氟尿嘧啶類藥物心臟毒性中西醫(yī)研究進展

王 杰，胡鐘競

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，四川 瀘州 646000)

氟尿嘧啶類藥物(FU)應(yīng)用于臨床已有數(shù)十年歷史，它是消化道惡性腫瘤化療的首選藥物，同時因其放射增敏特性而經(jīng)常與放療同步使用。臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)FU具有一些毒副作用，包括骨髓抑制、口腔炎、消化道反應(yīng)、神經(jīng)毒性等，1969年，Gaveau等[1]首次報道了FU聯(lián)合化療引發(fā)心臟毒性。隨著近年腫瘤心臟病學(xué)科的發(fā)展，F(xiàn)U相關(guān)的各種心臟毒性逐漸被臨床醫(yī)師重視，據(jù)目前臨床資料，其發(fā)生率僅次于蒽環(huán)類抗生素[2]。由于腫瘤心臟病學(xué)是一門新興學(xué)科，目前關(guān)于FU相關(guān)心臟毒性的高質(zhì)量研究不多，各臨床醫(yī)師對FU心臟毒性的認識有限，但臨床上及時識別并干預(yù)FU心臟毒性又尤為重要。因此筆者在此從臨床表現(xiàn)、影響因素、發(fā)病機制、診治措施及中醫(yī)藥防治等方面進行詳細闡述。

1 臨床表現(xiàn)

流行病學(xué)資料顯示FU相關(guān)的心臟毒性發(fā)生率在1%～19%[3-4]，多數(shù)研究認為其相關(guān)風(fēng)險在8%以下。最常見的FU心臟毒性表現(xiàn)為胸痛，主要表現(xiàn)為非特異性胸痛或心絞痛，伴或不伴與心電圖改變，可呈勞力性[5-6]，并可能伴有心肌損傷標(biāo)志物升高[7]。心悸、呼吸困難、彌漫性胸膜疼痛、室上性心律失常和低血壓等也有報道，但不常見。在極少數(shù)情況下可出現(xiàn)心肌梗死、心動過緩、室顫、室性心動過速、心肌炎、心力衰竭、猝死和心包炎。報道這類患者的死亡率在2.2%～13.3%[4，8-10]。FU相關(guān)心臟毒性常常在給藥的第一個周期內(nèi)出現(xiàn)，癥狀發(fā)作的中位時間是輸注開始后的12 h，主要發(fā)生在給藥第3～18小時之間[11]。與治療后3個月相比，治療期間心動過緩和室性早搏發(fā)生率明顯更高。同時，5-FU化療期間可出現(xiàn)無癥狀的心電圖變化和心律不齊，以及血漿N端前腦利鈉肽(NT-proBNP)升高，提示亞臨床心臟毒性的可能性[5]。

2 影響因素

FU心臟毒性與給藥時間、劑量、劑型、是否聯(lián)合用藥有關(guān)。一般而言，輸注(長期和短期方案)的風(fēng)險似乎比口服高；長期靜脈使用較短期發(fā)生率明顯升高[9]；個別報道局部[12]或腹膜內(nèi)[7]給藥可引起心肌缺血。目前心臟毒性與FU劑量之間的關(guān)系尚不清楚，有待進一步研究。多項研究表明，5-FU血藥水平與其生物學(xué)效應(yīng)、療效和毒性之間存在相關(guān)性[13]。2008年的一項隨機臨床試驗將208例接受5-FU與亞葉酸鈣治療的患者隨機納入體表面積給藥組與藥代動力學(xué)指導(dǎo)給藥組，其中藥代動力學(xué)指導(dǎo)給藥組患者發(fā)生心臟毒性的事件較少(2/90 vs 6/96)，差異有統(tǒng)計意義[14]，但相關(guān)研究仍屬于小樣本研究，這方面需要更多數(shù)據(jù)支持?？ㄅ嗨麨I作為口服氟嘧啶氨基甲酸酯，可在表達高水平胸苷磷酸化酶的組織中(例如腫瘤)代謝為5-FU。接受卡培他濱口服治療的患者心臟毒性的發(fā)生率在靜脈使用5-FU報道的范圍內(nèi)(3%～9%)[9，15-16]?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合奧沙利鉑治療的患者心臟毒性發(fā)生率可能更高(有報道達12%)[16]。

FU心臟毒性的相關(guān)危險因素還包括原發(fā)心臟疾病、年齡、是否聯(lián)合放療或應(yīng)用其他引起心臟毒副反應(yīng)的藥物，同時FU的心臟毒性可能一定程度上與遺傳相關(guān)。Jensen等[17]、Oztop等[18]認為包括冠心病、結(jié)構(gòu)性心臟病和心肌病在內(nèi)的基礎(chǔ)心臟病與FU心臟毒性相關(guān)。盡管在許多報道中將FU心臟毒性與潛在的心臟病相關(guān)聯(lián)，但也有人認為預(yù)先存在的心臟病無法預(yù)測心臟毒性。在一項有106例大腸癌患者接受短程輸注5-FU治療的報道中，有9例出現(xiàn)了心臟毒性，其中只有1例具有心血管疾病史，其他7例有明顯心血管疾病病史的患者在治療期間未出現(xiàn)心臟毒性[17]。類似地，在另一項針對102例連續(xù)5-FU給藥的患者中，有19例患者中觀察到可逆性心絞痛，但這些患者均未發(fā)現(xiàn)有冠心病病史，其中6例嚴重癥狀患者進行了冠狀動脈造影檢查，沒有證據(jù)顯示患有冠狀動脈疾病[4]。年齡也是FU心臟毒性的危險因素之一，老年人被認為是FU心臟毒性的一個危險因素，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)也是相互矛盾[17，19]。在對668例接受5-FU或卡培他濱治療患者的回顧中，有29 例在治療過程中出現(xiàn)了心臟毒性，其中21例年齡超過55歲[17]。但在另一份報道中，接受氟尿嘧啶治療的1 083例患者中，小于55歲與大于55歲的患者的心臟毒性發(fā)生率沒有明顯差異[19]，而聯(lián)用其他有心臟不良反應(yīng)的化療藥物時可能會增加FU心臟毒性的風(fēng)險。有系統(tǒng)評價提示，聯(lián)合用藥與FU心臟毒性風(fēng)險雖然不存在顯著相關(guān)性，但當(dāng)5-FU與順鉑或亞葉酸鈣聯(lián)合使用時，心臟毒性發(fā)生率更高[9，20-21]。尚無公開的數(shù)據(jù)說明當(dāng)FU與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合使用會增加心臟毒性的發(fā)生率。因放療增敏，亦可誘發(fā)小血管血栓形成[13，17]，既往已行放療或者同步放療也可能增加FU的心臟毒性，但是這些結(jié)論尚未得到統(tǒng)計學(xué)支持。

FU分解代謝的起始酶和限速酶，二氫嘧啶脫氫酶(DPD)的多態(tài)性與FU心臟毒性可能相關(guān)。FU的嚴重毒性反應(yīng)(骨髓抑制、腹瀉、口腔炎和神經(jīng)毒性)與DPD酶活性水平下降存在聯(lián)系，現(xiàn)已有FU導(dǎo)致心臟毒性患者出現(xiàn)編碼DPD基因(DPYD)突變的病例報道[22]，但相關(guān)針對性研究提示二者關(guān)聯(lián)并不確切。

3 發(fā)病機制

FU心臟毒性機制尚不明確，可能是多因素的[23]。先前研究顯示最可能機制是冠狀動脈痙攣[8，24-25]，同時由于藥物的抗代謝作用而導(dǎo)致毒性心肌病[5，26]或由于內(nèi)皮損傷引起的血栓形成[27]。FU的代謝物α-氟-β-丙氨酸(FBAL)分解產(chǎn)生氟乙酸鹽具有很高的心臟毒性，F(xiàn)BAL的代謝途徑也可能在FU的心臟毒性中發(fā)揮作用[28]。其他可能機制還包括如紅細胞膜通透性改變、Kounis綜合征(過敏性心絞痛過敏性心肌梗死)等。

4 臨床診治措施

FU治療過程中如出現(xiàn)有癥狀的心臟毒性反應(yīng)，則應(yīng)立即停藥。心臟相關(guān)癥狀通常隨著FU治療的停止和抗心絞痛治療而緩解[7，17]，并且在停止治療后，心臟毒性可能完全可逆，有69%的患者對保守的抗心絞痛療法有效，但仍有8%死亡[7]。故使用硝酸鹽或鈣通道阻滯劑預(yù)防性治療FU心臟毒性獲益有限。

確定心臟癥狀是否可以合理地歸因于FU，識別FU的心臟毒性在臨床上很重要。重復(fù)給藥可能導(dǎo)致不可避免的永久性損害甚至死亡。另一方面，由于無關(guān)的心臟事件而過早停止有效的化學(xué)療法可能會降低化學(xué)療法的效果，甚至可能危及癌癥的治愈。不幸的是，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)來診斷FU誘導(dǎo)的心臟毒性。出現(xiàn)FU心臟毒性時臨床?？捎玫妮o助檢查方式有冠脈造影、冠脈CTA、心臟彩超、心電圖、及心肌損傷標(biāo)志物等。診斷性冠狀動脈造影可排除另一個可能解釋急性冠狀動脈綜合征表現(xiàn)的伴隨疾病，并指導(dǎo)治療決策。冠狀動脈計算機斷層造影血管造影(CCTA)被認為是原發(fā)性冠狀動脈疾病(CAD)風(fēng)險較低的替代檢查方法。心電圖(ECG)、心肌細胞損傷標(biāo)志物檢查缺乏特異性及敏感性。超聲心動圖可能顯示整體性左心室(LV)動力不足[8，29]，局灶性壁運動異常或射血分數(shù)降低[30]，或者可能是完全正常的。對于首選繼續(xù)進行FU治療而不是改用基于非FU治療方案的患者，按照標(biāo)準(zhǔn)指南進行血運重建是一種合理的方法，然后再次嘗試給FU，最好進行密切監(jiān)測。這種方法可以通過提高患者的耐受能力來改善患者的總體預(yù)后[31]。如果再次出現(xiàn)胸痛，則可以做出FU心臟毒性的推定診斷。

可疑患者的下一步治療方案選擇。可疑具有FU心臟毒性患者的下一步抗腫瘤治療的策略取決于許多因素，包括治療的意圖(治療性還是姑息性)，有效的替代性非氟尿嘧啶類藥物的可用性方案，以及具有更低的心臟毒性的替代FU(如UFT和S-1)的可用性。①FU再嘗試：患有FU相關(guān)心臟毒性的患者進行FU復(fù)用是有爭議的。使用硝酸鹽或鈣通道阻滯劑的預(yù)防策略并不總是有效的，所以即使在某些情況下再挑戰(zhàn)可能會成功[32]，也不建議大多數(shù)患者再次使用。再次使用必須仔細權(quán)衡風(fēng)險與收益。在以下情況下，可以考慮再使用：對于有證據(jù)的CAD患者，使用FU引起心絞痛，進行冠狀動脈血運重建，如果認為繼續(xù)使用藥物的益處大于風(fēng)險，則可以合理地嘗試再次使用；在沒有明顯CAD的患者中，他們沒有其他更合理的治療方案選擇和/或認為繼續(xù)進行FU治療的潛在益處大于風(fēng)險，可以進行再嘗試，最好是采用推注而不是輸注[30]。當(dāng)使用5-FU出現(xiàn)心臟毒性后，不建議用卡培他濱替換5-FU，如果嘗試這樣做，則應(yīng)對患者進行積極的預(yù)防治療，措施為：阿司匹林和鈣通道阻滯劑進行至少48 h的預(yù)處理(例如：地爾硫卓每天2次，從90 mg開始，如果耐受，則滴定至180 mg每天2次)，并予硝酸鹽(基于血壓調(diào)節(jié)至最高劑量的硝酸異山梨酯)，并在病房進行仔細觀察，連續(xù)ECG監(jiān)測，如果出現(xiàn)任何心臟事件的癥狀或體征，應(yīng)立即停藥。②FU減量使用：關(guān)于FU減量聯(lián)合抗心絞痛預(yù)防的有效性和安全性的大多數(shù)數(shù)據(jù)來自小樣本研究，這些研究報道了一系列患者的不同結(jié)果[7，17]。 在匯總分析中，再次挑戰(zhàn)47%的患者可重現(xiàn)心臟癥狀，而同一患者接受較低劑量的治療仍可引起心臟癥狀[7]，再次使用FU者中有13%死亡。故減量不是減輕FU心臟毒性的有效方法，因此不建議使用。③改用不含F(xiàn)U的化療方案：這對于患有轉(zhuǎn)移性腫瘤的患者最適用。例如，對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，可能有效的不含氟嘧啶的治療方案包括單獨使用伊立替康、伊立替康加奧沙利鉑、西妥昔單抗或帕尼單抗(RAS野生型腫瘤患者)、雷替曲塞、瑞戈非尼和雷莫拉單抗。④放療期間起增敏劑的替代選擇：在出現(xiàn)FU心臟毒性時，可以提供另一種基于非氟尿嘧啶類藥物的放射增敏方案，例如對于食管癌每周1次的卡鉑和紫杉醇或?qū)τ谝认侔┟恐?次的吉西他濱。

5 中醫(yī)藥研究進展

楊晨光等[33]根據(jù)中醫(yī)理論及氟尿嘧啶類藥物在人體的反應(yīng)，通過辨析和口嘗，結(jié)合當(dāng)前中藥減毒領(lǐng)域內(nèi)的新成果，認為氟尿嘧啶類藥物為苦、辛，大熱，有毒之品，患者出現(xiàn)心臟毒性，表現(xiàn)為心悸氣短，為心火熱毒所擾之象。針對此類藥物的減毒研究應(yīng)選擇以性味寒涼為主的藥物來抵消和制約其大熱之性。2009年美國耶魯大學(xué)的研究人員發(fā)表了黃芩湯(黃芩、白芍、甘草、大棗)與卡培他濱聯(lián)合應(yīng)用的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，結(jié)果顯示黃芩湯與卡培他濱具有很好的協(xié)同作用[34]，并從分子生物學(xué)角度探討了經(jīng)方黃芩湯對化療藥物腸毒性減毒的分子機制[35]。前面說到FU心臟毒性的主要機制有冠脈痙攣、血管內(nèi)皮損傷、血栓形成、心肌直接損傷等，冠脈痙攣型心絞痛屬于“胸痹”范疇，中醫(yī)病機多為血瘀、氣滯、寒凝、痰阻等，氣虛血瘀證是冠脈痙攣型心絞痛常見和重要的證型, 辨治主要以益氣活血為法，中醫(yī)通過辨證論治，采用益氣扶正、活血化瘀、溫陽祛瘀等相關(guān)單藥、復(fù)方制劑，在保護心肌、抗栓、預(yù)防血管痙攣方面經(jīng)過大量的臨床實踐及機制研究有獨特優(yōu)勢，療效確切。相關(guān)臨床研究提示，部分中藥復(fù)方制劑對FU心臟毒性存在益處。丹紅注射液具有保護心血管、抗凝、抗凋亡等作用,對心肌細胞具有保護作用,能促進血管再生，可有效減少采用FOLFOX-4方案化療患者心電圖異常的發(fā)生，減輕心臟毒性，抑制心室重構(gòu)[36]。參麥注射液應(yīng)用于乳腺癌接受CAF方案患者較對照組能降低乳酸脫氫酶、肌酸激酶、肌鈣蛋白及心電圖、動態(tài)心電圖的陽性發(fā)生率，能夠預(yù)防化療所致的心肌損傷作用[37]。對中藥有效成分的研究，進一步提示中藥對改善FU心臟毒性的正面作用。有研究指出，5-FU可顯著提高ROS水平，降低心肌細胞活力，增強caspase-3活性，降低SOD，增加MDA，而黃芪多糖可通過緩解氧化應(yīng)激而抑制5-FU誘導(dǎo)的心肌細胞凋亡[38]。有學(xué)者通過臨床觀察指出，5-FU化療同時予川芎嗪，可一定程度上抑制化療藥物的心臟毒性[39]。

6 總結(jié)和展望

隨著腫瘤心臟病學(xué)發(fā)展，F(xiàn)U相關(guān)心臟毒性逐漸引起各位腫瘤科醫(yī)師注意，但臨床上，F(xiàn)U相關(guān)心臟毒性仍可能被低估。近年來，隨著多學(xué)科診療模式(MDT)的普及，在腫瘤內(nèi)科醫(yī)師、放射科醫(yī)師、心臟科醫(yī)師的共同參與下為FU相關(guān)心臟毒性提供更廣闊的視野、更專業(yè)的思路、更精準(zhǔn)治療。中醫(yī)藥的多靶點、多通路的復(fù)合性作用也為FU心臟毒性的干預(yù)提供了新思路。但目前針對FU心臟毒性診治措施的高級別證據(jù)不足，也沒有統(tǒng)一的診療規(guī)范，臨床醫(yī)生需要開展更多地研究進一步推動該領(lǐng)域發(fā)展，早日建立規(guī)范、統(tǒng)一的臨床診療措施。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。