整合，其中多種轉(zhuǎn)錄因子如NRF-1、NRF-2、PPARα、PGC-1α[15]等的相互協(xié)調(diào)作用。

研究發(fā)現(xiàn)，PGC-1α與脂質(zhì)代謝關(guān)系密切[15]。PPARα在編碼線粒體脂肪酸b-氧化酶(FAO)的基因的轉(zhuǎn)錄控制中起關(guān)鍵作用。PGC-1α可以反式激活增強(qiáng)PPARα-Gal4 DNA結(jié)合域融合蛋白的作用[16]。在心肌肥大病理變化過程中，PGC-1α與PPARα的表達(dá)下降，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)代謝平衡紊亂。所以在心肌肥大改變時(shí)，PPARα在幾個(gè)水平上失活，導(dǎo)致心肌脂質(zhì)和能量平衡紊亂[17-18]。

2.2心力衰竭與能量代謝異常的關(guān)系 心臟需要持續(xù)的ATP供能以維持其正常運(yùn)作。越來越多的研究表明，線粒體功能障礙會(huì)導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)展，心臟的生理功能需要線粒體提供大量的ATP供能補(bǔ)給，ATP主要通過線粒體中脂肪酸和葡萄糖的氧化反應(yīng)合成，所以線粒體功能異常與心肌能量代謝障礙密切相關(guān)[19-20]。PGC-1α表達(dá)水平失衡與心功能異常密切相關(guān)[21-23]。PGC-1α具有心臟保護(hù)作用，因此抑制PGC-1α表達(dá)可以促進(jìn)心力衰竭的發(fā)展。維持PGC-1α表達(dá)水平在治療心力衰竭方面具有研究潛力[24-26]。研究發(fā)現(xiàn)，PGC-1α基因的表達(dá)在心力衰竭大鼠中下調(diào)。表明在心力衰竭的心肌細(xì)胞中，線粒體功能的異常與線粒體蛋白基因表達(dá)的改變有關(guān)[27]。因此，PGC-1α具有調(diào)節(jié)線粒體功能的重要作用，可作為治療心力衰竭的靶標(biāo)[28]。

心肌肥大是心力衰竭主要的病理改變，心肌肥大伴隨著細(xì)胞周期蛋白T1/Cdk9的激活，所以T1/Cdk9的激活是導(dǎo)致心肌肥大所必需的因素。T1/Cdk9通過抑制PGC-1α表達(dá)水平降低線粒體膜電位，使心肌細(xì)胞能量代謝異常。因此，Cdk9的活化不僅導(dǎo)致心肌細(xì)胞增大，而且還抑制PGC-1α表達(dá)導(dǎo)致線粒體功能缺陷，促進(jìn)心力衰竭的發(fā)展[29]。

3 TWEAK/Fn14信號(hào)通路與能量代謝

3.1TWEAK/Fn14信號(hào)通路與NF-κB信號(hào)通路TWEAK/Fn14通過激活NF-κB經(jīng)典和非經(jīng)典途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞肥大、增殖、遷移、炎癥和血管生成等。Saitoh等[30]研究表明，TWEAK與其受體Fn14結(jié)合并激活NF-κB的經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑。Fn14可導(dǎo)致腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子(TRAF)的活化，導(dǎo)致下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活。在6種TRAF中，TRAF2在心肌細(xì)胞中表達(dá)最豐富。因此，TRAF2在TWEAK激活NF-κB中具有重要作用。memTWEAK和sTWEAK不僅可以誘導(dǎo)TRAF2的聚集，還可以促進(jìn)其修飾。在正常心肌細(xì)胞中，TRAF2則可表現(xiàn)出抑制非經(jīng)典NF-κB途徑激活的活性，但在促進(jìn)經(jīng)典NF-κB途徑激活方面無活性。因此，當(dāng)TRAF2在抑制非經(jīng)典NF-κB途徑激活方面無活性時(shí)，其可表現(xiàn)促進(jìn)NF-κB經(jīng)典信號(hào)途徑的激活與傳導(dǎo)[31]。

Roos等[32]系統(tǒng)地比較了sTWEAK和memTWEAK兩種類型在激活NF-κB經(jīng)典和非經(jīng)典途徑方面的能力。在與受體Fn14結(jié)合激活NF-κB經(jīng)典途徑和TRAF2降解兩方面，發(fā)現(xiàn)memTWEAK優(yōu)于sTWEAK，可能sTWEAK對(duì)TRAF2s的影響密切，sTWEAK可誘導(dǎo)TRAF2減少，降低其對(duì)NF-κB經(jīng)典途徑活化的響應(yīng)性。而TWEAK各個(gè)類型在激活非典型NF-κB途徑方面作用相同。因此，memTWEAK與sTWEAK的比值影響著TWEAK對(duì)激活NF-κB經(jīng)典和非經(jīng)典途徑方面的能力。因此，通過干預(yù)NF-κB信號(hào)途徑可能是抑制TWEAK生物學(xué)活性的治療靶點(diǎn)[33]。

3.2TWEAK/Fn14信號(hào)通路與能量代謝異常的關(guān)系 研究發(fā)現(xiàn)，抑制Fn14表達(dá)可以消除TWEAK下調(diào)PGC-1α表達(dá)水平。因PGC-1α表達(dá)水平與NF-κB信號(hào)通路關(guān)系密切，NF-κB信號(hào)通路途徑可上調(diào)p65的表達(dá)水平抑制PGC-1α表達(dá)，導(dǎo)致葡萄糖氧化的增加，加重能量代謝異常[34]。而TWEAK/Fn14通過激活NF-κB信號(hào)通路上調(diào)TRAF2表達(dá)水平，進(jìn)而傳導(dǎo)下調(diào)PGC-1α表達(dá)水平，進(jìn)一步誘導(dǎo)心功能不全，最后發(fā)展為心力衰竭。因此，維持PGC-1α表達(dá)水平可防止TWEAK誘導(dǎo)心臟功能障礙。所以選擇性靶向抑制Fn14-TRAF2-NF-κB依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑或增加PGC-1α水平可以作為心力衰竭的新型治療策略[35]。

4 結(jié) 論

心力衰竭的主要病理生理改變?yōu)樾呐K的功能和結(jié)構(gòu)改變。心臟的功能與結(jié)構(gòu)改變的機(jī)制復(fù)雜，通過大量的研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭的過程中伴隨著能量代謝的異常。研究發(fā)現(xiàn)TWEAK/Fn14通路與線粒體功能關(guān)系密切，其可介導(dǎo)能量代謝異常，加重心力衰竭的發(fā)病進(jìn)程。雖然TWEAK/Fn14通路迄今為止主要被認(rèn)為是一種“病理”因素，但很明顯它有直接細(xì)胞效應(yīng)，如誘導(dǎo)血管生成和促炎性細(xì)胞因子增殖。TWEAK/Fn14通路介導(dǎo)能量代謝異常，主要通過Fn14-TRAF2-NF-κB依賴性信號(hào)傳導(dǎo)下調(diào)PGC-1α水平誘導(dǎo)心功能不全。并且PGC-1α水平的維持可防止TWEAK誘導(dǎo)的心臟功能障礙。因此，抑制TWEAK/Fn14活性具有治療心力衰竭能量代謝異常的廣泛潛力。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。