針刺治療膝骨性關(guān)節(jié)炎膝關(guān)節(jié)疼痛的作用機(jī)理研究進(jìn)展及探討＊

李政杰，程施瑞，周 俊，賀文華，董曉慧，曾 芳，梁繁榮

（成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院 成都 610075）

膝骨性關(guān)節(jié)炎（Knee Osteoarthritis，KOA）是一種進(jìn)行性的慢性骨關(guān)節(jié)疾病，以膝關(guān)節(jié)面軟骨變性、破壞和軟骨下骨反應(yīng)性骨質(zhì)增生為主要病理特征，其臨床癥狀表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、功能障礙等。膝骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病率高[1,2]，致殘性高[1]，社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重[3-5]，是老齡化中國社會的重要公共衛(wèi)生問題。疼痛是KOA 患者就診的最常見原因[6]。如何解決KOA 患者的關(guān)節(jié)疼痛問題，是患者和醫(yī)生共同的迫切需求，然而目前的西醫(yī)臨床治療指南缺乏令人滿意的疼痛治療措施[7]，因此尋求安全而有效的KOA 疼痛治療措施的是當(dāng)前KOA治療所面臨的重要問題。

KOA 疼痛的機(jī)制復(fù)雜，認(rèn)識其疼痛的來源和產(chǎn)生機(jī)制對于針對性治療至關(guān)重要。目前普遍認(rèn)為，膝關(guān)節(jié)局部因素和神經(jīng)傳導(dǎo)通路的改變共同參與了膝關(guān)節(jié)疼痛的形成。針刺治療膝關(guān)節(jié)疾病歷史悠久，安全有效，在KOA 的疼痛治療方面顯示出了一定潛力。針刺治療膝關(guān)節(jié)疼痛可能是基于對膝關(guān)節(jié)局部以及神經(jīng)傳導(dǎo)通路多層次的作用以發(fā)揮治療效應(yīng)，現(xiàn)就KOA疼痛機(jī)制研究進(jìn)展及針刺治療膝痛的作用機(jī)理進(jìn)行探討分析，以期為針刺治療KOA 的臨床應(yīng)用提供科學(xué)證據(jù)支持，為針刺治療KOA 的機(jī)制研究提供借鑒和思路。

1 KOA疼痛機(jī)制研究進(jìn)展

膝關(guān)節(jié)內(nèi)感覺神經(jīng)末梢主要分布在膝關(guān)節(jié)骨膜、半月板、軟骨下骨、滑膜外緣和韌帶等組織，感覺神經(jīng)末梢Aβ、Aδ以及C 纖維在接受了一定量的理化刺激后[8]，將神經(jīng)感受信號傳入脊髓后角淺層，并接受脊髓的“痛閘門”[9]和“痛環(huán)路”[10]的調(diào)控；在接受了脊髓水平信號加工后，感受信號繼續(xù)上傳到達(dá)延髓、腦干，經(jīng)過不同神經(jīng)結(jié)構(gòu)的調(diào)控加工后，再上傳至大腦皮層進(jìn)一步加工整合[11]，最終形成疼痛的感覺、情緒、認(rèn)知等多維度綜合感受。膝關(guān)節(jié)疼痛傳導(dǎo)通路發(fā)生病理變化是導(dǎo)致KOA 疼痛的關(guān)鍵，目前認(rèn)為KOA 患者疼痛的形成主要受到膝關(guān)節(jié)局部因素和疼痛神經(jīng)傳導(dǎo)調(diào)控通路因素的影響。

1.1 膝關(guān)節(jié)局部因素

在關(guān)節(jié)內(nèi)，有感覺神經(jīng)末梢支配的解剖結(jié)構(gòu)包括：骨膜、軟骨下骨、韌帶、半月板、滑膜等；雖然骨性關(guān)節(jié)炎以關(guān)節(jié)軟骨丟失為主要病理特征，但是由于關(guān)節(jié)軟骨沒有感覺神經(jīng)末梢支配，因此單從X 片觀測關(guān)節(jié)軟骨的情況以判斷疼痛的嚴(yán)重程度與臨床實際現(xiàn)象并不相符[12]。有影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎患者骨關(guān)節(jié)局部骨髓損傷[13]、滑膜炎[14,15]、半月板損傷[16]、前交叉韌帶損傷[17]、局部骨贅[18]等與關(guān)節(jié)疼痛有關(guān)。由此可見，KOA 患者膝關(guān)節(jié)局部感覺神經(jīng)末梢受到的各類物理、化學(xué)刺激可能是其膝關(guān)節(jié)疼痛的始動環(huán)節(jié)。

常見的膝關(guān)節(jié)局部物理因素包括：由于體重過重、過輕或姿勢不正確導(dǎo)致的膝關(guān)節(jié)局部受力不平衡，而導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)局部感覺神經(jīng)末梢受到物理刺激。如有研究發(fā)現(xiàn)KOA 患者存在10%-20%的膝關(guān)節(jié)周圍肌力下降，肌肉力量下降和隨意活動能力的下降可以加重膝關(guān)節(jié)的局部損傷[19]。另外，KOA 患者關(guān)節(jié)囊出現(xiàn)松弛和本體感覺減退，KOA 患者常伴膝關(guān)節(jié)內(nèi)翻或外翻異常步態(tài)，引起膝關(guān)節(jié)局部不穩(wěn)定，患者活動時膝關(guān)節(jié)局部損傷加重，引起疼痛；而疼痛又導(dǎo)致患者活動減少，肌肉萎縮，肌力下降，進(jìn)而形成惡性循環(huán)，使膝骨性關(guān)節(jié)炎疼痛逐漸加重[20]。

常見化學(xué)刺激因素包括：有研究者從KOA 患者的關(guān)節(jié)液中可找到有臨床意義的促炎因子，例如IL-6（白細(xì)胞介素6）、IL-8（白細(xì)胞介素8）[21]，及較低水平的IL-18（白細(xì)胞介素18）和TNF-α（腫瘤壞死因子α）[22]，白細(xì)胞介素-17、白細(xì)胞介素-22[23,24]，CCL2（趨化因子2）、CX3CL1（趨化因子）、SDF-1（基質(zhì)細(xì)胞衍生因子）[25]，CCL2/CCR2軸（趨化因子2及其受體軸）[26]，溶血磷脂酸[27]等，這些化學(xué)物質(zhì)可引起KOA 患者的疼痛。也有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)生長因子對感覺神經(jīng)末梢的刺激也參與到關(guān)節(jié)疼痛的生成[28]。

1.2 中樞神經(jīng)傳導(dǎo)調(diào)控通路因素

膝關(guān)節(jié)疼痛基于痛覺的上行傳導(dǎo)和下行調(diào)控的雙重作用，并最終在患者大腦皮層產(chǎn)生疼痛，KOA 患者疼痛的產(chǎn)生與痛覺的上行傳導(dǎo)和下行調(diào)控的功能或結(jié)構(gòu)失平衡狀態(tài)有關(guān)[29,30]，這種失平衡狀態(tài)主要表現(xiàn)在脊髓和大腦水平。

具體看來，在脊髓水平，有動物研究發(fā)現(xiàn)，在骨性關(guān)節(jié)炎癥模型動物造模成功的短時間內(nèi)，脊髓內(nèi)就已發(fā)生了廣泛動態(tài)變化的神經(jīng)元重塑，這些神經(jīng)元參與了疼痛的傳導(dǎo)和調(diào)控[31,32]，例如有研究發(fā)現(xiàn)膝關(guān)節(jié)炎模型大鼠的脊髓DRG 神經(jīng)元顯著減少[33]。在脊髓以上的水平，有研究者利用神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)KOA 患者大腦功能結(jié)構(gòu)也發(fā)生“異常重塑加工”，如有研究表明KOA 患者大腦參與疼痛感覺、情緒、認(rèn)知和疼痛調(diào)控維度的皮層的局部血流量增加，涉及了軀體感覺皮層、扣帶回、腦島、海馬、內(nèi)側(cè)前額葉、額上回等腦區(qū)[34,35]。并且，慢性KOA 患者甚至可見疼痛相關(guān)腦區(qū)灰質(zhì)體積和密度的改變[36]。也有研究發(fā)現(xiàn)，慢性疼痛患者額葉中N-乙酰天冬氨酸、谷氨酸[37]、阿片肽、多巴胺遞質(zhì)的含量也發(fā)生異常改變[38]。綜合以上研究表明，慢性疼痛患者大腦中與疼痛感覺、情感、認(rèn)知、疼痛調(diào)控等相關(guān)的腦區(qū)功能、結(jié)構(gòu)和神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)發(fā)生了改變，這可能是KOA 患者膝關(guān)節(jié)疼痛產(chǎn)生的脊髓上水平的中樞機(jī)制。

1.3 其他因素

目前研究發(fā)現(xiàn)KOA 患者膝關(guān)節(jié)疼痛除主要受膝關(guān)節(jié)局部因素和疼痛神經(jīng)傳導(dǎo)調(diào)控通路因素的影響以外，其他一般因素也可產(chǎn)生影響，例如肥胖、代謝性疾病、心血管疾病[39-41]，基因背景（神經(jīng)激肽1受體基因（TACR1））[42]等。

2 針刺治療KOA疼痛的研究進(jìn)展

針刺治療慢性疼痛具有多層次、多維度、多靶點調(diào)節(jié)的作用特點。目前研究表明針刺治療KOA 膝關(guān)節(jié)疼痛主要從外周和中樞層次調(diào)控以發(fā)揮治療膝痛的作用。

2.1 對膝關(guān)節(jié)局部的調(diào)控

從膝關(guān)節(jié)局部角度來看，目前大量研究認(rèn)為針刺治療KOA 的外周機(jī)制主要是通過降低KOA 患者膝關(guān)節(jié)內(nèi)相關(guān)因子，如腫瘤壞死因子α、基質(zhì)金屬蛋白酶3、白細(xì)胞介素1β以及轉(zhuǎn)化生長因子β等炎癥因子的表達(dá)水平以實現(xiàn)[43]。此外，在臨床實踐觀察中，也發(fā)現(xiàn)針刺可以改善KOA 患者膝關(guān)節(jié)局部肌肉張力平衡，改善膝關(guān)節(jié)局部血液循環(huán)，這些作用因素也有可能參與到針刺治療膝關(guān)節(jié)疼痛的作用機(jī)制中。

2.2 對中樞神經(jīng)傳導(dǎo)調(diào)控通路的調(diào)控

從對中樞整合調(diào)控角度來看，包括KOA 在內(nèi)的慢性疼痛患者存在大腦疼痛傳導(dǎo)和調(diào)控通路的結(jié)構(gòu)和功能的改變[36,44]，而通過藥物、手術(shù)治療可以良性逆轉(zhuǎn)慢性疼痛患者大腦與認(rèn)知控制有關(guān)的腦區(qū)如前額皮層（prefrontal cortex，PFC）、前扣帶回等腦區(qū)的異?；屹|(zhì)體積[45,46]。甚至認(rèn)知控制療法[47]、冥想療法[48]等非藥物或非手術(shù)療法，也可以通過良性作用于背外側(cè)PFC、腹外側(cè)PFC等腦區(qū)以發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

近年來，許多研究者開展了針刺治療慢性疼痛的神經(jīng)影像學(xué)研究，例如有研究者發(fā)現(xiàn)，慢性偏頭痛患者疼痛認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)、下行疼痛調(diào)控通路、獎賞回路相關(guān)腦區(qū)功能異常，而針刺治療也主要是通過對疼痛認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)、下行疼痛調(diào)控通路、獎賞回路等腦功能進(jìn)行良性調(diào)整以發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[49-51]。針對針刺治療KOA 的中樞作用機(jī)制，目前研究的較少，來自哈佛的Jian Kong 研究團(tuán)隊開展了針刺治療KOA 患者的神經(jīng)影像學(xué)研究，該研究主要對比針刺真穴與針刺假穴對KOA 患者大腦功能和結(jié)構(gòu)的影響，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，針刺真穴相對于針刺假穴能夠保護(hù)KOA 患者后部內(nèi)側(cè)PFC 皮層厚度衰減的速度；能夠更強(qiáng)地提高KOA 患者后部內(nèi)側(cè)PFC 和喙部前扣帶回（pg anterior cingulate gyrus，pgACC）、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（periaqueductal gre，PAG）的靜息態(tài)功能連接（resting state functional connectivity，rs-FC），以及內(nèi)側(cè)PFC 與后部內(nèi)側(cè)PFC 的rs-FC[52]；針刺真穴能夠特異性地提高KOA 患者右側(cè)額顳葉網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)與pgACC 和內(nèi)側(cè)PFC 的rs-FC[53]；并且還能夠特異性地調(diào)整PAG與內(nèi)側(cè)PFC和海馬旁回的rs-FC[54]；同時，以KOA 作為受試對象，Jian Kong 研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)高期待性針刺相對于標(biāo)準(zhǔn)針刺更能激活伏隔核與內(nèi)側(cè)前額葉和喙部前扣帶回之間的功能連接度。從以上結(jié)果可以看出針刺對KOA 患者大腦的調(diào)控是多維度、多靶點的，主要通過調(diào)控KOA 患者疼痛的感覺、疼痛的情感、疼痛的認(rèn)知、獎賞回路以及疼痛的下行疼痛調(diào)控相關(guān)的腦區(qū)的功能和結(jié)構(gòu)以達(dá)到療效。但是該研究也存在一定的缺陷，例如每組樣本量較小，使用的成像技術(shù)單一，并且只從中樞作用機(jī)制單一角度切入，不能更全面的闡述針刺治療KOA疼痛的機(jī)理等。

3 展望

KOA 的膝關(guān)節(jié)疼痛機(jī)理復(fù)雜，膝關(guān)節(jié)局部因素和神經(jīng)傳導(dǎo)和調(diào)控通路的改變共同參與了KOA 患者膝關(guān)節(jié)疼痛的產(chǎn)生。目前，雖然有越來越多的臨床隨機(jī)對照試驗的研究結(jié)果顯示針刺治療KOA 疼痛有效，但是由于針刺治療KOA 的科學(xué)機(jī)制仍不明確，限制了其臨床應(yīng)用和推廣。綜合目前的研究進(jìn)展來看，針刺治療膝骨性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)疼痛是多層次、多維度、多靶點的，針刺可能是共同作用于KOA 患者膝關(guān)節(jié)局部和中樞神經(jīng)疼痛傳導(dǎo)調(diào)控通路以發(fā)揮治療作用，這是針刺的作用優(yōu)勢和特色，但目前缺乏系統(tǒng)、科學(xué)、高質(zhì)量的研究來闡述論證此觀點。未來可緊扣KOA 病理生理研究最新進(jìn)展，開展從外周到中樞多層次、多維度的高質(zhì)量研究，以期更加全面、系統(tǒng)闡述針刺治療KOA膝關(guān)節(jié)疼痛的作用機(jī)理。