老年性聽力減退治療進展*

許雯雯 濮彧 魏之涵 郭睿

老年性聽力減退(presbycusis)，又稱年齡相關(guān)性聽力損失(age-related hearing loss,ARHL)，其聽力學特征為雙耳高頻聽力閾值下降及在嘈雜環(huán)境中的語言感知理解能力下降[1]，與年齡相關(guān)的聽覺敏感細胞和中樞處理能力下降。老年性聽力減退是繼關(guān)節(jié)炎疾病、高血壓病之外，全世界發(fā)病率第三的老年性疾病,是多種因素共同作用的結(jié)果，其合理治療對老年人及社會都大有裨益。關(guān)于老年性聽力減退的治療方式多樣，本文結(jié)合國內(nèi)外最新研究進展，針對基因治療、干細胞治療、助聽器、人工耳蝸等治療方法進行綜述。

1 一般治療

1.1生活方式干預 隨著人們對日常飲食的重視，食物之間的營養(yǎng)作用逐漸被認識，研究發(fā)現(xiàn)健康的飲食習慣有助于預防高頻聽力下降，建議臨床醫(yī)生將健康飲食集成到患者的日常護理中[2]。有學者[3]通過對多酚類植物喂養(yǎng)的大鼠耳蝸進行蛋白酶3、8和9活性測定，發(fā)現(xiàn)多酚可以降低隨著年齡的增長耳蝸中蛋白酶3和9的水平，從而減輕對耳蝸細胞的氧化損傷，故推薦日常飲食中增加多酚類食物的攝入。有學者[4]通過調(diào)查老年人群中總營養(yǎng)素攝入與聽覺功能之間的關(guān)系, 發(fā)現(xiàn)膽固醇、脂肪和視黃醇攝入較高者表現(xiàn)出瞬態(tài)誘發(fā)耳聲發(fā)射(transiently evoked otoacoustic emission,TEOAE)振幅較低和純音聽閾值較差，限制熱量飲食則可以保護年齡相關(guān)性線粒體功能障礙和減少線粒體DNA損傷。

1.2慢性疾病干預 近年來，研究證明慢性疾病包括高血壓、糖尿病、高血脂、心腦血管病是促進老年性聽力減退發(fā)生發(fā)展的重要因素，合并這些慢性疾病的老年人因微循環(huán)障礙、血管功能不良等而增加聽力下降的風險[5]。高血壓可因血管高壓導致內(nèi)耳及前庭動脈分支出血對聽力造成永久性損害[6]；有學者發(fā)現(xiàn)合并糖尿病者聽力損失風險是正常人的2.1倍[7]，有學者[8]研究糖尿病組和非糖尿病組各50例，發(fā)現(xiàn)糖尿病組各頻率聽力閾值高于非糖尿病組，且言語識別得分低于非糖尿病組，考慮患有糖尿病的老年患者可能因微血管病變損傷耳蝸中血管紋，聽神經(jīng)退行性變而損害聽力；劉維榮[9]研究發(fā)現(xiàn)患有高血壓、糖尿病和高血脂的老年人常頻及擴展高頻聽力均下降, 幾種疾病并存時聽力下降更明顯。故合并慢性疾病的老年人早期規(guī)范降壓、降糖、降脂治療，不僅有助于聽力減退的預防，還可以減少并發(fā)癥對重要臟器損害的風險。

2 藥物治療

結(jié)合國內(nèi)外對老年性聽力減退的治療方式發(fā)現(xiàn)，臨床上一般首先采用藥物聯(lián)合治療，有學者[10]發(fā)現(xiàn)聽力減退的老年人耳蝸中存在炎癥標志物，如：C反應蛋白、白介素-6、腫瘤壞死因子-α，考慮老年聽力減退患者耳蝸存在炎癥，此種炎癥是年齡依賴性免疫衰老的結(jié)果，激素治療不僅可以減輕炎癥反應，減輕細胞水腫，還可以減輕血管痙攣，間接恢復聽力[11]。血管擴張劑和抗凝藥有助于改善內(nèi)耳微循環(huán)，增加內(nèi)耳供應血管的血供及營養(yǎng)，但有些學者發(fā)現(xiàn)單純的擴血管治療僅對耳鳴癥狀有改善，對聽力改善不佳。Alvarado等[12]通過將抗氧化劑維生素A、維生素C、維生素E和血管擴張劑Mg2+相結(jié)合喂養(yǎng)小鼠，與常規(guī)食物喂養(yǎng)的小鼠對比，實驗組小鼠所記錄聽性腦干反應和聽力閾值在所有頻率波動幅度減小，低中頻閾值降低明顯，考慮上述抗氧化劑具有聽覺保護作用，可以為聽力減退的治療提供有效的輔助。除此之外，Han等[13]通過C57BL/6J小鼠建立年齡相關(guān)性聽力損失動物模型，證明了口服線粒體抗氧化劑可以通過減少耳蝸毛細胞死亡預防老年性聽力減退。已有研究證明老年性聽力減退與線粒體DNA4977bp缺失突變有關(guān)[14]；孔維佳等[15]通過檢測給予維生素E和輔酶Q10小鼠的內(nèi)耳組織中線粒體DNA4834bp(與人類線粒體DNA4977bp相對應)缺失突變的情況，發(fā)現(xiàn)維生素E和輔酶Q10通過增加谷胱甘肽過氧化物酶的活性增加機體清除自由基的能力，降低線粒體DNA的突變率，預防突變發(fā)生；與短期攝入維生素C有助于提高年齡相關(guān)聽力損失者的聽力敏感度相一致[16]；何麗等[17]還發(fā)現(xiàn)維生素B1聯(lián)合腺苷鈷胺穴位注射可以調(diào)節(jié)體內(nèi)生化和代謝，減少自由基產(chǎn)生，減少細胞凋亡，從而使聽力減退的老年人聽功能得到有效改善。維生素B12和葉酸都是DNA合成和修復的關(guān)鍵物質(zhì)，一項對728例患者補充葉酸的三年隨機對照試驗顯示[18]，堅持服用葉酸3年后，與對照組相比，患者低頻聽力下降可減少0.7 dB，即使在沒有聽力障礙的個體中，也可能防止聽力障礙的發(fā)生。

3 分子靶向治療

3.1分子水平 Brecht 等[19]認為老年性聽力減退是中樞聽覺系統(tǒng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)表達下降導致的，故給小鼠使用一種不可逆轉(zhuǎn)地抑制γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)轉(zhuǎn)氨酶的抗癲癇藥物后，對給藥的老年小鼠的興奮性頻率反應區(qū)進行評估，發(fā)現(xiàn)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA增加了神經(jīng)感受場的尖峰，此增加的尖峰代表聽閾改善，認為GABA對老年小鼠聽力減退有輔助治療作用。Monge Naldi等[20]將在神經(jīng)組織中過表達紅細胞生成素的5月齡與11月齡小鼠的聽性腦干反應(ABR)反應閾進行比較，發(fā)現(xiàn)11月齡小鼠在1.4～32 kHz頻段反應閾比5月齡小鼠低32 dB,認為過表達的紅細胞生成素可以顯著減少老年小鼠年齡相關(guān)的聽力損失和伴隨的螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元及毛細胞的損失。Halonen等[21]通過記錄長期醛固酮喂養(yǎng)的中老年鼠的聽覺行為和電生理功能，發(fā)現(xiàn)醛固酮處理小鼠ABR振幅和峰值保持穩(wěn)定，而未處理的小鼠則下降，同時醛固酮處理小鼠的耳蝸側(cè)壁Na+-K+通道表達增加，說明醛固酮對改善聽力閾值和螺旋神經(jīng)節(jié)存活有效，驗證了醛固酮的長期治療在老年聽力減退的預防和進展中的保護作用。劉輝等[22]對256例老年性聾患者使用葛根素氯化鈉+外源性神經(jīng)生長因子治療(治療組)與只使用葛根素氯化鈉治療組(對照組)相比，治療組有效率(30.5%)明顯優(yōu)于對照組(20.3%)，表明神經(jīng)生長因子可能通過促進損傷神經(jīng)的軸突再生修復，增加血管密度和數(shù)量，滿足物質(zhì)代謝需要，減輕耳蝸毛細胞的損害，改善老年性聽力減退患者的聽功能。

3.2信號通路 在內(nèi)耳發(fā)育的過程中，Wnt(激活小鼠乳腺腫瘤病毒DNA發(fā)現(xiàn)的Int1基因與基因同源的果蠅中Wingless的合稱[23])、Notch[1917年發(fā)現(xiàn)其可導致果蠅翅膀邊緣缺口，因此命名為notch(V字形的槽口)[24]]等信號通路及與細胞周期調(diào)控有關(guān)的細胞因子在調(diào)控支持細胞和內(nèi)耳毛細胞的分化和發(fā)育過程中起著非常重要的作用[25]。Geng等[26]通過監(jiān)測耳蝸Wnt信號傳導相關(guān)基因的動態(tài)表達，發(fā)現(xiàn)介導Wnt信號可以再生成年受損內(nèi)耳感覺上皮；對于哺乳類動物來說，內(nèi)耳毛細胞功能一旦損失便不可逆轉(zhuǎn)，而非哺乳動物卻可以隨時產(chǎn)生新的毛細胞；基于這種差別，促進毛細胞再生的研究一直在進行中。有學者[27, 28]發(fā)現(xiàn)當內(nèi)耳毛細胞受損后，胞囊自發(fā)再生的數(shù)量和質(zhì)量不足以完全恢復平衡，提倡支持細胞分化為毛細胞；但有學者認為支持細胞丟失也會導致新分化的毛細胞的死亡，耗盡支持細胞的供應來再生毛細胞不是毛細胞再生的長期有效策略，由此分析了支持細胞增殖和毛細胞再生中Notch和Wnt之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)抑制Notch信號和活化Wnt信號同時作用促進支持細胞的增殖和毛細胞的有絲分裂，于是得出適當?shù)墓餐{(diào)節(jié)為有絲分裂再生更多毛細胞提供了一條新途徑。有學者[29]發(fā)現(xiàn)哺乳動物Notch通路中的受體有四個，分別為Notch1～4，通過靶向這幾個受體可以考慮介導Notch通路用于治療老年性聽力減退。Savary等[30]分離耳蝸上皮中的毛細胞祖細胞，將其發(fā)育成含有Abcg 2、Jagged 1和Notch 1陽性的球狀祖細胞，從而分裂并產(chǎn)生新的毛細胞和支持樣細胞。有研究[31]利用衰老大鼠、衰老細胞模型證明了硫化氫通過PI3K/AKT和CaMKKβ/AMPK通路增加抗氧化活動、減少mtDNA突變的概率、保護線粒體功能、降低氧化應激水平，從而延緩細胞衰老過程，以此作為新型藥物的突破點。

4 基因治療

針對缺乏VGLUT3基因的遺傳性耳聾小鼠模型進行的毛細胞再生和基因治療，是目前文獻報道的第一例用病毒介導的基因傳遞方法成功恢復VGLUT3基因敲除小鼠聽力的案例[32],已發(fā)現(xiàn)Atoh1轉(zhuǎn)錄因子在耳蝸和前庭毛細胞的分化中起關(guān)鍵作用，Atoh 1的表達導致感覺毛細胞的形成，也導致神經(jīng)發(fā)生和內(nèi)耳功能毛細胞的形成；調(diào)節(jié)細胞周期是另一個基因治療領域，旨在增強和定制毛細胞的再生；在豚鼠注射耳毒性藥物15小時后，聽覺上皮內(nèi)可以發(fā)現(xiàn)Atoh1陽性的原子核，通過觀察成熟雞中靜止期和再生毛細胞中Atoh1的表達得出Atoh1標記可以定義毛細胞再生，治療上則可以通過轉(zhuǎn)染Atoh1基因誘導轉(zhuǎn)分化，導致毛細胞再生[33, 34]；細胞周期所涉及的正性調(diào)控因子有cyclinD1、cyclinA2、Skp2，細胞周期抑制因子包括：Rb的上游分子(如:p27Kip1、p57Kip1、p19Ink4d等)；Rb蛋白(如：Rb、p107和p130)；Rb下游分子(如：E2Fs)，通過靶向這些因子可以調(diào)控細胞周期，進而干預老年性聽力減退[35]。p27Kip1是一種細胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑，可以維持支持細胞的靜止狀態(tài)，并與毛細胞和支持細胞祖細胞退出細胞周期相吻合[36]。還有研究表明[37]，經(jīng)圓窗膜以重組腺病毒為載體將增強型綠色熒光蛋白基因(enhanced green fluorescent protein,EGFP)導入豚鼠圓窗龕內(nèi)，5天后與對照組相比，實驗組EGFP在內(nèi)外毛細胞、支持細胞、螺旋神經(jīng)節(jié)細胞內(nèi)廣泛表達，為基因治療提供了好的應用前景，但如何延長表達時間仍需進一步研究。有學者認為[38]老年性聽力減退是人體免疫功能障礙導致感音神經(jīng)受損，研究發(fā)現(xiàn)接種CD4+T細胞或移植胎兒胸腺可使受體免疫功能恢復，下調(diào)CD4+T細胞中白細胞介素1受體II型(IL-1r2)基因的表達，可以減少神經(jīng)節(jié)細胞變性，減少年齡相關(guān)性聽力損失。羅凌惠[39]研究發(fā)現(xiàn)靶向腺病毒載體(Ad-EGFP/Bcl-2)組的螺旋神經(jīng)節(jié)細胞凋亡數(shù)量明顯少于無Bcl-2的對照組，認為腺病毒介導Bcl-2表達通過調(diào)節(jié)螺旋神經(jīng)節(jié)細胞內(nèi)活性氧的水平而發(fā)揮其對抗氧化應激損傷的作用。Xue等[40]還發(fā)現(xiàn)miR-29b過表達抑制了SIRT1和PGC-1α表達，導致了線粒體功能障礙和凋亡的增加，證明了靶向miR-29b可為治療提供新的思路。

5 干細胞治療

鐘翠萍等[41]取大鼠耳蝸分離培養(yǎng)的耳蝸前體細胞，發(fā)現(xiàn)其向耳蝸內(nèi)細胞定向分化的能力強，是治療感音神經(jīng)性聾極佳的候選細胞，建立了耳蝸組織生長發(fā)育及前體細胞分化的體外模型，但哪些基因調(diào)控，如何高效定向分化仍在研究中。周衛(wèi)等[42]對耳蝸干細胞移植后小鼠進行歸芪地黃湯干預，發(fā)現(xiàn)中藥干預組小鼠ABR閾值下降，標記毛細胞分化成功的Myosin ⅦA陽性細胞及Nestin陽性細胞數(shù)量顯著升高，得出干細胞移植后歸芪地黃湯干預可以有效提高耳蝸干細胞的存活率和分化為毛細胞的比例。國外學者研究[43]發(fā)現(xiàn)支持細胞亞型LGR5+具有促進毛細胞再生的祖細胞樣特性，通過構(gòu)建腺相關(guān)病毒載體AAV2.7m8靶向支持細胞，高效誘導耳蝸內(nèi)毛細胞和外毛細胞用于治療，除了研究毛細胞的再生和重塑，還有學者[44]將胚胎神經(jīng)干細胞移植用于老年小鼠，發(fā)現(xiàn)老年小鼠相對于青年小鼠細胞凋亡率低，ABR閾值下降，可用于提高老年小鼠的聽覺功能，但如何減少移植涉及的免疫排斥反應及其中的營養(yǎng)神經(jīng)保護機制仍需進一步研究。

6 替代治療

6.1助聽器 目前正確使用助聽器是改善老年人因聽力減退所致生活質(zhì)量下降的主要方法[45]。助聽器選配適用于經(jīng)藥物或手術(shù)治療無效,病情穩(wěn)定的中、重度聽力損失患者。數(shù)字仿生技術(shù)和無限調(diào)頻系統(tǒng)(FM系統(tǒng))的出現(xiàn),較大程度地提高了聽力減退的老年人配戴助聽器后在特定環(huán)境中的語言的理解能力和交流能力[46]。高薇薇等[47]隨訪發(fā)現(xiàn)每天佩戴助聽器時間大于8小時的患者滿意度最高，雙耳配戴優(yōu)于單耳配載；佩戴助聽器后需要及時、定期進行效果評估，調(diào)試助聽器使助聽效果達到最佳，但是助聽器對于更嚴重的聽力損失(大于70分貝)不太適用，而且有些還存在著效果不滿意、外觀問題、聽力質(zhì)量差、聲音刺耳等缺點。

6.2人工耳蝸和中耳植入物 人工耳蝸植入是目前國際公認的能使雙側(cè)重度或極重度感音神經(jīng)性聾患者恢復聽覺的唯一有效裝置。有研究人員[48]隨訪觀察68例進行人工耳蝸植入術(shù)的患者，對比其手術(shù)前后純音測聽結(jié)果，術(shù)前患者平均聽閾102 dB HL左右，術(shù)后1月助聽聽閾恢復到62.4 dB HL，6個月后恢復到44 dB HL，患者從中獲得較好的幸福感和自尊。由于人工耳蝸植入昂貴的治療費用以及術(shù)后可能涉及的康復訓練，醫(yī)務人員在建議患者采用人工耳蝸技術(shù)的時候，必須對患者的身體素質(zhì)、心理預期療效、家庭經(jīng)濟條件及背景等進行綜合考慮和評估[49]。除此之外，中耳植入物[50]和電聲刺激[48]也適用于老年聽力減退的治療，其中，作為新型中耳植入物的振動聲橋[51]具有比傳統(tǒng)助聽器更好的音調(diào)清晰度、更佳的聲音質(zhì)量和更高的功能性增益, 佩戴美觀大方,適用于無法佩戴助聽器或者對助聽器效果不滿意的患者。為了減少耳蝸內(nèi)損傷的同時更好地獲得言語識別能力，引用專用電極陣列(Med-L Flex EAS)[52]用于助聽器和人工耳蝸植入相結(jié)合后的電聲刺激加強治療，還可以有效保護低頻殘余聽力并重建高頻聽力。

7 其他治療

7.1聽力訓練 每天持續(xù)15 min共4周的聽覺訓練對言語可懂度、聽覺、交流和記憶自我評估等方面都有好處，長期堅持還能夠幫助老年聽力障礙者解決心理問題，提高自信心和生活樂趣，避免孤獨和抑郁等情緒[53]。雷磊等[54]按Goodman聽力障礙分級法對老年患者的純音測聽結(jié)果進行分級，并繪制聽閾曲線，提示老年人群聽力損失總體上為緩慢的高頻下降，低頻表現(xiàn)為輕度損失，高頻表現(xiàn)為中重度損失，據(jù)此可制定針對性的聽力訓練計劃。

7.2精神療法 老年人聽力下降作為感覺障礙的主要原因，限制了老年人與家庭、社會溝通的能力，從而導致了老年人社會獨立、焦慮、抑郁和認知能力下降[55]，有學者提倡從心理精神方面通過提高認知能力，改善抑郁來治療之[56]。

近年來，隨著研究的深入，老年聽力減退被認為是遺傳與外部因素共同作用的結(jié)果。雖然現(xiàn)在還未研發(fā)出治愈的方法，但通過分子、基因、干細胞等基礎研究對老年性聽力損失患者提供個性化治療方案具有指導作用，也提供了新的突破點和新的治療理念。