褪黑激素對(duì)動(dòng)物調(diào)控作用的研究進(jìn)展

張利衛(wèi) 曹佳莉 陳可欣 聶 丹 彭永帥 張 曼 王 軍 李月勤 霍 軍

河南牧業(yè)經(jīng)濟(jì)學(xué)院動(dòng)物醫(yī)藥學(xué)院，鄭州450046

褪黑激素在1958年被成功提取出來(lái)，其主要成分是由脊椎動(dòng)物的松果腺產(chǎn)生的一種化學(xué)名為N-乙酰基-5 甲氧基色胺的吲哚類。通常褪黑激素是以24 h 為1 周期進(jìn)行晝夜節(jié)律的分泌，當(dāng)外周的光照信息通過(guò)視網(wǎng)膜傳遞給下丘腦的視交叉上核后，視交叉上核在經(jīng)過(guò)一系列神經(jīng)傳遞后釋放神經(jīng)遞質(zhì)促進(jìn)第三腦室后壁的松果腺分泌褪黑激素[1]。隨后褪黑激素釋放到血液中，一般在大腦中保持較高的水平，之后轉(zhuǎn)移到身體的其他器官和組織獲得理想的生理反應(yīng)。自褪黑激素被發(fā)現(xiàn)后，許多科研人員進(jìn)行大量的研究去發(fā)掘其功能特性，一些研究表明褪黑激素及其受體參與調(diào)節(jié)不同的生理過(guò)程，如抗氧化、心血管系統(tǒng)保護(hù)作用、調(diào)節(jié)生殖繁育、免疫系統(tǒng)保護(hù)作用、神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用等[2]。

1 抗氧化作用

在過(guò)去的幾十年中，褪黑激素在醫(yī)學(xué)界以其抗衰老、抗凋亡和抗氧化特性而聞名。褪黑激素強(qiáng)大的清除自由基能力來(lái)源于其在發(fā)揮作用被氧化時(shí)形成了許多具有強(qiáng)抗氧化能力的中間代謝產(chǎn)物，甚至有些中間代謝產(chǎn)物的抗自由基氧化能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了褪黑激素本身。érique 等[3]用50 只白化病大鼠分組設(shè)計(jì)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，褪黑激素適度降低了大鼠血糖水平，保護(hù)了睪丸的體重減輕和形態(tài)變化，增加了抗氧化酶的水平，穩(wěn)定了血漿睪丸激素和雄激素受體的水平，并降低了睪丸的炎性標(biāo)志物，顯示其有減輕糖尿病影響的潛力。褪黑激素與皮膚功能有關(guān)，例如毛發(fā)生長(zhǎng)循環(huán)和皮膚色素沉著，褪黑激素受體在幾種皮膚細(xì)胞中表達(dá)。血清褪黑激素水平與皮膚衰老之間存在某種關(guān)系，試驗(yàn)表明隨著年齡的增長(zhǎng)，皮膚中褪黑激素的水平降低，表明褪黑激素的損失可能會(huì)刺激皮膚早衰。當(dāng)給予急性酒精性肝損傷的大鼠外源性褪黑激素后，會(huì)發(fā)現(xiàn)大鼠體內(nèi)的抗氧化物酶-超氧化物歧化酶的活性顯著提升，增強(qiáng)大鼠的抗氧化能力來(lái)減少對(duì)機(jī)體的損傷[4]。研究潰瘍性胃組織的組織學(xué)變化發(fā)現(xiàn)，選用2 組參數(shù)基本相同的大鼠，一組大鼠僅用吲哚美辛（48 mg/kg）處理，另一組在使用吲哚美辛前用褪黑激素預(yù)處理，一段時(shí)間后肉眼觀察發(fā)現(xiàn)吲哚美辛引起上皮細(xì)胞嚴(yán)重出血，而褪黑激素預(yù)處理組未見嚴(yán)重出血。毒死蜱組對(duì)大鼠支氣管周圍和肺血管周圍區(qū)的組織形態(tài)學(xué)有顯著影響。單核細(xì)胞（如淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）浸潤(rùn)，II 型肺細(xì)胞增生，結(jié)締組織增厚、增多。毒死蜱組比維生素處理的毒死蜱組和褪黑激素處理的毒死蜱組對(duì)肺組織的損傷更為明顯，如支氣管周圍和血管周圍炎性單核細(xì)胞增多，這些變化高于對(duì)照組、維生素處理組和褪黑激素組。這些結(jié)果表明，毒死蜱可增加脂質(zhì)過(guò)氧化，降低抗氧化酶活性和氧化應(yīng)激所致的抗氧化能力，大劑量維生素C、維生素E 和褪黑素可顯著降低毒死蜱對(duì)大鼠肺組織的毒性[5]。

2 心血管系統(tǒng)保護(hù)作用

褪黑激素對(duì)心血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗塞的保護(hù)潛力已被廣泛揭示，從而引發(fā)了更多針對(duì)褪黑激素其他心臟保護(hù)作用的研究。最近，褪黑素在糖尿病性心肌?。―CM）中的作用已引起越來(lái)越多的關(guān)注。在這方面，研究人員發(fā)現(xiàn)褪黑素可減輕心臟纖維化和肥大，從而中斷DCM 的發(fā)展。與維生素A 相關(guān)的孤兒受體α 是關(guān)鍵的褪黑激素受體，其使褪黑激素在患有DCM 的心臟中具有心臟保護(hù)作用[6]。褪黑素受體激動(dòng)劑雷蒙替酮對(duì)褪黑激素受體1a 的親和力高于對(duì)褪黑激素受體1b 的親和力，并通過(guò)線粒體鉀通道的參與誘導(dǎo)心臟保護(hù)作用。在一定的病理生理過(guò)程中，褪黑素根據(jù)其調(diào)節(jié)血管生成的能力發(fā)揮不同的功能。在研究褪黑素在不同生理病理?xiàng)l件下對(duì)血管新生的影響中發(fā)現(xiàn)，在腫瘤、老年性眼病和缺氧環(huán)境中，褪黑素抑制組織中的新生血管，而在胃潰瘍、皮膚損傷和一些生理過(guò)程中，它促進(jìn)血管生成。據(jù)此還推測(cè)褪黑素可能抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的新生血管，從而阻止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。

3 調(diào)控生殖繁育的作用

褪黑激素是由松果腺分泌釋放的，其作為內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)中一種極為重要的激素，主要通過(guò)與受體結(jié)合而發(fā)揮作用，對(duì)于調(diào)節(jié)機(jī)體晝夜節(jié)律、調(diào)控禽類生長(zhǎng)繁殖具有重要意義，主要調(diào)節(jié)方式是通過(guò)下丘腦-垂體-性腺軸來(lái)實(shí)現(xiàn)各激素的分泌。光照信息刺激視網(wǎng)膜上的光感受器，然后傳導(dǎo)給松果體進(jìn)而轉(zhuǎn)化為褪黑激素，褪黑激素通過(guò)與受體結(jié)合，影響促性腺激素釋放激素(GnRH)和促性腺激素抑制激素(GnIH)的分泌和釋放，從而對(duì)生物生長(zhǎng)繁殖起到?jīng)Q定性作用。不同的季節(jié)其光照時(shí)長(zhǎng)不盡相同，與哺乳動(dòng)物相比，生物對(duì)光具有高度敏感性，體內(nèi)褪黑激素水平變化也會(huì)受此影響，生物的生長(zhǎng)繁殖受光周期的影響更明顯。光照時(shí)長(zhǎng)的改變會(huì)影響褪黑激素的分泌，從而會(huì)對(duì)禽類的生長(zhǎng)繁殖造成影響。褪黑素在保護(hù)精子免受各種損傷方面的作用已被廣泛報(bào)道。將10 頭默拉水牛隨機(jī)分為相同數(shù)量的對(duì)照組和處理組，研究褪黑素對(duì)非繁殖期精液性狀、精漿成分、血漿激素水平和抗氧化酶活性的影響。結(jié)果表明在非繁殖季節(jié)，褪黑素著床通過(guò)增加精子向前運(yùn)動(dòng)、活力、總運(yùn)動(dòng)精子和快速運(yùn)動(dòng)精子的百分比、平均徑路、曲線、直線速度和側(cè)頭位移幅度以及降低異常率來(lái)改善精液特性。此外，褪黑素著床使精漿總蛋白、白蛋白和膽固醇濃度升高，精漿天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶活性降低。此外，與未經(jīng)處理的公牛相比，注射褪黑素的公牛的紅細(xì)胞超氧化物歧化酶活性增加。綜上所述，褪黑素著床成功地改善了熱帶條件下非繁殖季節(jié)水牛的精液質(zhì)量。褪黑素在卵母細(xì)胞成熟和胚胎發(fā)育培養(yǎng)中可能具有良好的作用。Maria 等[7]研究結(jié)果表明褪黑素在體外受精過(guò)程中不會(huì)刺激細(xì)胞核成熟進(jìn)程，但它確實(shí)會(huì)刺激減數(shù)分裂的恢復(fù)，并且這種處理過(guò)的卵母細(xì)胞支持隨后的胚胎發(fā)育，且褪黑素對(duì)卵丘卵母細(xì)胞復(fù)合體也有保護(hù)作用。

4 免疫系統(tǒng)保護(hù)作用

褪黑激素可以增加雞胸腺的重量，使得胸腺的功能增強(qiáng)，促進(jìn)免疫細(xì)胞如淋巴細(xì)胞的增殖[8]。研究表明，褪黑激素對(duì)于免疫細(xì)胞具有保護(hù)作用，在保護(hù)免疫細(xì)胞的同時(shí)可通過(guò)細(xì)胞凋亡內(nèi)在和外在途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。褪黑激素可以使腫瘤壞死因子-α 和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化顯著降低，還可以顯著降低脂多糖引起的焦慮和抑郁等情緒障礙。在禽類動(dòng)物的免疫器官如胸腺、法氏囊等表面均有褪黑激素受體，可直接通過(guò)受體而發(fā)揮作用。陳大勇[9]試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在褪黑激素分泌受到抑制后，可致使雞的免疫器官如胸腺、法氏囊的面積均減小，因此得出褪黑激素可以影響機(jī)體免疫器官的發(fā)育從而影響T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞的分泌。

5 神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用

褪黑激素具有高度的脂溶性，且相對(duì)分子質(zhì)量只有232.28，屬于小分子物質(zhì)，因此可以隨意通過(guò)血腦屏障和大部分的生物膜，作用于相應(yīng)的靶組織或者靶器官。褪黑激素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)常表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜、抗抑郁、催眠等作用。大量研究表明褪黑激素在精神疾病中表現(xiàn)出明顯的影響。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的療法對(duì)阿爾茨海默氏病（AD）的吸引力越來(lái)越大。然而，在這方面的巨大挑戰(zhàn)是移植后MSCs的低存活率。研究表明，用褪黑激素處理的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞均移入了腦組織，處理組與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞相比，褪黑激素處理組在促進(jìn)學(xué)習(xí)、認(rèn)知和記憶方面有顯著影響，此外，用褪黑激素處理的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以部分提高細(xì)胞效率，從而減輕AD 并發(fā)癥，例如記憶和認(rèn)知。對(duì)小鼠下丘腦進(jìn)行試驗(yàn)與對(duì)照組相比切除下丘腦組的小鼠的聲驚反射、驚反射振幅和驚反射潛伏期的脈沖前抑制均有所下降，因此，褪黑激素在某些以感覺運(yùn)動(dòng)障礙為特征的疾病如精神分裂癥的治療中是有用的，使抑郁癥患者的褪黑激素水平降低。這種激素具有促神經(jīng)原作用，在具有預(yù)測(cè)性抗抑郁作用的嚙齒動(dòng)物模型中具有抗抑郁作用。

6 結(jié) 語(yǔ)

自褪黑激素被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，科研人員一直對(duì)其生理功能進(jìn)行著探索。褪黑激素作為由松果腺產(chǎn)生的一種重要的內(nèi)分泌激素，可以影響生物體許多的生理特性和行為習(xí)慣。希望隨著研究的不斷增多褪黑激素的生理功能的應(yīng)用可以越來(lái)越廣泛。