重癥肌無力的治療進展概述

田冰鈺，王麗華

(1. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2. 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150086)

重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)是一種通過乙酰膽堿受體抗體(acetylcholine receptor antibody,AChR-Ab)介導(dǎo)、細(xì)胞免疫及補體介入的獲得性自身免疫性疾病，表現(xiàn)為受累肌肉無力和易疲勞，勞累后加重且休息后減輕，病情穩(wěn)定但病程反復(fù)。重癥肌無力患者也通常伴有甲狀腺功能亢進、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病。國外報道稱目前重癥肌無力的總患病率為每百萬人中150～250例，平均每年發(fā)病率占8～10例/百萬人[1]。重癥肌無力的治療除了臨床最常用的西藥治療、中藥治療、外科治療、針灸治療，還有研究提出中醫(yī)外治及運動康復(fù)。中醫(yī)外治包含熱熨療法、耳穴壓貼等，可以作為中醫(yī)治療重癥肌無力的輔助療法，運動康復(fù)是近些年逐漸提出的一種治療方式，重癥肌無力的綜合治療離不開臨床各個學(xué)科的協(xié)作。

1 重癥肌無力的發(fā)病機制

西醫(yī)認(rèn)為重癥肌無力的發(fā)病是由于胸腺對感染敏感，胸腺功能出現(xiàn)異常時會釋放乙酰膽堿受體抗體，使神經(jīng)肌肉接頭處的突觸后膜的乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor,AChR)受累，影響乙酰膽堿與乙酰膽堿抗體的結(jié)合，同時乙酰膽堿受體抗體與乙酰膽堿抗體結(jié)合可激活補體，降解并改變乙酰膽堿受體結(jié)構(gòu)，減少了突觸后膜中乙酰膽堿受體的數(shù)量，進而導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭傳遞功能障礙，中斷肌肉纖維內(nèi)的興奮-收縮耦聯(lián)，不能引起骨骼肌肉收縮，出現(xiàn)疲勞感并伴有肌無力[2]。遺傳因素和環(huán)境因素在重癥肌無力的發(fā)病中起至關(guān)重要的作用，許多基因如HLA基因、IL-10、TNF、VAV1和TNIP1等對重癥肌無力風(fēng)險均有影響[3]。研究表明重癥肌無力患者外周血的淋巴細(xì)胞中miR-150-5p和miR-21-5p表達上調(diào)、促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素增加和抗炎免疫因子減少，在重癥肌無力患者和動物實驗外周血單核細(xì)胞中miR-155水平升高，推測miR-155與相關(guān)乙酰膽堿受體抗體的產(chǎn)生有關(guān)，均說明miRNA在重癥肌無力的發(fā)病機制中的作用[4]。

中醫(yī)認(rèn)為重癥肌無力屬“痿證”范疇，最早記載出自《內(nèi)經(jīng)》，筋脈肌肉消瘦無力是標(biāo)，五臟精血津液受損為本。此病的病位主要在脾、腎、肝，《證治匯補·痿躄》：“治痿獨取陽明，因陽明經(jīng)為水谷之海，主化津液，變氣血，以滲灌溪谷，而潤筋脈者也?！本佑谥薪沟钠⑽笧樯眢w水谷精微吸收、運化水濕和營養(yǎng)物質(zhì)的樞紐，脾胃五臟六腑均依賴脾胃功能的健旺，脾胃功能不能正常運轉(zhuǎn)，會導(dǎo)致脾胃氣機逆亂、升降顛倒，久病消耗氣血精津傷及肝腎，各臟腑不能正常運轉(zhuǎn)，影響氣血生成及運行，進而導(dǎo)致筋脈肌肉失去濡養(yǎng)，消瘦無力逐漸發(fā)展為痿病，臨床分型最常見的有脾胃氣虛型、肝腎陰虛型和脾虛濕熱型。

2 重癥肌無力的治療

重癥肌無力患者的年齡、發(fā)病部位、嚴(yán)重程度、病程階段等均有差異，因此每位患者的治療方案不盡相同，但隨著重癥肌無力機制研究的逐漸清晰，對本病的治療方法也更加豐富。重癥肌無力目前主要的治療有膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑、免疫吸附法、單克隆抗體、胸腺切除、中藥治療、針灸、耳穴和運動康復(fù)等。

2.1藥物治療

2.1.1西藥 乙酰膽堿酯酶抑制劑可以安全快速減輕臨床癥狀，是所有類型重癥肌無力治療的第一選擇，尤其適用于輕度、新診、非進展型和眼型患者，常用藥包括溴吡斯的明、新斯的明等。此藥可抑制乙酰膽堿酯酶而增加突觸之間乙酰膽堿儲量，修復(fù)神經(jīng)-肌肉接頭處的傳遞功能，使患者癥狀得到改善。但一般不建議長期、大劑量、單獨用藥，會大幅度降低藥效且產(chǎn)生大量不良反應(yīng)。

免疫抑制劑也可作為重癥肌無力的治療首選，劑量小且見效迅速，可分為生物制劑、非生物制劑。非生物制劑的硫唑嘌呤、麥考酚酸酯、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺，通過干擾DNA的合成和細(xì)胞的發(fā)育進行免疫抑制，以及環(huán)孢霉素、他莫司丁，通過降低鈣離子對磷酸酶的調(diào)節(jié)而減少T細(xì)胞活性對細(xì)胞因子產(chǎn)生應(yīng)答[5]；生物制劑單克隆抗體如利妥昔單抗將CD20靶點與B細(xì)胞結(jié)合后使B細(xì)胞溶解凋亡、依庫麗單抗抑制補體C5的蛋白裂解以阻止其復(fù)合物形成進而抑制終端補體、依那西普作用于腫瘤壞死因子α(TNF-α)、貝利單抗可以限制B淋巴細(xì)胞刺激因子結(jié)合B細(xì)胞上的受體而使B細(xì)胞凋亡，其中除利妥昔單抗為人鼠嵌合型，其余均為人源性單克隆抗體[6]。另外，糖皮質(zhì)激素廉價、藥效發(fā)揮快且可抑制免疫應(yīng)答，常見的藥物有甲潑尼龍、甲基強的松龍等。

靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)是肌無力危象較有效的急救方法[7]，靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換的治療效果差不多，但靜脈注射免疫球蛋白操作方法簡便、安全無創(chuàng)、不良反應(yīng)較少，可作為優(yōu)先選擇的療法，不足之處在于療效通常只持續(xù)6周～2個月，需與免疫抑制劑長期配合使用[8]。

粒白細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)治療可使T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)區(qū)叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子3(Foxp3)循環(huán)數(shù)量增加，增強T細(xì)胞調(diào)節(jié)抑制功能。國外1例重癥肌無力危象的患者，在常規(guī)給藥失敗后，連續(xù)2 d給予750 μg/d粒白細(xì)胞集落刺激因子治療后，再將劑量降為250 μg/d，連續(xù)給藥3 d，在第5次注射結(jié)束后，患者肌力明顯改善且脫離了呼吸機[9]。

2.1.2中藥 中醫(yī)中藥文化歷史悠久，傳承醫(yī)家眾多，加之每個機體的發(fā)病機制都錯綜復(fù)雜，很難達到治療用藥的統(tǒng)一。許多名老中醫(yī)對痿證都有有效且獨到的論治方法，以下4位為具有代表性的中藥治療經(jīng)驗的名醫(yī)。

鄧鐵濤教授提出“脾胃虛損，五臟相關(guān)”和“五臟相關(guān)學(xué)說”。中焦脾胃為最主要的致病臟腑，且多因脾胃虛損所致，或兼有其他證型。因此治療應(yīng)從補脾益氣著手，鄧鐵濤教授以補中益氣湯為基礎(chǔ)，從多年的臨床實踐中摸索研制出的強肌健力飲，由其弟子傳承運用發(fā)展，治療效果顯著[10]。有研究將鄧鐵濤教授治療痿證的63條處方和73味中藥進行收集歸納整理，發(fā)現(xiàn)使用頻率最多的5味中藥分別為白術(shù)、黃芪、柴胡、升麻、甘草，關(guān)聯(lián)的核心藥物是上述前4味，在四氣五味、歸經(jīng)中，溫性、甘味和脾肺肝腎為最多見[11]。

況時祥教授認(rèn)為濕、痰、瘀毒為痿證的致病原因。臟腑虛損是發(fā)病的前提，毒邪乘虛內(nèi)生或乘虛從外入里，毒邪侵襲中焦接著傷及脾胃，氣血不生致肌肉失養(yǎng)，也可因運化不利痰濕瘀毒堆積，由此各臟腑互相傳變，五臟皆損，以致重癥肌無力病情惡化。因此況時祥教授將扶正解毒作為治療痿證的原則，依據(jù)長期治療痿證的臨床用藥，精選黃芪、鹿茸和紫河車等7味藥材組成的扶陽解毒丸，選取生地、石斛和鹿茸等7味中藥組成滋腎解毒丸，二藥均為蜜丸。根據(jù)不同患者適當(dāng)配以加減，對本病治療效果較好[12]。

清代馬培之提出“辨陽明有余不足，非獨取陽明”，但馬培之也認(rèn)為雖臟腑、津液虧虛致肌肉筋脈得不到濡養(yǎng)為痿證的根本原因。治痿獨取陽明一直以來都作為治療痿證的主要綱領(lǐng)，因在痿證治療中陽明脾胃處于核心地位。但由于患者往往不是單純某一證型的患病，在脾虛的基礎(chǔ)上會夾雜熱邪或濕邪，所以在治療時也不能單獨針對脾胃進行調(diào)理，也應(yīng)伴有清熱、化濕藥。馬培之處方中大多為養(yǎng)血活血、補益肝腎和祛風(fēng)除濕等，使用頻次從高到低排序前5味分別為當(dāng)歸、牛膝、茯苓、丹參、生地黃[13]。

吳以嶺教授提出“奇陽虧虛，真元頹廢”。奇經(jīng)八脈與十二經(jīng)脈相互交錯，督脈在奇經(jīng)八脈中為陽脈之海，統(tǒng)督奇陽，當(dāng)奇陽不足時不能推動經(jīng)絡(luò)氣血運行，或是不能約束十二正經(jīng)，出現(xiàn)一系列無力的臨床癥狀。當(dāng)真陽、真元不足時，宗氣不足不能行呼吸，從而引發(fā)肌無力危象[14]。吳以嶺教授從奇經(jīng)八脈和經(jīng)脈的角度出發(fā)，結(jié)合各大醫(yī)家的經(jīng)驗方劑和自身的治療過程中研制出專藥重肌靈散，內(nèi)含人參、黃芪、當(dāng)歸、鹿茸、菟絲子等7味藥材[15]。

2.2外科治療 胸腺切除術(shù)適用于合并良性胸腺瘤或胸腺增生，或眼肌型重癥肌無力患者。胸腺增生的組織中Th細(xì)胞會活化B細(xì)胞 ，同時會釋放乙酰膽堿受體抗體，切除胸腺可下調(diào)其相關(guān)的細(xì)胞因子及減少乙酰膽堿受體抗體的產(chǎn)生。Geng等[16]從84例對接受胸腺切除術(shù)的患者的分析表明，緩解速度相對較快的患者病情發(fā)展越趨近穩(wěn)定。González等[17]從1990—2016年進行胸腺切除手術(shù)的重癥肌無力患者的資料中發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者的病情穩(wěn)定且有一定緩解。

血漿置換(PE)也是肌無力危象的急救方式之一，是將患者的全血引出體外后分離出細(xì)胞成分并保留，舍棄原有的血漿并用新鮮血漿、5%的白蛋白溶液與平衡液等代替，而后以同等速度重新輸入體內(nèi)，每次置換持續(xù)時間為1.5～2 h，血漿流量為20～35 mL/min[18]，此法可將病原因子的抗體和免疫復(fù)合物有效清除[19]。

免疫吸附療法(IA)是將體內(nèi)引出的血漿，在血漿分離器中分離后流入免疫吸附器，利用免疫吸附試劑以吸附的方式清除病原和免疫復(fù)合物，如乙酰膽堿受體抗體，致病性乙酰膽堿受體抗體的選擇性取決于吸附劑的選用，再將處理后的血液運送回體內(nèi)，可以減少對異體白蛋白和血漿的需要和排斥[20]。

自體外周血干細(xì)胞移植的機制可能是對免疫系統(tǒng)破壞并重建，促使產(chǎn)生對自身抗原的免疫耐受，國內(nèi)外對該治療方法報道甚少且存在復(fù)發(fā)病例，此療法存在大量的臨床研究空間。

2.3針灸治療 針刺法是直接利用毫針刺激經(jīng)絡(luò)、腧穴以達到治療目的的方法。劉暢等[21]取百會、魚腰、攢竹、四白、合谷、雙側(cè)陽白和足三里，使患者處于仰臥位，依次進針后留針30 min。每日1次，每周5次，連續(xù)6周。55例患者中，48例痊愈、7例好轉(zhuǎn)、0例無效，總有效率為100%。徐興華等[22]取風(fēng)池、百會、攢竹下、陽白、合谷、足三里、復(fù)溜、光明和三陰交，風(fēng)池穴得氣后，壓手加壓，刺手拇指向前捻針9次并在守氣1 min后出針，除風(fēng)池穴外均留針30 min，每日1次，每療程10次，共治療3個療程。30例患者中，10例治愈未復(fù)發(fā)、17例好轉(zhuǎn)、3例無效，總有效率為90.0%。

電針法是在針刺得氣后將針柄處連接微電流，針和電共同刺激經(jīng)絡(luò)氣血運行，對神經(jīng)肌肉連接也有一定的刺激，可加快肌肉收縮、骨骼肌運動能力的恢復(fù)。楊俊紅等[23]為患者進行電針治療，在62例脾腎陽虛型痿證患者中，2例治愈、6例顯效、10例有效、13例無效,總有效率為58.1%。

灸法是燃燒艾產(chǎn)生的溫和熱傳導(dǎo)，以升陽氣，經(jīng)脈得以溫通，改善病部深處微循環(huán)。盧傳輝[24]將直徑與高度均為3 cm的艾柱放在0.3 cm厚的新鮮扎好孔的姜片上，并將此放置于雙側(cè)脾俞、胃俞、腎俞，中脘、關(guān)元、氣海及足三里上，以皮膚有明顯熱感為宜。采用隔姜灸治療的41例患者中，14例治愈、15例好轉(zhuǎn)、12例無效，總有效率為70.73%。

綜合療法在臨床應(yīng)用較多，是以針刺治療為主，附以其他療法或藥物共同治療，如針與灸治療、穴位注射治療[25]、針?biāo)幗Y(jié)合治療、溫針灸配合梅花針[26]以及穴位按摩等，可以緩解長期服藥帶來的毒副作用，且臨床研究結(jié)果顯示以上療法頗為見效。

2.4中醫(yī)外治法 一項研究采用中醫(yī)外治法，包括熱熨療法、耳穴壓貼、穴位貼敷和中藥封包，分別針對脾胃氣虛型、脾腎兩虛型及脾虛濕熱型的重癥肌無力患者施治。熱熨療法是將中藥利用紅外線和磁場的相互作用轉(zhuǎn)為離子導(dǎo)入病患處；耳穴貼壓即在耳廓上對應(yīng)的耳穴貼壓王不留行籽以刺激耳穴對應(yīng)的軀體病變反應(yīng)點；穴位貼敷和中藥封包均是將配制好的藥材固定在相應(yīng)治療穴位上。此項臨床研究對重癥肌無力患者分別使用重癥肌無力復(fù)合量表(MGC)和重癥肌無力患者報告結(jié)局量表(MG-PRO)進行治療前后評分對比，經(jīng)過t檢驗的結(jié)果顯示治療后2個量表在與治療前相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)[27]。

2.5運動康復(fù)治療 近期研究報道表明，輕度重癥肌無力患者可以遵循一般運動建議，包括肌肉抗阻訓(xùn)練、關(guān)節(jié)活動度訓(xùn)練、有氧訓(xùn)練和呼吸訓(xùn)練方案等，不會使病情進一步惡化。反而通過有氧和高強度力量訓(xùn)練，可以改善其功能性肌肉狀態(tài)并使評估參數(shù)更趨向正常，尤其是近端腿部肌肉[28]。肱二頭肌和股直肌為主要參與阻力訓(xùn)練的肌肉，對訓(xùn)練期間前后可進行運動神經(jīng)傳導(dǎo)研究和重復(fù)神經(jīng)刺激(RNS)。

可以根據(jù)不同患者的耐受程度制定循序漸進的不同時長和強度的訓(xùn)練，如有氧訓(xùn)練可在固定自行車上進行訓(xùn)練，低負(fù)荷-高負(fù)荷-低負(fù)荷交替訓(xùn)練；肌肉抗阻力練習(xí)包括肘部屈伸、坐式腿部彎曲、腿部伸展、仰臥起坐和橋式運動，每項動作重復(fù)練習(xí)；平衡訓(xùn)練指可單腿立于不同難度的平面上，左右腿各立于訓(xùn)練平面上1 min，可交替進行。隨著患者肌力的逐漸增強，可以適當(dāng)增加自行車阻力、肌肉抵抗重量和平衡平面的不穩(wěn)定程度。Westerberg等[29]針對10例輕度重癥肌無力患者，在確保不會加重患者的肌肉疲勞和專業(yè)治療師的監(jiān)督指導(dǎo)下，進行每周2次一共為期12周的有氧和肌肉阻力訓(xùn)練，在訓(xùn)練前后評估結(jié)果對比中發(fā)現(xiàn)患者的耐受性良好，肱二頭肌和股直肌的肌肉抗阻力重量和復(fù)合運動動作電位幅度增加，重癥肌無力患者的神經(jīng)肌肉狀態(tài)得到改善，特異性微小核糖核酸miR-150-5p和miR-21-5p表達下降。

3 結(jié)語與展望

目前重癥肌無力的治療以慣用的療法為主，不僅限于上述這些治療方法，更多傾向于傳統(tǒng)、現(xiàn)代相結(jié)合或?qū)?shù)種治療配合一起使用。隨著康復(fù)醫(yī)學(xué)的介入或許會為以往的治療方法做一些補充，值得注意的是，為重癥肌無力患者實施運動康復(fù)計劃時，需要客觀評估運動對本病的潛在風(fēng)險和治療價值，另外，由于重癥肌無力患者的肌肉具有易疲勞的特點，運動康復(fù)計劃可能不會按照預(yù)期順利執(zhí)行，不僅會影響患者肌肉力量的恢復(fù)進程，也不利于臨床運動康復(fù)治療的數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析及其可信度。國內(nèi)外重癥肌無力與運動相關(guān)的研究尚且不足，針對重癥肌無力患者的運動康復(fù)訓(xùn)練項目與治療頻率和治療量也尚未統(tǒng)一，運動康復(fù)可以結(jié)合中西醫(yī)一同作為臨床治療重癥肌無力的方法，但還需進一步探討與實踐。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。