骨髓增生異常綜合征與免疫相關(guān)性腸道疾病的研究進(jìn)展

穆燕菊，吳 靜綜述，繆應(yīng)雷審校

0 引 言

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes,MDS)是一組高度異質(zhì)性克隆性疾病，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)轉(zhuǎn)化。近年來發(fā)現(xiàn)免疫異常在MDS發(fā)病中起重要作用并引起重視，約15%～25%的MDS與炎癥性或自身免疫性疾病相關(guān)[1]。其中合并的腸道疾病以白塞病、炎癥性腸病及乳糜瀉較多見，且具有難治性，缺乏系統(tǒng)有效的治療手段。臨床通常用“一元論”對(duì)疾病進(jìn)行解釋，常忽略多種疾病共同發(fā)病的情況，時(shí)常延誤病情診治，故對(duì)于同時(shí)或相繼出現(xiàn)血液學(xué)、胃腸道等多個(gè)系統(tǒng)的癥狀體征時(shí)，需考慮“多元論”進(jìn)行診療。本文就MDS合并白塞病、IBD及乳糜瀉的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預(yù)后等研究現(xiàn)狀作一綜述，以期提高臨床醫(yī)師的警惕，做到早識(shí)別、早診斷、早治療，提高患者的生存率。

1 MDS

1.1 流行病學(xué)與發(fā)病機(jī)制MDS為老年男性最常見的血液病之一，流行病學(xué)報(bào)道存在一定差異。MDS在美國(guó)、亞太地區(qū)、希臘、荷蘭、澳大利亞的總體發(fā)病率分別約4/10萬、3.2/10萬、4.8/10萬、2.8/10萬、4.8/10萬[2-5]。成人MDS中位發(fā)病年齡約76歲[6]，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，且白種人(4.8/10萬)較普通人(4.6/10萬)高發(fā)[2]。最新的SEER數(shù)據(jù)表明80歲及以上男性、女性發(fā)病率分別約85/10萬、39.9/10萬，但MDS伴孤立del(5q)男女比例約1∶1.5[2]。兒童MDS發(fā)病率較低，中位發(fā)病年齡6.8歲，無明顯性別差異，發(fā)病率約(1.8～4) /10萬[7]。我國(guó)尚無大規(guī)模的MDS流行病學(xué)資料，多為老年發(fā)病，隨著人口持續(xù)老齡化，將給社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和個(gè)人生活質(zhì)量帶來極大影響，需引起各界的高度重視。

MDS的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，目前普遍認(rèn)為是多因素、多階段、連續(xù)動(dòng)態(tài)的病理過程。原發(fā)性MDS主要危險(xiǎn)因素為年齡、男性、白種人、肥胖、吸煙等，繼發(fā)性MDS主要與放/化療史、有機(jī)毒物接觸史等有關(guān)。MDS可能發(fā)病機(jī)制：遺傳畸變誘發(fā)復(fù)發(fā)性體細(xì)胞突變和細(xì)胞遺傳異常，約50%的MDS患者存在染色體異常(多為染色體的增添或缺失，以+8、-5/5q-、-7/7q-、20q-等常見，而染色體平衡易位較少見)，繼發(fā)性MDS超過80%的患者出現(xiàn)單基因或多基因突變，此外與免疫紊亂、表觀遺傳修飾(如TET2、DNMT3A、EZH2、ASXL1等)、剪切因子異常、抑制性細(xì)胞因子、鐵過載等存在密切相關(guān)[8-9]。成人MDS主要為年齡積累相關(guān)的獲得性體細(xì)胞突變，兒童及青少年MDS則更常與遺傳易感性有關(guān)，約20%～25%兒童MDS繼發(fā)于范可尼貧血、家族性MDS等先天性骨髓衰竭綜合征。

1.2臨床表現(xiàn)與診斷MDS主要表現(xiàn)為血細(xì)胞減少相關(guān)的癥狀和體征：貧血、發(fā)熱、感染、出血、脾大等，但兒童MDS以單純性貧血少見，約50%兒童病例伴有全血細(xì)胞持續(xù)性減低。MDS的診斷為排除性診斷，需排除自身免疫性溶血性貧血等自身免疫性血細(xì)胞減少癥、腫瘤或風(fēng)濕免疫性疾病等慢性病性貧血以及肝硬化脾功能亢進(jìn)等繼發(fā)性疾病等，以血象和骨髓象為基礎(chǔ)進(jìn)行綜合診斷[8]。

1.3治療與預(yù)后目前MDS的治療方案主要包括促造血、免疫調(diào)節(jié)、甲基化、袪鐵、造血干細(xì)胞移植等治療，美國(guó)食品和藥物管理局已批準(zhǔn)阿扎胞苷、地西他濱和來那度胺3種藥物治療MDS。MDS的預(yù)后取決于是哪種亞型，約30%患者轉(zhuǎn)化為AML。Aref等[6]報(bào)道MDS中位生存周期10.4～33.8個(gè)月，難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多最長(zhǎng)，骨髓增生異常綜合征原始細(xì)胞增多型最短。

2 MDS合并白塞病

白塞病是一種全身血管炎性疾病，以復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、外生殖器潰瘍、眼炎為典型表現(xiàn)，約3%～25%可累及消化系統(tǒng)[10]。近年來，白塞病伴發(fā)血液病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。Ahn等[11]報(bào)道1.8% 的白塞病患者伴發(fā)惡性腫瘤，其中惡性血液病以MDS最為常見。李國(guó)華等[12]報(bào)道41例伴發(fā)惡性腫瘤的白塞病患者，MDS占伴發(fā)血液病的70%。此外，MDS伴發(fā)累及消化系統(tǒng)的自身免疫性疾病時(shí)，以白塞病最為常見[1- 2]。MDS合并白塞病有兩大突出特點(diǎn)：一是易出現(xiàn)8號(hào)染色體三體異常，二是多數(shù)患者腸道病變。

2.1流行病學(xué)與發(fā)病機(jī)制白塞病自1937年首次報(bào)道以來在全球范圍內(nèi)散發(fā)，以東亞延伸至中東的“絲綢之路”一帶高發(fā)。有研究報(bào)道白塞病的全球總體患病率約10.3/10萬，土耳其、中東、亞洲、南歐、北歐及北美的患病率分別約119.8/10萬、31.8/10萬、4.5/10萬、5.3/10萬、2.1/10萬、3.8/10萬[13]。我國(guó)白塞病患病率約14/10萬。白塞病的發(fā)病率約0.05/10萬～3.97/10萬[14]。MDS合并白塞病的患病率約0.4%～3.1%[10]，主要集中在亞洲國(guó)家，尤其以日本、韓國(guó)高發(fā)。我國(guó)Shen等[10]報(bào)道MDS合并白塞病的患病率約2%(16/805)，以老年女性為主。白塞病診斷的平均年齡(49.9±12.4)歲，MDS為(47.5±12.2)歲，MDS合并白塞病好發(fā)于40～69歲的中老年人[15]。

MDS與白塞病雖是兩組性質(zhì)不同的疾病，但兩者的發(fā)病機(jī)制存在一定關(guān)聯(lián)，綜合國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究大致歸納為三方面：①遺傳畸變：目前少數(shù)個(gè)案報(bào)道MDS合并白塞病患者在接受造血干細(xì)胞移植(Hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)后明顯緩解，可見染色體及基因異常在MDS合并白塞病中有重要作用，尤其以8號(hào)染色體三體異常最為突出。Fujimura等[16]報(bào)道MDS患者中約6.5%～16.3%存在8號(hào)染色體三體異常，當(dāng)MDS合并白塞病時(shí)該比例約73.3%。而一項(xiàng)上海的研究報(bào)道當(dāng)MDS合并白塞病時(shí)該比例則高達(dá)81.3%[10]。Chen等[17]發(fā)現(xiàn)存在8號(hào)染色體三體異常的CD34+造血祖細(xì)胞中炎癥因子基因表達(dá)明顯上調(diào)。此外，淋巴細(xì)胞參與了白塞病和MDS的發(fā)病，TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體 (TNF-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL) 及其受體 (TNF-related apoptosis-inducing ligand Receptor,TRAIL-R) 對(duì)調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)起重要作用，但值得注意的是Testa等[18]發(fā)現(xiàn)編碼TRAIL-R的基因剛好位于8號(hào)染色體短臂21-22位點(diǎn) (8p21-22)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明由8號(hào)染色體長(zhǎng)臂12-13位點(diǎn) (8q12-13) 上的基因編碼的IL-7過度表達(dá)可使小鼠產(chǎn)生慢性結(jié)腸炎[16]。活性氧可造成白塞病的組織損傷，存在8號(hào)染色體三體異常的MDS合并白塞病時(shí)活性氧含量則增加。尚有研究報(bào)道MDS合并白塞病的患者中存在7號(hào)染色體缺失，該異常核型可致MDS在短期內(nèi)進(jìn)展為AML，但確切關(guān)系尚不明[19]。②免疫異常：MDS合并白塞病存在明顯的免疫調(diào)節(jié)異常、炎性因子過度產(chǎn)生及中性粒細(xì)胞功能障礙。白塞病的病理本質(zhì)為多系統(tǒng)性血管炎，且免疫異?？赡軗p傷造血干細(xì)胞，誘導(dǎo)MDS發(fā)生。Pineton等[20]報(bào)道淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失調(diào)參與了白塞病發(fā)病，當(dāng)白塞病合并白血病時(shí)一方面白血病細(xì)胞及相關(guān)抗體直接損傷血管，另一方面通過形成免疫復(fù)合物間接損害血管。白塞病患者的IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17、TNF -α、IFN-γ等炎癥因子表達(dá)異常，而這些炎癥因子也參與了MDS的發(fā)生。此外，糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑對(duì)MDS和白塞病均有一定療效。③藥物因素：目前研究者普遍接受治療白塞病所應(yīng)用的秋水仙堿、環(huán)磷酰胺等細(xì)胞毒藥物可促進(jìn)MDS進(jìn)展的觀點(diǎn)。藥物一方面直接引起染色體異常，另一方面間接作用于細(xì)胞調(diào)節(jié)過程，誘發(fā)MDS等腫瘤發(fā)生。魯索利替尼對(duì)骨髓增生性腫瘤有一定療效，但有學(xué)者報(bào)道一例8號(hào)染色體三體異常的骨髓纖維化患者在接受魯索利替尼治療后出現(xiàn)回腸多發(fā)潰瘍及腸穿孔[21]。

2.2臨床表現(xiàn)及診斷MDS合并白塞病從臨床表現(xiàn)來看，仍以口腔潰瘍、生殖器潰瘍及皮膚表現(xiàn)等皮膚黏膜損害為突出表現(xiàn)，但腸道病變、發(fā)熱、血細(xì)胞減少、C反應(yīng)蛋白及血沉升高等表現(xiàn)具有一定特異性，尤其是與8號(hào)染色體三體異常相關(guān)的腸道病變。邵勤等[15]報(bào)道白塞病伴發(fā)MDS時(shí)消化道病變發(fā)生率約50%，遠(yuǎn)高于單純白塞病的比例(21.5%～60%)，且約有46.7%患者出現(xiàn)發(fā)熱癥狀。有研究報(bào)道單純白塞病患者回盲部潰瘍約48.9%，而白塞病并發(fā)MDS時(shí)該比例高達(dá)90.0%[10]。對(duì)于MDS與 白塞病兩種疾病發(fā)病的先后順序目前爭(zhēng)議較大。

MDS合并白塞病的診斷尚無金標(biāo)準(zhǔn)，以兩者各自診斷成立為基礎(chǔ)。白塞病主要依據(jù)白塞病國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行診斷，敏感度93.9%、特異度92.1%[22]。有學(xué)者報(bào)道針刺反應(yīng)在單純白塞病中陽性率約60%～70%，但白塞病并發(fā)MDS時(shí)陽性率明顯降低，僅為13.3%。MDS合并白塞病時(shí)，MDS分型主要以難治性貧血及難治性血細(xì)胞減少伴多系發(fā)育異常等低危組最常見[15]。這就要求在臨床治療過程中，當(dāng)遇到MDS出現(xiàn)皮膚黏膜損害等白塞病癥狀或白塞病患者出現(xiàn)血液系統(tǒng)表現(xiàn)時(shí)，均需提高兩個(gè)系統(tǒng)疾病重疊的警惕。

2.3治療與預(yù)后MDS合并白塞病被認(rèn)為是一類難治性疾病，預(yù)后差。尚無特效藥，目前仍以激素聯(lián)合免疫抑制劑為主要治療手段，部分患者予以化療，極少數(shù)患者因腸道病變需手術(shù)治療。目前有少數(shù)研究報(bào)道新興生物制劑、HSCT等具有較好療效[1,23]。Asano等[23]分析了10例存在8號(hào)染色體三體異常的骨髓衰竭合并白塞病患者(平均年齡29.1歲)在接受HSCT治療后明顯緩解，其中90%患者為MDS合并白塞病。也有研究者不斷報(bào)道阿扎胞苷、氮雜胞苷等對(duì)MDS合并白塞病患者有效[1]。對(duì)于兒童及青少年HSCT可能是目前唯一有效的治療方法。

3 MDS合并炎癥性腸病

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一種非特異性自身免疫性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)、克羅恩病(Crohn＇s disease,CD)及未定型IBD。6%～47%可累及包括血液系統(tǒng)在內(nèi)的多個(gè)腸外系統(tǒng)，特別是CD(35%)[24]。IBD可引起貧血、外周血細(xì)胞減少，常使臨床醫(yī)生忽略了IBD合并血液病的情況。IBD在MDS常合并的自身免疫性疾病中所占比例約11%～18%。自1992年Eng等[25]首次報(bào)道4例MDS合并CD患者以來，不斷有研究報(bào)道MDS合并IBD的案例，可見MDS與IBD之前一定存在著某種聯(lián)系。

3.1流行病學(xué)與發(fā)病機(jī)制IBD主要高發(fā)于西方國(guó)家，但近年來我國(guó)患病率也在不斷攀升，據(jù)報(bào)道美國(guó)IBD患病率預(yù)計(jì)2025年達(dá)0.6%[26]，中國(guó)IBD總病例預(yù)計(jì)10年內(nèi)將達(dá)150萬例。IBD主要好發(fā)于年輕人群，僅約16%為老年人。有研究報(bào)道IBD中MDS發(fā)病率約170/10萬～550/10萬[27-28]，遠(yuǎn)高于普通人群，診斷中位年齡約71歲，晚于IBD的高發(fā)年齡而比較接近MDS的好發(fā)年齡。有學(xué)者表明MDS合并IBD時(shí)以CD最常見，MDS合并CD、UC及未定型IBD的患病率分別約為72.9%、25%及2.1%，且男性(62.5%)受累較女性(37.5%)多見。但目前仍缺乏大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)MDS合并IBD的風(fēng)險(xiǎn)是否增加。

MDS合并IBD的機(jī)制不明，尚不能確定是共同的致病機(jī)制導(dǎo)致兩種疾病的發(fā)生還是一種疾病繼發(fā)于另一種疾病，但目前推測(cè)主要是以下多種因素共同作用的結(jié)果：遺傳畸變：涉及基因易感性、染色體異常和基因突變等多個(gè)方面。近年來研究已證實(shí)NOD2基因是CD的易感基因，同時(shí)，NOD2基因所編碼的NOD2蛋白是NF-κB激活的重要調(diào)節(jié)因子，可通過調(diào)控NF-κB影響造血祖細(xì)胞發(fā)育，從而誘發(fā)包括MDS在內(nèi)的血液系統(tǒng)腫瘤。同時(shí)，MDS是由染色體異?；蚧蛲蛔兯鸬目寺⌒约膊?，這些遺傳畸變可導(dǎo)致骨髓細(xì)胞所衍生的抗原提呈紅細(xì)胞的功能障礙，從而引起IBD等免疫介導(dǎo)的疾病[30]。彭濤等[29]報(bào)道9例MDS合并IBD的患者中，有2例進(jìn)行了染色體檢測(cè)，且1例出現(xiàn)8號(hào)染色體三體異常(47XX+8)，同時(shí)對(duì)外文文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)進(jìn)行染色體檢測(cè)的MDS合并IBD患者約43.9%(18/41)存在染色體異常，且兩種疾病的發(fā)病間隔短于染色體正?；颊?。Kono等[31]報(bào)道一位63歲MDS合并IBD男性患者存在8號(hào)染色體三體異常。Eng等[25]也曾報(bào)道有3例患者出現(xiàn)了20號(hào)染色體異常。但目前在東方人群中檢測(cè)出NOD2基因突變率極低，可見遺傳畸變并不能完全解釋MDS合并IBD的機(jī)制。免疫異常：一方面MDS表現(xiàn)為T/B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、CTL細(xì)胞等細(xì)胞數(shù)目減少，Th1/Th2比值增加；另一方面MDS克隆性過度表達(dá)或產(chǎn)生新的抗原可能觸發(fā)細(xì)胞毒性T細(xì)胞克隆增生并活化，分泌過量的TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子，而這些炎癥因子同時(shí)也參與了IBD的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)，CD及UC患者中CD4+Th1、CD8+Th2細(xì)胞分別占主導(dǎo)地位，Th1、Th2及Th17細(xì)胞大量激活，炎癥因子/抗炎因子失衡，IBD患者過度表達(dá)的白細(xì)胞介素及TNF-α等可能也增加了患MDS的風(fēng)險(xiǎn)[32]。有學(xué)者報(bào)道MDS中異常骨髓細(xì)胞導(dǎo)致抗原提呈細(xì)胞功能異常，可產(chǎn)生大量TNF-α、IL-12等炎癥因子誘發(fā)MDS相關(guān)的IBD[30]。亦有文獻(xiàn)報(bào)道一位老年男性MDS合并IBD患者經(jīng)烏斯他單抗(IL-12/23p40單克隆抗體)治療后，IL-6、IL-17表達(dá)明顯減低且臨床癥狀明顯緩解，可見Th17細(xì)胞可能在MDS相關(guān)的IBD中充當(dāng)了重要角色[31]。其他：藥物治療、射線暴露及感染等因素亦可能參與了MDS伴發(fā)IBD的過程。已有報(bào)道免疫抑制劑和生物制劑等藥物可增加MDS等血液病風(fēng)險(xiǎn)。早期關(guān)于1500例IBD患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)25例患者伴發(fā)MDS，且其中2例患者有硫唑嘌呤及類似物使用史[27]。近期文獻(xiàn)報(bào)道接受硫唑嘌呤治療的患者M(jìn)DS風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生率約3.7～8.4。射線暴露為繼發(fā)性MDS發(fā)生的主要原因之一，IBD患者行影像學(xué)檢查時(shí)射線暴露的機(jī)會(huì)也隨之增加，可能增加伴發(fā)MDS的風(fēng)險(xiǎn)。此外，MDS患者的中性粒細(xì)胞吞噬及殺傷能力受損，易發(fā)生感染，尤其是胃腸道感染，致使腸道菌群紊亂，進(jìn)一步促進(jìn)IBD的發(fā)生發(fā)展。

3.2臨床表現(xiàn)及診斷MDS合并IBD時(shí)缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，為兩類疾病各自臨床表現(xiàn)的合集。UC主要臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉及黏液膿血便，CD則以腹痛、腹瀉、體重下降伴發(fā)熱、肛周膿腫/瘺管及腸外表現(xiàn)等為主。據(jù)報(bào)道一位IBD伴發(fā)MDS患者出現(xiàn)了腹痛、腹瀉、發(fā)熱、回腸末端潰瘍、C反應(yīng)蛋白及紅細(xì)胞沉降率明顯升高等IBD表現(xiàn)，以及外周血細(xì)胞三系減少、貧血等MDS表現(xiàn)[31]。另一項(xiàng)研究也報(bào)道了類似表現(xiàn)[30]。MDS合并IBD時(shí)，以IBD首先發(fā)病多見，其中CD、UC及未定型IBD首發(fā)所占比例分別約58.3%、22.9%及2.1%。MDS合并IBD腸道受累以結(jié)腸病變最常見(52.1%)，回腸受累27.1%，回、結(jié)腸均受累12.5%，左半結(jié)腸受累6.2%，僅直腸受累2.1%[29]。

MDS合并IBD診斷同樣取決于各自診斷是否成立。IBD的診斷主要依據(jù)癥狀體征、內(nèi)鏡、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)及病理組織檢查。MDS診斷同前述。在臨床實(shí)踐中，若IBD出現(xiàn)外周血細(xì)胞若干系減少及一般治療難以糾正的貧血時(shí)需注意是否合并MDS等血液??；同樣，MDS出現(xiàn)腹痛、腹瀉、黏液膿血便等時(shí)需警惕是否合并IBD，盡早完善骨髓穿刺、內(nèi)鏡及活檢等針對(duì)性檢查。

3.3治療與預(yù)后MDS合并IBD目前以激素聯(lián)合免疫抑制劑治療為主，但療效欠佳，且MDS免疫力低，使用免疫抑制劑可能誘發(fā)致命性的感染。一些研究報(bào)道抗TNF-α抗體、新型生物制劑及HSCT對(duì)MDS合并IBD具有一定療效，但也有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)這些治療存在抵抗。TNF-α均參與了IBD及MDS的發(fā)病，目前英夫利昔單抗(抗TNF-α抗體)主要運(yùn)用與IBD特別是CD的治療，但也有用于治療MDS有效的報(bào)道[33]。有學(xué)者報(bào)道一位MDS相關(guān)的IBD患者在接受阿扎胞苷(DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑)治療后腸道潰瘍消失[30]，臨床癥狀緩解。而另外一篇文獻(xiàn)則報(bào)道一名63歲MDS合并IBD患者對(duì)抗TNF-α抗體及阿扎胞苷抵抗，而經(jīng)烏斯他單抗治療后好轉(zhuǎn)[31]。HSCT是根治MDS等血液病最有效的方法，且近來HSCT開始應(yīng)用于重癥IBD治療，HSCT或?yàn)镸DS合并IBD的潛在治療方法。Hu等[34]報(bào)道1例CD合并MDS患者在接受HSCT治療9個(gè)月后停止免疫抑制劑，14個(gè)月后癥狀完全緩解。

但總的來說，MDS合并IBD預(yù)后不佳，有證據(jù)顯示19例MDS合并IBD患者，17例無緩解，且最終4例在1年內(nèi)死亡。這可能因?yàn)椋孩侔l(fā)病機(jī)制有異于單純的兩種疾病；②MDS及IBD相互干擾兩種疾病對(duì)常規(guī)藥物的反應(yīng)；③MDS合并IBD好發(fā)于老年人，受基礎(chǔ)疾病影響且接受HSCT等治療機(jī)會(huì)??；④可能伴發(fā)致命性的感染。

4 MDS合并乳糜瀉

乳糜瀉又稱麥膠性腸病，是遺傳易感人群因攝入麩質(zhì)蛋白而誘發(fā)的一種自身免疫性慢性胃腸疾病。貧血為非經(jīng)典型乳糜瀉最常見的腸外表現(xiàn)之一。據(jù)報(bào)道缺鐵性貧血患者中乳糜瀉患病率約3%～9%，而存在消化道癥狀時(shí)該比例達(dá)10%～15%，可見乳糜瀉與血液病關(guān)系密切[35]。MDS合并乳糜瀉報(bào)道較罕見，但兩者可能存在某種關(guān)系。

4.1流行病學(xué)與發(fā)病機(jī)制乳糜瀉發(fā)病具有地域差異性，主要集中于北美、歐洲及澳大利亞，患病率約0.3%～5.6%，美國(guó)的診斷平均年齡38歲，僅20%患者年齡大于60歲，且以女性受累多見[36]。MDS合并乳糜瀉較罕見，尚無明確的流行病學(xué)資料。Bindi等[37]曾報(bào)道了3例MDS伴發(fā)乳糜瀉患者，中文文獻(xiàn)尚無相關(guān)報(bào)道。

MDS合并乳糜瀉的機(jī)制尚不明確，基因易感性及免疫異?？赡軈⑴c了發(fā)病?；蛲蛔兗叭旧w異常是導(dǎo)致MDS的主要原因，而30%～40%的人群存在乳糜瀉遺傳易感性[38]。已確定HLA-DQ2和HLA-DQ8為乳糜瀉的潛在致病基因，麩質(zhì)蛋白肽刺激HLA-DQ2和HLA-DQ8限制性T細(xì)胞時(shí)可進(jìn)一步誘發(fā)固有免疫及適應(yīng)性免疫應(yīng)答，從而表達(dá)大量的IL-15、IFN-γ等細(xì)胞因子，而MDS的細(xì)胞因子也表達(dá)異常[39]。

4.2臨床表現(xiàn)及診斷治療MDS合并乳糜瀉時(shí)兩種疾病的臨床表現(xiàn)均存在，無特異性表現(xiàn)。經(jīng)典型乳糜瀉患者通常表現(xiàn)為腹痛、腹脹、慢性腹瀉、脂肪瀉等胃腸道癥狀，但僅可解釋約30%的確診病例[36]。非經(jīng)典型乳糜瀉則以缺鐵性貧血、代謝性骨病、轉(zhuǎn)氨酶升高等腸外表現(xiàn)為主，易誤診誤治，致使約75%～90%的乳糜瀉患者未被確診[40]。MDS合并乳糜瀉需兩種疾病均確診。小腸組織活檢是診斷乳糜瀉的金標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床表現(xiàn)、特異性血清血標(biāo)志物(如抗組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶IgA抗體)及有無麩質(zhì)蛋白飲食綜合診斷。當(dāng)存在與鐵、葉酸或維生素B12等吸收不良無關(guān)的貧血，特別是大細(xì)胞性時(shí)需考慮是否疊加MDS。對(duì)于MDS合并乳糜瀉尚無特效的治療方法，一方面嚴(yán)格無麩質(zhì)飲食，另一方面控制MDS的進(jìn)展。

5 結(jié) 語

MDS與白塞病、炎癥性腸病等多種免疫相關(guān)性腸道疾病關(guān)系密切，但目前資料主要來源于個(gè)案報(bào)道，缺乏大規(guī)模的大樣本多中心隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果作為支撐。臨床診療過程中應(yīng)盡早完善骨髓穿刺、內(nèi)鏡、活檢等相關(guān)檢查盡早確診，并不斷尋找及開發(fā)具有較好療效的治療方法。