脊髓膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)病理性疼痛中的應(yīng)用

魏延虎，韓 煒，趙 琳

（延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院，陜西 延安 716000）

神經(jīng)病理性疼痛屬于慢性疼痛的一種，臨床上將其定義為一種由神經(jīng)損傷或疾病導(dǎo)致的疼痛綜合征，具有持續(xù)性、慢性化的特點(diǎn)，其既代表著一種臨床癥狀，又代表著神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂[1]。大多數(shù)神經(jīng)病理性疼痛患者的神經(jīng)都曾經(jīng)受損，或者發(fā)生過(guò)癌癥、創(chuàng)傷等，患者會(huì)出現(xiàn)自發(fā)性疼痛癥狀，既對(duì)痛覺(jué)過(guò)敏，甚至正常刺激也會(huì)引發(fā)痛覺(jué)過(guò)敏[2]。以往研究中認(rèn)為，神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生與神經(jīng)元有關(guān)，但隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)該病是由于神經(jīng)元與脊髓膠質(zhì)細(xì)胞雙重作用下導(dǎo)致的結(jié)果[3]。研究表明，脊髓膠質(zhì)細(xì)胞是導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛的主要影響因素，在痛覺(jué)信號(hào)的傳遞過(guò)程中扮演著重要角色[4]。本文針對(duì)脊髓膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)病理性疼痛作用機(jī)制作一綜述。

1 膠質(zhì)細(xì)胞參與神經(jīng)病理性疼痛的概述

膠質(zhì)細(xì)胞存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，其數(shù)目多，遠(yuǎn)多于神經(jīng)元，由少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞組成。膠質(zhì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生了質(zhì)的改變引起慢性疼痛。當(dāng)神經(jīng)受到損傷后，膠質(zhì)細(xì)胞快速作出反應(yīng)，其數(shù)量、形態(tài)、功能等發(fā)生一定的變化，而在不同刺激下的膠質(zhì)細(xì)胞的性狀改變是不同的。膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)受損后會(huì)激活多種標(biāo)志性蛋白，分泌大量的化學(xué)信號(hào)分子，進(jìn)而激活各自對(duì)應(yīng)的受體，導(dǎo)致神經(jīng)功能無(wú)法正常運(yùn)行，使脊神經(jīng)產(chǎn)生損傷，并會(huì)伴有持續(xù)性疼痛。

膠質(zhì)細(xì)胞于神經(jīng)細(xì)胞來(lái)說(shuō)作用廣泛，具有營(yíng)養(yǎng)、監(jiān)視、維持神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定性及調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)功能等作用。劉遠(yuǎn)等[5]研究表明，正常狀態(tài)下，脊髓中的膠質(zhì)細(xì)胞僅發(fā)揮著營(yíng)養(yǎng)和支持的作用，而在病理狀態(tài)下，膠質(zhì)細(xì)胞被激活，炎性因子被大量釋放，標(biāo)志性蛋白的表達(dá)性增強(qiáng)，會(huì)觸發(fā)傳導(dǎo)疼痛的作用。在神經(jīng)系統(tǒng)受到傷害后，膠質(zhì)細(xì)胞中的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)立刻激活，但無(wú)法維持，而星形膠質(zhì)細(xì)胞激活時(shí)間晚，但可以持續(xù)發(fā)揮作用。因此，在神經(jīng)病理性疼痛的形成過(guò)程中，膠質(zhì)細(xì)胞引起星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，進(jìn)而觸發(fā)了神經(jīng)病理性疼痛。小膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑有預(yù)防疼痛的作用，但其具有無(wú)法長(zhǎng)期抑制疼痛的局限性；而星形膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑的作用恰恰相反。由此得出，在神經(jīng)病理性疼痛的形成過(guò)程中，小膠質(zhì)細(xì)胞參與其中并觸發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活，而星形膠質(zhì)細(xì)胞可能在神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和維持中起著重要的作用。膠質(zhì)細(xì)胞的激活，涉及多種參與機(jī)制。當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷后，感覺(jué)神經(jīng)元傳導(dǎo)疼痛，膠質(zhì)細(xì)胞大量釋放神經(jīng)遞質(zhì)，尤其是趨化因子家族發(fā)揮主要作用，進(jìn)而引發(fā)膠質(zhì)細(xì)胞的活化，引發(fā)神經(jīng)病理性疼痛。膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生時(shí)被激活，當(dāng)神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生時(shí)，神經(jīng)元發(fā)出傳導(dǎo)疼痛的信號(hào)，并釋放大量神經(jīng)遞質(zhì)，特別是趨化因子與其受體發(fā)揮著激活膠質(zhì)細(xì)胞的作用，觸發(fā)神經(jīng)病理性疼痛，而單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）與其CXC受體趨化因子受體-2（CXCR2）在神經(jīng)病理性疼痛中也有著重要作用，其主要作用在感覺(jué)神經(jīng)元上，誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生形態(tài)變化，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)病理性疼痛。除此之外，多種信號(hào)通路都參與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展過(guò)程，如Toll樣受體（TLR）、主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子II（MHC Ⅱ）類蛋白等。

2 膠質(zhì)細(xì)胞參與調(diào)節(jié)神經(jīng)病理性疼痛的佐證

杜仁峰等[6]研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)細(xì)胞參與調(diào)節(jié)神經(jīng)病理性疼痛過(guò)程，但整個(gè)過(guò)程中有膠質(zhì)細(xì)胞的受體參與，并進(jìn)行疼痛的傳導(dǎo)，致使發(fā)生痛敏反應(yīng)。膠質(zhì)細(xì)胞受體的種類具有多樣性，只有少部分受體參與了神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展過(guò)程。膠質(zhì)細(xì)胞中的P2X4受體是影響神經(jīng)病理性疼痛的主要原因。當(dāng)神經(jīng)損傷后，P2X4受體觸誘發(fā)痛，并維持疼痛。

膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶參與神經(jīng)病理性疼痛，在外界刺激下傳遞刺激信號(hào)，并進(jìn)行相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，致使細(xì)胞發(fā)生生物學(xué)反應(yīng)，而絲裂原活化蛋白激酶的信號(hào)傳導(dǎo)途徑具有多樣性的特征，可存在于不同部位，但大部分位于脊髓內(nèi)。膠質(zhì)細(xì)胞活化與觸誘發(fā)痛受p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）的影響，而注射相關(guān)抑制劑則可以抑制其活化與觸誘發(fā)痛，故而可以判斷P38MAPK可以直接導(dǎo)致患者產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛。也有專家研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)損傷可致使脊髓內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞的活化，但并不會(huì)維持活化[7]。

近年來(lái)，大部分專家發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞被激活時(shí)存在順序性，而細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）可影響膠質(zhì)細(xì)胞的激活[8-9]。朱東望等[10]選擇神經(jīng)損傷模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的活化受ERK的影響，而ERK的激活是具有順序性的，在術(shù)后10 min內(nèi)與術(shù)后6 d內(nèi)短暫活化，其余時(shí)間均大量活化，而在術(shù)后1～3 d會(huì)出現(xiàn)峰值。因此，針對(duì)ERK引起的神經(jīng)病理性疼痛應(yīng)選擇合適的時(shí)間注射抑制劑，可大大減少膠質(zhì)細(xì)胞引發(fā)的觸誘發(fā)痛。ERK傳導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛受活化時(shí)間與細(xì)胞介質(zhì)的影響，而ERK作用在膠質(zhì)細(xì)胞上，是通過(guò)順序性方式激活，這說(shuō)明神經(jīng)病理性疼痛患者在不同時(shí)間段的臨床表現(xiàn)的疼痛不同，這對(duì)于抑制疼痛具有重要意義。

李思海等[11]研究表明，膠質(zhì)細(xì)胞存在諸多表達(dá)分子，神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展過(guò)程同樣扮演著重要角色。相關(guān)報(bào)道稱，膠質(zhì)細(xì)胞中的趨化因子受體-2（CR2）是一種表達(dá)蛋白，該表達(dá)蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)受損后數(shù)量發(fā)生明顯改變，而有專家通過(guò)小鼠進(jìn)行CR2是否參與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展過(guò)程展開(kāi)研究，發(fā)現(xiàn)小鼠存在基因突變，脊髓內(nèi)CR2水平不足，因此當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)受損后，并不會(huì)出現(xiàn)觸誘發(fā)痛，從基因?qū)W理論上進(jìn)一步證實(shí)CR2參與經(jīng)病理性痛的發(fā)展過(guò)程[12]。

膠質(zhì)細(xì)胞上存在一種Toll樣受體4（TLR4）表達(dá)受體，其在神經(jīng)受損后影響著膠質(zhì)細(xì)胞的激活。體內(nèi)缺少TLR4表達(dá)受體的模型出現(xiàn)觸誘發(fā)痛的情況不太嚴(yán)重，僅是輕微疼痛。通過(guò)鞘內(nèi)注射TLR4反義寡核苷酸，不僅可以抑制TLR4表達(dá)，還能抑制痛覺(jué)敏化與膠質(zhì)細(xì)胞的激活，這與膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)部分標(biāo)記物被抑制有關(guān)。因此，當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷后，膠質(zhì)細(xì)胞被激活，而TLR4在此過(guò)程中可以起到調(diào)節(jié)的作用，使TLR4水平顯著升高[13]。

賈子普等[14]研究證實(shí)，在神經(jīng)病理性疼痛傳導(dǎo)過(guò)程中，膠質(zhì)細(xì)胞的CB2受體起著傳導(dǎo)疼痛的作用。神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷后，膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)CB2受體，最終引起神經(jīng)病理性疼痛，而通過(guò)注射CB2受體抑制劑，可有效抑制神經(jīng)病理性疼痛。在抑制神經(jīng)病理性疼痛這一過(guò)程中，通過(guò)全身給藥的方式，可通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用，也可能是外周神經(jīng)發(fā)揮作用，但可以證實(shí)的是膠質(zhì)細(xì)胞的CB2受體參與了神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展過(guò)程。

MHC Ⅱ分子在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展過(guò)程中也起著傳導(dǎo)疼痛的作用。有專家選擇大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)基因突變的大鼠體內(nèi)缺乏MHC Ⅱ分子，當(dāng)脊神經(jīng)受損傷后，會(huì)引發(fā)觸誘發(fā)痛，但表現(xiàn)癥狀較輕[15]。通常情況下，神經(jīng)系統(tǒng)受損后，第7天便已出現(xiàn)觸誘發(fā)痛，但MHC Ⅱ分子的表達(dá)存在局限性，僅對(duì)于激活的膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮作用。因此，MHC Ⅱ分子呈陽(yáng)性的膠質(zhì)細(xì)胞可維持神經(jīng)病理性疼痛。神經(jīng)系統(tǒng)受損后，脊髓中會(huì)聚集大量中性粒細(xì)胞，而能參與神經(jīng)病理性疼痛過(guò)程的主要是T淋巴細(xì)胞，膠質(zhì)細(xì)胞被激活后T淋巴細(xì)胞在MHC Ⅱ分子的作用下產(chǎn)生一些列反應(yīng)，通過(guò)產(chǎn)生和釋放相應(yīng)神經(jīng)遞質(zhì)因子，觸發(fā)神經(jīng)病理性疼痛。

膠質(zhì)細(xì)胞體內(nèi)的酶類有調(diào)節(jié)神經(jīng)病理性疼痛的作用，而半胱氨酸蛋白酶起到至關(guān)重要的作用。神經(jīng)系統(tǒng)受損后，膠質(zhì)細(xì)胞中的半胱氨酸蛋白酶明顯增多，該情況可持續(xù)到2周后。鞘內(nèi)注射半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可有效抑制觸誘發(fā)痛及膠質(zhì)細(xì)胞活化，而鞘內(nèi)注射體外重組合成的半胱氨酸蛋白酶不僅可以起到同樣的作用，還能引起膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)P38MAPK活化。半胱氨酸蛋白酶中含有跨膜趨化因子，能抑制神經(jīng)元內(nèi)的抗體產(chǎn)生，防止出現(xiàn)半胱氨酸蛋白酶觸誘發(fā)痛和P38MAPK活化。研究顯示，鞘內(nèi)注射半胱氨酸蛋白酶抑制劑，對(duì)于存在CX3CRl基因突變的小鼠無(wú)法產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛的作用[16]。當(dāng)遭受外界傷害刺激時(shí)，膠質(zhì)細(xì)胞的半胱氨酸蛋白酶發(fā)生活化，直接作用在神經(jīng)元中，導(dǎo)致FKN解散，進(jìn)而作用于CX3CR1上，引起膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)P38MAPK活化，進(jìn)一步將疼痛信號(hào)傳遞，引發(fā)神經(jīng)病理性疼痛。

src族激酶類在神經(jīng)病理性疼痛的形成過(guò)程中具有重要意義。馬益梅等[17]研究表明，在神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，脊髓中的膠質(zhì)細(xì)胞中的src族激酶類被激活，觸誘發(fā)痛，通過(guò)鞘內(nèi)注射src族激酶類抑制劑可以減輕一定的疼痛，也可以扭轉(zhuǎn)ERK活化，但無(wú)法改變P38MAPK活化，在神經(jīng)元中，并未發(fā)現(xiàn)src族激酶類活化，因此，神經(jīng)元突觸電位的變化不受src族激酶類抑制劑的影響。神經(jīng)病理性疼痛的調(diào)節(jié)過(guò)程中，脊髓中的膠質(zhì)細(xì)胞所含有的src族激酶類發(fā)揮著重要作用，為臨床治療神經(jīng)病理性疼痛拓寬了思路。

3 膠質(zhì)細(xì)胞參與神經(jīng)病理性疼痛調(diào)制的有關(guān)機(jī)制

神經(jīng)外周損傷導(dǎo)致神經(jīng)出現(xiàn)炎癥，緊接著膠質(zhì)細(xì)胞被激活后，出現(xiàn)多種標(biāo)志性蛋白，進(jìn)而觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)外開(kāi)始信號(hào)傳遞的過(guò)程，各種化學(xué)因子、炎性因子均出現(xiàn)對(duì)應(yīng)的受體，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥反應(yīng)的出現(xiàn)，擾亂患者正常的神經(jīng)功能，使患者出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛，而膠質(zhì)細(xì)胞受多種因素影響，導(dǎo)致其激活狀態(tài)存在差異，因此，被激活的膠質(zhì)細(xì)胞參與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展過(guò)程不同。

膠質(zhì)細(xì)胞被激活后，其出現(xiàn)的受體直接作用在受損神經(jīng)元上，因此受損神經(jīng)元存在多種信號(hào)分子，這些信號(hào)分子大都由神經(jīng)生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和神經(jīng)遞質(zhì)組成。膠質(zhì)細(xì)胞的激活受神經(jīng)元影響，尤其是其分泌的化學(xué)因子是主要影響因素，通過(guò)直接作用在膠質(zhì)細(xì)胞的受體上發(fā)揮作用。高龍飛等[18]研究表明，神經(jīng)系統(tǒng)受損后，膠質(zhì)細(xì)胞受體數(shù)量開(kāi)始增多，于第3天出現(xiàn)最高峰值，并可持續(xù)10 d。而膠質(zhì)細(xì)胞的活化受其分泌的受體影響，鞘內(nèi)注射受體不僅可以抑制觸誘發(fā)痛，同時(shí)也能抑制膠質(zhì)細(xì)胞的活化。

周海嬌等[19]研究表明，膠質(zhì)細(xì)胞還可以產(chǎn)生泌腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，在脊神經(jīng)傳導(dǎo)下引發(fā)神經(jīng)病理性疼痛。另外，神經(jīng)元也能產(chǎn)生腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，但只能抑制炎癥痛敏，而無(wú)法抑制神經(jīng)病理性疼痛。

4 脊神經(jīng)損傷后膠質(zhì)細(xì)胞的激活的不一致性的

膠質(zhì)細(xì)胞激活的時(shí)期不同，導(dǎo)致其標(biāo)志蛋白的類型和數(shù)目出現(xiàn)差異，而這本質(zhì)的差別來(lái)源于外界刺激類型。馮舒等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在不同疼痛類型的刺激下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)境所出現(xiàn)的差異，影響著膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)和表達(dá)，這充分說(shuō)明不一致性膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于神經(jīng)刺激的不一致性。

膠質(zhì)細(xì)胞被激活的標(biāo)志是其受體數(shù)目的增加，膠質(zhì)細(xì)胞激活時(shí)受體存在不一致性，部分受體有抑制痛覺(jué)敏化的作用，另一部分受體并不受影響，但都參與神經(jīng)傳導(dǎo)疼痛的過(guò)程。這種不一致性由外界刺激類型決定，導(dǎo)致激活后出現(xiàn)數(shù)量、功能、狀態(tài)上的差異。

5 小結(jié)與展望

脊髓膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)損傷過(guò)程中起著傳導(dǎo)疼痛信號(hào)的作用，脊髓膠質(zhì)細(xì)胞被激活后，在多重因素的影響下發(fā)生了質(zhì)的改變，表現(xiàn)出不一致性。目前神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，但值得肯定的是，脊髓膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，這對(duì)治療神經(jīng)病理性疼痛有積極意義，而對(duì)于脊髓膠質(zhì)細(xì)胞的研究則成為當(dāng)前治療神經(jīng)病理性疼痛的新方向。