噬血細(xì)胞綜合征患兒異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后高血壓的藥物治療及血壓升高原因分析*

李文靜，張永，許靜

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008)

噬血細(xì)胞綜合征全稱為噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是一類由原發(fā)或繼發(fā)性免疫異常導(dǎo)致的過(guò)度炎癥反應(yīng)綜合征[1]。臨床以持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少以及骨髓、肝、脾、淋巴細(xì)胞組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要特征。

HLH治療分兩個(gè)方面，一方面是誘導(dǎo)緩解治療，以控制過(guò)度炎癥狀態(tài)為主，達(dá)到控制HLH活化進(jìn)展的目的；另一方面是病因治療，以糾正潛在的免疫缺陷和控制原發(fā)病為主，達(dá)到防止HLH復(fù)發(fā)的目的[2]。當(dāng)患者出現(xiàn)持續(xù)自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)功能障礙，或者證實(shí)為家族性/遺傳性疾病，或者診斷為復(fù)發(fā)性/難治性HLH，或者患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)，藥物治療達(dá)到臨床緩解后及時(shí)行異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)，可以延緩疾病進(jìn)展，有效降低患者死亡率[3]。因此，allo-HSCT已經(jīng)成為治療HLH有效手段之一。

高血壓是allo-HSCT術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥。allo-HSCT術(shù)后早期高血壓發(fā)生率高，主要以收縮壓升高為主，且多為隱匿性高血壓。兒童allo-HSCT術(shù)后高血壓發(fā)生率38%[4]，遠(yuǎn)期高血壓發(fā)生率12%[5]。高血壓不僅增加術(shù)后患兒心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而且對(duì)患兒成年后高血壓患病率有影響[6]。因此，識(shí)別allo-HSCT術(shù)后高血壓并給予有效藥物治療，可以降低心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。筆者報(bào)道1例HLH患兒行allo-HSCT術(shù)后出現(xiàn)高血壓，對(duì)高血壓的原因進(jìn)行分析，探討血壓升高影響因素和藥物治療方案，以期為臨床allo-HSCT術(shù)后高血壓防治提供參考。

1 病例簡(jiǎn)介

患兒，女，4歲6個(gè)月。2017年6月因間斷發(fā)熱6 d，血常規(guī)檢查：血細(xì)胞減少(包括血紅蛋白、血小板以及中性粒細(xì)胞)，三酰甘油3.3 mmol·L-1，纖維蛋白原1.41 g·L-1，血清鐵蛋白645.1 μg·L-1；腹部CT平掃顯示副脾，肝脾增大；骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)顯示：骨髓細(xì)胞增生活躍，粒細(xì)胞系統(tǒng)增生減低，紅細(xì)胞系統(tǒng)增生減低，巨核細(xì)胞每片42個(gè)(正常參考范圍為每片7～34個(gè))，易見(jiàn)組織細(xì)胞及吞噬組織細(xì)胞，提示噬血細(xì)胞綜合征，顆粒淋巴細(xì)胞明顯增高；骨髓免疫分型：淋巴細(xì)胞比例正常，CD4/CD8比例倒置，其他抗原表達(dá)未見(jiàn)明顯異常；有核紅細(xì)胞+細(xì)胞碎片占7.8%，中性粒細(xì)胞+單核細(xì)胞占52.9%，未見(jiàn)明顯異常細(xì)胞。診斷為“噬血細(xì)胞綜合征”。患兒于2017年8月6日、8月9日、8月13日、8月16日、8月23日分別靜脈滴注依托泊苷0.088 g；2017年11月10日起行脂質(zhì)體多柔比星聯(lián)合依托泊苷和大劑量甲潑尼龍(liposomal doxorubicin together with etoposide and high dose methylprednisolone，DEP)方案化學(xué)治療(化療)；2017年11月30日復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)，結(jié)果顯示：易見(jiàn)組織細(xì)胞及吞噬組織細(xì)胞，可見(jiàn)異常細(xì)胞(占12.0%)；2017年12月2日、12月6日、12月10日、12月19日分別靜脈滴注依托泊苷0.062 g，12月25日給予盧可替尼2.5 mg口服，bid，治療2周；2018年2月11日為進(jìn)一步治療入院，2月12日起靜脈滴注阿糖胞苷0.765 g，q12h；白消安注射液20.9 mg靜脈滴注，q6h；環(huán)磷酰胺1140 mg靜脈滴注，qd；兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白56 mg靜脈滴注；預(yù)處理化療，預(yù)處理期間給予卡泊芬凈25 mg靜脈滴注，qd；亞胺培南西司他丁鈉0.65 g靜脈滴注，q8h，口服氟康唑50 mg，bid；口服復(fù)方磺胺甲唑0.24 g，bid；更昔洛韋82 mg靜脈滴注，q12 h；前列地爾6 μg靜脈滴注，q12h，以預(yù)防肝靜脈閉塞(hepatic veno-occlusive disease，VOD)。嗎替麥考酚酯250 mg口服，q12h；環(huán)孢素50 mg靜脈滴注，qd，預(yù)防移植物抗宿主反應(yīng)(graft-versus-host disease，GVHD)；2018年2月23日回輸其父親外周血造血干細(xì)胞行異基因造血干細(xì)胞移植，回輸過(guò)程順利，繼續(xù)給予抗感染、預(yù)防機(jī)會(huì)致病菌感染及預(yù)防VOD、GVHD治療。

患兒治療過(guò)程中血壓持續(xù)增高，持續(xù)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，自2018年2月12日預(yù)處理化療開(kāi)始，患兒收縮壓109～141 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓在正常范圍內(nèi)，2018年2月15日血壓恢復(fù)正常；2018年2月23日行allo-HSCT過(guò)程中，血壓最高130/93 mmHg，給予硝苯地平片5 mg舌下含服；2018年2月24—26日患兒再次出現(xiàn)收縮壓升高，給予硝苯地平片5 mg舌下含服后血壓恢復(fù)正常；2018年2月27日血壓129/94 mmHg，給予硝苯地平片5 mg舌下含服后血壓122/84 mmHg，考慮到單用硝苯地平片降壓效果不佳，臨床藥師建議聯(lián)合使用卡托普利片5.4 mg，q8h，口服；2018年3月4日、3月6日、3月9日患兒血壓再次升高，分別加大卡托普利片劑量至8.3 mg，10 mg和16 mg，均為q8h給藥。硝苯地平片劑量維持不變，血壓維持在112/70 mmHg；2018年3月29日患兒血壓再次升高，最高達(dá)到139/72 mmHg，停用硝苯地平片，給予苯磺酸氨氯地平片3.3 mg，口服，qd，卡托普利片維持不變，患兒血壓被有效控制；后續(xù)治療中分別于2018年4月4日、4月6日減小卡托普利片劑量至12.5 mg和10 mg，q8h，減量過(guò)程中患兒血壓未見(jiàn)明顯波動(dòng)；2018年4月12日再次調(diào)整降壓藥物，給予苯磺酸氨氯地平片3.3 mg，qd，血壓控制在正常范圍內(nèi)。

經(jīng)臨床藥學(xué)與臨床科室多學(xué)科會(huì)診，考慮患兒血壓升高是多方面因素共同影響的結(jié)果，降壓治療過(guò)程中根據(jù)血壓變化情況隨時(shí)調(diào)整用藥劑量，并嚴(yán)密監(jiān)護(hù)相關(guān)不良反應(yīng)。

2 討論

2.1兒童高血壓的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 《中國(guó)高血壓防治指南》對(duì)兒童血壓的測(cè)量及診斷評(píng)估[7]，兒童高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)為：2～5歲，血壓>115/75 mmHg；>5～10歲，血壓>125/80 mmHg；>10～14歲，血壓>135/85 mmHg，即診斷為高血壓。該患兒4歲6個(gè)月，血壓值>115/75 mmHg時(shí)可診斷為高血壓。

2.2高血壓藥物治療分析 兒童高血壓藥物治療原則是從小劑量、單一用藥開(kāi)始，兼顧個(gè)體化，視療效和血壓水平變化調(diào)整治療方案，必要時(shí)聯(lián)合用藥[8]。其中，血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)是最常用的兒童降壓藥之一。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(China Food and Drug Administration，CFDA)批準(zhǔn)可用于兒童的ACEI僅卡托普利；另外還可以選擇使用二氫吡啶類鈣通道阻斷藥(calcium channel blockers，CCB)，CFDA批準(zhǔn)的CCB兒童用藥為苯磺酸氨氯地平。兒童用藥目前主要參考藥品說(shuō)明書(shū)，有兒童用藥說(shuō)明的可以采用，沒(méi)有的不推薦使用。

該患兒最初表現(xiàn)為收縮壓升高，舒張壓未見(jiàn)明顯升高，因此選擇硝苯地平單一治療。硝苯地平屬于CCB，具有直接擴(kuò)張動(dòng)脈作用。CFDA未推薦硝苯地平用于兒童高血壓的治療；英國(guó)國(guó)家處方集推薦可舌下含服硝苯地平治療兒童高血壓，參考其建議的劑量制定給藥方案：該患兒4歲9個(gè)月，體質(zhì)量17 kg，給予硝苯地平5 mg口服，q12 h；同時(shí)關(guān)注應(yīng)用硝苯地平后可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，該患兒用藥過(guò)程中未產(chǎn)生外周水腫、面部潮紅、心率加快、貧血以及變態(tài)反應(yīng)等不良反應(yīng)。

硝苯地平治療一段時(shí)間后，患兒收縮壓未見(jiàn)明顯降低，舒張壓有升高趨勢(shì)，臨床藥師與醫(yī)師考慮單一治療方案可能無(wú)效，需要采取聯(lián)合用藥方案。在權(quán)衡各種降壓藥作用以及患兒實(shí)際情況后，選擇卡托普利與硝苯地平聯(lián)用方案?？ㄍ衅绽麑儆贏CEI，既可以擴(kuò)張動(dòng)脈，又可以擴(kuò)張靜脈，兩藥合用具有協(xié)同降壓作用。參考英國(guó)注冊(cè)藥品信息[9]、英國(guó)國(guó)家處方集以及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[10]，臨床藥師建議調(diào)整卡托普利用量為5.4，8.3，10和16 mg，q8 h，口服；硝苯地平常見(jiàn)踝部水腫可被卡托普利減輕或抵消，此外，卡托普利也可部分阻斷硝苯地平所致反射性交感神經(jīng)張力增加和心率加快等不良反應(yīng)，該患兒在聯(lián)合用藥期間未發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)。

聯(lián)合用藥一段時(shí)間后，患兒血壓再次升高，可能是長(zhǎng)期使用硝苯地平后機(jī)體敏感性降低，因此將硝苯地平片換為苯磺酸氨氯地平片。參考英國(guó)國(guó)家處方集推薦劑量，建議該患兒口服劑量3.3 mg，每日1次，卡托普利片維持不變，患兒血壓得到有效控制，未發(fā)生相關(guān)藥物不良反應(yīng)。血壓維持在正常水平一段時(shí)間后，于2018年4月4日和4月6日分別減小卡托普利片劑量至12.5 mg和10 mg，q8 h，減量過(guò)程中患兒血壓未出現(xiàn)明顯波動(dòng)；2018年4月12日停用卡托普利，僅給予苯磺酸氨氯地平片3.3 mg，qd，即可將血壓控制在正常范圍之內(nèi)。

該患兒由最初的單用硝苯地平，經(jīng)歷了硝苯地平聯(lián)合卡托普利、苯磺酸氨氯地平聯(lián)合卡托普利，到最后單獨(dú)使用苯磺酸氨氯地平，治療過(guò)程中不斷調(diào)整降壓藥物劑量，血壓被有效控制，且未發(fā)生相關(guān)藥物不良反應(yīng)，治療過(guò)程中臨床藥師全程參與，發(fā)揮了積極作用。

2.3血壓升高原因分析及防治 患兒自2018年2月12日預(yù)處理化療開(kāi)始即出現(xiàn)血壓升高，考慮為繼發(fā)性高血壓，患兒腎功能正常，排除了腎性高血壓可能。治療期間臨床藥師參與調(diào)整降壓藥物品種和劑量，直至2018年4月12日血壓控制在正常范圍之內(nèi)，患兒血壓升高可能是多方面因素共同作用的結(jié)果。

2.3.1化療損傷 該患兒診斷為HLH后多次給予依托泊苷化療，且在allo-HSCT術(shù)前給予預(yù)處理化療，大劑量化療藥物會(huì)影響正常細(xì)胞分裂與代謝，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮素，導(dǎo)致血管痙攣，從而引起血壓升高[11]。因此在化療過(guò)程中，應(yīng)注意給藥速度，化療過(guò)程中應(yīng)定期檢查周圍血常規(guī)及肝腎功能。

2.3.2干細(xì)胞輸注時(shí)的應(yīng)激反應(yīng) allo-HSCT術(shù)是將正常供者的造血干細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，重建患者正常造血和免疫功能的一種治療手段。該患兒于2018年2月23日回輸其父外周血造血干細(xì)胞，輸注過(guò)程中血壓升高至130/93 mmHg，原因可能是造血干細(xì)胞中富集復(fù)蘇的有核細(xì)胞，單位時(shí)間輸入患兒體內(nèi)的有核細(xì)胞數(shù)是高血壓發(fā)生的危險(xiǎn)因素[12-13]。輸注過(guò)程中引起血壓升高，予以硝苯地平片5 mg舌下含服，血壓下降至正常水平。有文獻(xiàn)報(bào)道，輸注造血干細(xì)胞過(guò)程中引起的血壓升高一般不會(huì)引起移植后長(zhǎng)時(shí)間血壓升高[14-15]，但該患兒術(shù)后出現(xiàn)血壓持續(xù)升高，可能存在其他原因。

2.3.3術(shù)后并發(fā)癥 GVHD是allo-HSCT術(shù)后常見(jiàn)的主要并發(fā)癥之一。有研究發(fā)現(xiàn)，allo-HSCT術(shù)后出現(xiàn)GVHD患兒會(huì)并發(fā)生不同程度高血壓，且中遠(yuǎn)期患高血壓風(fēng)險(xiǎn)與GVHD嚴(yán)重程度成正比[16]，但并不是患兒移植早期高血壓發(fā)生的主要因素[17]；除此之外，allo-HSCT術(shù)后，患兒體內(nèi)某些免疫細(xì)胞因子構(gòu)成或成分發(fā)生改變，引起內(nèi)分泌異常，血壓調(diào)節(jié)失衡，從而導(dǎo)致出現(xiàn)高血壓。

2.3.4藥物不良反應(yīng) 藥物不良反應(yīng)也是造成血壓升高的重要因素之一。該患兒預(yù)處理期間和術(shù)后長(zhǎng)期服用環(huán)孢素預(yù)防GVHD，高血壓為環(huán)孢素常見(jiàn)不良反應(yīng)，且有研究表明[18]，allo-HSCT術(shù)后采用環(huán)孢素治療的患者高血壓發(fā)生率明顯高于其他免疫抑制藥。因此，在環(huán)孢素使用過(guò)程中，應(yīng)隨時(shí)監(jiān)控血壓變化，定期監(jiān)測(cè)環(huán)孢素血藥濃度，如出現(xiàn)患者不能耐受的不良反應(yīng)，可以根據(jù)血藥濃度值調(diào)整劑量或者更換其他免疫抑制藥。

綜上所述，引起該患兒血壓升高的影響因素很多，原因也較復(fù)雜，移植早期出現(xiàn)血壓升高主要原因可能是干細(xì)胞輸注時(shí)應(yīng)激反應(yīng)所致，而術(shù)后血壓持續(xù)升高可能與化療損傷、術(shù)后并發(fā)癥以及藥物不良反應(yīng)等多方面因素有關(guān)。

本文HLH患兒allo-HSCT后出現(xiàn)高血壓，臨床藥師通過(guò)對(duì)治療高血壓過(guò)程中藥物選擇及用藥劑量進(jìn)行干預(yù)調(diào)整，患兒血壓被有效控制。臨床藥師結(jié)合相關(guān)治療分析患兒出現(xiàn)高血壓的原因，協(xié)助醫(yī)師解決藥學(xué)相關(guān)問(wèn)題，改善患兒預(yù)后，發(fā)揮了積極作用。