夏枯草治療自身免疫性甲狀腺炎的研究進(jìn)展

李思思，華 川,，楊金月，夏方妹，謝 敏，趙 勇，左新河,

(1. 湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430061；2. 湖北省中醫(yī)院，湖北 武漢 430074；3. 湖北省陳氏癭病學(xué)術(shù)流派傳承工作室，湖北 武漢 430074)

自身免疫性甲狀腺炎(autoimmune thyroiditis,AIT)是以甲狀腺組織淋巴細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)為病理特征，以自身抗體(TGAb、TPOAb)高滴度為臨床特征的一種器官免疫性疾病，主要包括橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis,HT)、萎縮性甲狀腺炎、甲狀腺功能正常的甲狀腺炎、無(wú)痛性甲狀腺炎、橋本甲亢5種類型。其患病率逐年上升，且AIT嚴(yán)重者可發(fā)生甲狀腺功能減退。然而導(dǎo)致AIT發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與遺傳易感性及環(huán)境(吸煙、飲酒、藥物、感染、應(yīng)激)等多因素相關(guān)[1]。AIT歸屬于中醫(yī)的“癭病”范疇，由于情志內(nèi)傷、飲食、水土及體質(zhì)等因素，導(dǎo)致肝、脾、腎三臟功能失調(diào)，氣滯、血瘀、痰凝聚于頸前而成本病。夏枯草(Prunella vulgaris L.)為唇形科植物夏枯草的干燥果穗，味苦、辛，性寒，具有清火明目、散結(jié)消腫的作用。其最初見于《神農(nóng)本草經(jīng)》：“味苦，辛、寒，主寒熱瘰疬鼠瘺頭創(chuàng)，破癥散癭結(jié)氣，腳腫濕痹輕身。一名夕句，一名乃東。生川谷?！蹦壳瓣P(guān)于夏枯草治療AIT的研究報(bào)道較豐富，有關(guān)于夏枯草提取液、夏枯草制劑、含夏枯草中藥復(fù)方等各種療效評(píng)價(jià)的研究，現(xiàn)將近年來(lái)有關(guān)夏枯草治療AIT的研究進(jìn)展概述如下。

1 夏枯草的化學(xué)成分

目前多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)夏枯草具有多種有效藥理成分，主要成分具體如下：萜類：夏枯草含有豐富的五環(huán)三萜成分，有研究證實(shí)三萜類為夏枯草主要成分，而三萜類以齊墩果烷型、烏蘇烷型和羽扇豆烷型為主，其中以齊墩果酸和熊果酸含量最高，且后兩者具有一定調(diào)節(jié)免疫及抗氧化作用[2-5]。

黃酮類：夏枯草中含有黃酮類化合物主要為蕓香苷、木犀草素、異葒草素、木犀草苷、槲皮素、槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、山奈酚-3-O-β-D-葡萄糖苷、黃酮、黃酮醇、花青素及其苷等[6]。

甾體類：夏枯草中甾體類主要含有：β-sitosterol、stigmasterol、α-spinasterol、D7-stigmasterol (stigmast-7-en-3-β-ol)、(20E,20S,24S)-stigmasta-7,22-dien-3-one、daucosterol以及a-spinaster等[2]。

有機(jī)酸類：夏枯草中有機(jī)酸主要為酚酸和長(zhǎng)鏈脂肪酸[7]，酚酸主要包括苯丙酸和其他酚酸類化合物，長(zhǎng)鏈脂肪酸包括亞麻酸、棕櫚酸等[2]。

多糖類：夏枯草糖類中主要為單糖、雙糖及多糖，且多糖類在夏枯草化學(xué)成分中所占比例約為10%[8-9]，魏明等[10]通過(guò)提取夏枯草多糖得到酸性多糖，并進(jìn)一步分析其組成單糖多為可能含半乳糖醛酸、木糖、葡萄糖、鼠李糖和半乳糖等。

其他還有揮發(fā)油類、香豆素類及生物堿類等成分。

2 夏枯草治療AIT作用機(jī)制

2.1抗氧化作用 嚴(yán)東等[11]研究證實(shí)夏枯草無(wú)論是其莖葉或其果穗均具有較強(qiáng)抗炎抗氧化作用。王瑩瑩等[12]研究表明，夏枯草化學(xué)成分中的酸性多糖可通過(guò)清除自由基，達(dá)到抗氧化作用，且其硫酸根含量越多抗氧化能力越強(qiáng)。另外有曹小燕等[13]研究認(rèn)為夏枯草成分中的總黃酮具有明顯抗氧化活性及較強(qiáng)還原能力，其對(duì)自由基清除效果優(yōu)于天然抗氧化劑維生素C。且有譚劍斌等[14]研究認(rèn)為夏枯草成分中黃酮類為抗氧化作用的主要活性成分，具有調(diào)節(jié)MDA和SOD等氧化應(yīng)激標(biāo)志物的作用。

2.2調(diào)節(jié)免疫作用 有研究證實(shí)夏枯草多糖可增加巨噬細(xì)胞及脾細(xì)胞的活性，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞吞噬能力及細(xì)胞活力得到增強(qiáng)，有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫活性[15]。另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，夏枯草具有抑制Th1型、Th2型以及Th17型細(xì)胞作用，從而減少IFN-γ、TNF-α、IL-4及IL-17等相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)[16]。俞靈鶯等[17]研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎大鼠甲狀腺病理形態(tài)表現(xiàn)為甲狀腺濾泡細(xì)胞呈現(xiàn)不同程度破壞且伴有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)實(shí)驗(yàn)后夏枯草干預(yù)治療組大鼠，甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)較模型對(duì)照組完整，Th1類細(xì)胞因子IFN-γ、IL-12水平均較模型對(duì)照組低，而Th2類細(xì)胞因子IL-4、IL-10水平均較模型對(duì)照組高，Th1/Th2比值低于模型對(duì)照組。該研究表明夏枯草可通過(guò)下調(diào)Th1/Th2比值達(dá)到減輕自身免疫性炎癥延緩甲狀腺疾病進(jìn)展的作用。

2.3抑制細(xì)胞凋亡 余欣然等[18]發(fā)現(xiàn)，正常對(duì)照組大鼠甲狀腺組織中極少表達(dá)Fas、FasL蛋白，而AITD組大鼠甲狀腺組織Fas、FasL蛋白表達(dá)增加。經(jīng)干預(yù)實(shí)驗(yàn)后，F(xiàn)as、FasL蛋白表達(dá)水平從高到低依次為夏枯草膠囊治療組>硒酵母治療組>模型組，且甲狀腺濾泡細(xì)胞形態(tài)改善狀態(tài)：夏枯草膠囊治療組>硒酵母治療組>模型組。該研究認(rèn)為，夏枯草治療AITD機(jī)制可能在于減少Fas、FasL蛋白表達(dá)，抑制甲狀腺濾泡細(xì)胞凋亡，減少甲狀腺濾泡上皮破壞。

3 夏枯草治療AIT的臨床應(yīng)用

3.1夏枯草制劑 夏枯草制劑在市面上劑型多樣，包括膠囊、顆粒、口服液、片劑、注射液、膏劑等，其中除夏枯草注射液、夏枯草膏在甲狀腺疾病領(lǐng)域運(yùn)用較少外，其余各劑型均有一定研究。

3.1.1夏枯草膠囊 夏枯草膠囊源于《證治準(zhǔn)繩》，是通過(guò)濃縮提取夏枯草水煮液后，添加輔料，一并裝入膠囊中而制成。有研究顯示，夏枯草膠囊聯(lián)合左旋甲狀腺素片治療橋本甲減的臨床療效，聯(lián)合用藥降低TGAb、TPOAb水平的作用明顯優(yōu)于單用左旋甲狀腺素片，同時(shí)聯(lián)合用藥下降Th17細(xì)胞比率的作用較單純西藥更顯著[19-21]。橋本甲狀腺炎患者因正常的甲狀腺濾泡細(xì)胞被淋巴細(xì)胞廣泛破壞及浸潤(rùn)，最終導(dǎo)致甲狀腺組織纖維化改變，體征上常表現(xiàn)為甲狀腺的堅(jiān)硬、腫大及甲狀腺結(jié)節(jié)。范智媛等[22]研究認(rèn)為，在優(yōu)甲樂基礎(chǔ)上，聯(lián)合口服夏枯草膠囊8周，不僅在降低抗體(TGAb、TPOAb)水平上具有優(yōu)勢(shì)，而且聯(lián)合用藥能有效改善甲狀腺形態(tài)，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。汪天翔等[23]應(yīng)用夏枯草膠囊聯(lián)合優(yōu)甲樂治療橋本甲狀腺炎合并甲狀腺結(jié)節(jié)患者95例，連續(xù)治療6個(gè)月，總有效率達(dá)96.84%，且能夠降低總膽固醇及三酰甘油水平，改善脂質(zhì)代謝。

3.1.2夏枯草顆粒 夏枯草顆粒是選取新鮮夏枯草，將其切段、烘干成干夏枯草，經(jīng)粉碎、過(guò)篩、滲流，再回收乙醇、減壓濃縮得到夏枯草膏，最終將夏枯草膏與蔗糖粉按比例混合制成夏枯草顆粒。楊余朋等[24]對(duì)28例橋本甲減伴甲狀腺?gòu)浡[大患者采用夏枯草顆粒配合優(yōu)甲樂治療3個(gè)月，與單純優(yōu)甲樂治療組比較，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥能明顯縮小甲狀腺腫大腺體。劉家斌等[25]在常規(guī)手術(shù)基礎(chǔ)上聯(lián)合夏枯草顆粒治療橋本甲狀腺炎合并甲狀腺結(jié)節(jié)，結(jié)果聯(lián)合治療能顯著降低血清炎癥因子及炎癥趨化因子表達(dá)水平。楊云梅等[26]認(rèn)為，夏枯草顆粒通過(guò)改善氧化應(yīng)激指標(biāo)(SOD、MDA、GSH及MT)，起到調(diào)控氧化應(yīng)激、改善免疫狀態(tài)的作用，從而控制橋本甲狀腺炎相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)損害患者的神經(jīng)損害程度。

3.1.3夏枯草口服液 夏枯草口服液是由《中國(guó)藥典》“夏枯草膏”改變劑型而形成的一種中藥制劑。李晏[27]采用夏枯草口服液輔助治療橋本甲減患者，結(jié)果顯示，相比單純西醫(yī)治療，聯(lián)合夏枯草口服液在改善甲狀腺功能、保持甲功穩(wěn)定性及降低抗體(TPOAb、TGAb)滴度方面優(yōu)勢(shì)明顯。任建民等[28]對(duì)比了甲狀腺素片聯(lián)合夏枯草口服液和單純甲狀腺素片治療橋本甲減的臨床療效，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥療效明顯優(yōu)于單用甲狀腺素片，且夏枯草口服液可有效降低TG及TM滴度水平，改善HT免疫狀態(tài)。

3.1.4夏枯草片 夏枯草片是將除去雜質(zhì)的夏枯草水進(jìn)行提取濃縮，制成浸膏后，進(jìn)行干燥、滅菌處理后粉碎成浸膏粉，再與淀粉漿混合均勻，最終通過(guò)干燥、壓片、包衣形成。仲維莉[29]收集了110例橋本甲減患者，隨機(jī)分為甲狀腺素片治療組和夏枯草片聯(lián)合甲狀腺素片組各55例，均治療2個(gè)月。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組總有效率為98.2%，甲狀腺素片組為81.8%，聯(lián)合用藥組明顯高于甲狀腺素片組，且研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合夏枯草片在改善甲狀腺腫大方面療效更顯著。

3.2中藥復(fù)方治療AIT經(jīng)驗(yàn)

3.2.1專家用藥經(jīng)驗(yàn) 許芝銀治療AIT常分三期論治，許老認(rèn)為該病早期為肝郁氣滯型，治以清熱養(yǎng)陰、理氣和血，中藥方用清肝瀉心湯加減(組方：黃芩、夏枯草、赤芍、生地、牡丹皮、白芍、茯苓、麥門冬、南沙參、玉竹、黃精、甘草等)，其中夏枯草與黃芩配伍，借助夏枯草入肝經(jīng)，共奏清瀉肝熱、疏肝理氣之功效；中期為痰瘀互結(jié)型，治以破瘀化痰、軟堅(jiān)散結(jié)，中藥方用桃紅四物湯合二陳湯加減(組方：桃仁、紅花、當(dāng)歸、赤芍、法半夏、陳皮、茯苓、麻黃、夏枯草、山慈姑、三棱、莪術(shù)、甘草等)，其中夏枯草與山慈姑、三棱、莪術(shù)配伍，共奏散結(jié)消腫之功效；晚期為脾腎陽(yáng)虛型，治以溫補(bǔ)脾腎、活血化痰，中藥方用自擬扶正消癭方(組方：夏枯草、黨參、黃芪、丹參、桃仁、熟地黃、茯苓、陳皮、法半夏、麻黃、鹿角片、制附片、防己、甘草等)，其中夏枯草配伍一派溫補(bǔ)脾腎藥物，加強(qiáng)軟堅(jiān)散結(jié)之功效[30]。

姜兆俊認(rèn)為HT主要病因在于情志抑郁，故對(duì)于因情志不舒，肝失疏泄，氣郁化火而凝津成痰者，當(dāng)治以疏肝理氣、化痰散結(jié)，方用自擬消癭方：柴胡、香附、夏枯草、牡蠣、浙貝母、玄參、虎杖、重樓、板藍(lán)根、海藻、昆布，其中夏枯草功在散結(jié)消腫[31]。程益春主張運(yùn)用藥對(duì)辨證論治HT，其認(rèn)為橋本甲狀腺炎病發(fā)在肝，肝郁氣滯，郁久化火，故善用夏枯草15 g與浙貝母15 g配伍以發(fā)揮化痰散結(jié)、清肝降火之功效[32]。方邦江[33]治療HT用藥主張作用全面，如夏枯草苦以清肝降火，辛以軟堅(jiān)散結(jié)；其次慎用含碘中藥，有研究認(rèn)為運(yùn)用含碘少的復(fù)方中藥治療甲狀腺炎有利于改善甲狀腺腫癥狀[34]，故方教授喜用夏枯草、鱉甲、浙貝母等含碘量少的中藥；另外喜配伍調(diào)節(jié)免疫功能中藥。

3.2.2中藥復(fù)方的臨床療效 搜集近年來(lái)有關(guān)治療AIT的中藥復(fù)方，其中治法有疏肝散結(jié)法、理氣化痰法、補(bǔ)腎健脾疏肝法、養(yǎng)血活血法、疏肝清熱法等。其復(fù)方中均涉及夏枯草，通過(guò)組方用藥的不同，夏枯草發(fā)揮清肝瀉火、散結(jié)消腫的功效。見表1。

表1 中藥復(fù)方治療AIT的臨床療效

4 夏枯草用藥安全性

《中國(guó)藥典》中提到夏枯草用量為9～15 g，脾胃虛弱者慎用。有關(guān)于夏枯草急性毒性試驗(yàn)研究顯示夏枯草為無(wú)毒級(jí)物質(zhì)，趙敏等[42]亞慢性毒性試驗(yàn)亦提示當(dāng)夏枯草劑量達(dá)到適宜用量9 g的600倍時(shí)，仍未發(fā)現(xiàn)明顯的毒性作用。但因目前市面上夏枯草制劑種類繁多，而夏枯草制劑相關(guān)禁忌及不良反應(yīng)均不明確，有待進(jìn)一步研究保證用藥安全。有關(guān)夏枯草臨床出現(xiàn)不良反應(yīng)報(bào)道也較少，竇文琴等[43]曾報(bào)道1例案例因服用夏枯草片后出現(xiàn)胸悶氣急、惡心嘔吐，隨后出現(xiàn)了過(guò)敏性休克。

夏枯草是治療AIT的常用中草藥，現(xiàn)代研究對(duì)夏枯草的具體藥理組分進(jìn)行了多方面實(shí)驗(yàn)，并證實(shí)其通過(guò)清除自由基、抗氧化、調(diào)節(jié)自身免疫性炎癥以及抑制甲狀腺濾泡細(xì)胞凋亡，從而起到調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)，延緩臨床病程進(jìn)展的作用，為夏枯草在臨床上治療AIT提供了一定的參考依據(jù)。臨床運(yùn)用中，夏枯草制劑或中藥復(fù)方聯(lián)合西藥治療AIT，比單純西藥治療在改善臨床癥狀、降低抗體(TGAb、TPOAb等)滴度、穩(wěn)定甲狀腺功能以及縮小甲狀腺腫大等方面療效更為突出；許芝銀等專家對(duì)于治療AIT的用藥經(jīng)驗(yàn)，多從審因辨證出發(fā)，在辨證選方基礎(chǔ)上，結(jié)合夏枯草清肝瀉火、散結(jié)消腫的功效作用，達(dá)到治療AIT的效果。

針對(duì)夏枯草藥理機(jī)制方面，現(xiàn)研究中夏枯草藥理成分試驗(yàn)探究較廣泛，但在具體某一有效藥理成分如何具體作用于甲狀腺的機(jī)制研究尚待進(jìn)一步研究，以便構(gòu)建夏枯草有效成分-信號(hào)通路-自身免疫性甲狀腺炎的網(wǎng)絡(luò)模型，為臨床精準(zhǔn)治療提供有力依據(jù)。在夏枯草運(yùn)用于AIT治療中，各專家都有各自的獨(dú)特見解及經(jīng)驗(yàn)，且都有證明各自治療經(jīng)驗(yàn)的臨床有效性，但仍缺乏循證醫(yī)學(xué)方面的研究，需要今后進(jìn)一步的研究與總結(jié)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。