調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞在肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓中的治療進(jìn)展

李光驍，肖 鵬，甄育蘭，周麗玲

（東莞市松山湖中心醫(yī)院腫瘤中心，廣東 東莞 523326）

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一種嚴(yán)重危害人類健康的惡性腫瘤，也是我國最常見的腫瘤之一，發(fā)病率居男性惡性腫瘤第3位、女性惡性腫瘤第7位，死亡率居所有惡性腫瘤第2位[1]。腫瘤進(jìn)展易侵犯門靜脈系統(tǒng)，門靜脈癌栓（tumor thrombi in portal vein，PVTT）是HCC常見的晚期并發(fā)癥。PVTT可促進(jìn)腫瘤的肝內(nèi)播散，導(dǎo)致治療失敗，損害肝臟儲(chǔ)備功能、影響藥物耐受劑量、導(dǎo)致門靜脈高壓、發(fā)生血行轉(zhuǎn)移等危害，是肝癌治療的難點(diǎn)。本文針對調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）聯(lián)合經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）在HCC合并PVTT中的治療展開研究，現(xiàn)作綜述如下。

1 HCC合并PVTT的預(yù)后特點(diǎn)

臨床將PVTT分為4型，I型PVTT侵犯門脈二三級分支，II型侵犯門脈一級分支，III型侵犯門脈主干，IV型侵犯到腸系膜上靜脈；I型和II型又叫分支癌栓，預(yù)后相對較好，III型和IV型預(yù)后較差[2]。PVTT的出現(xiàn)是因?yàn)楸砻娓伟┘?xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散至門脈系統(tǒng)，使門靜脈壓力增高，繼而引發(fā)上消化道出血、腹腔積液、黃疸、肝性腦病及肝衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。PVTT是HCC預(yù)后不良的重要危險(xiǎn)因素之一，雖然目前治療方案多樣，但均達(dá)不到理想效果，未接受治療患者的中位生存期僅為2～4個(gè)月，易合并嚴(yán)重并發(fā)癥，治療極為困難，甚至部分患者放棄治療[3]。近年來隨著介入醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)放療的應(yīng)用，使得延長患者帶瘤生存時(shí)間成為可能。

2 HCC合并PVTT的治療

早期HCC的首選治療手段為手術(shù)切除，外科手術(shù)對患者肝功能與患者機(jī)體基本情況要求較高，且有肝臟腫瘤局限在一側(cè)的要求。而HCC早期大部分無明顯臨床癥狀，所以多數(shù)患者確診時(shí)多已達(dá)HCC中、晚期，錯(cuò)失手術(shù)機(jī)會(huì)。因此中晚期HCC患者主要采用非手術(shù)方式及靶向、免疫等綜合治療[4]。目前HCC合并PVTT尚未有滿意的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但單一方法治療對HCC合并PVTT的療效有限，因此，臨床正致力于探究針對HCC合并PVTT安全且有效的治療方法。隨著精準(zhǔn)放療技術(shù)如三維適形放射治療、調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）等技術(shù)的廣泛應(yīng)用，放療地位在HCC合并PVTT治療中得到較大提升，已有研究發(fā)現(xiàn)放射治療能讓HCC合并PVTT患者的客觀反應(yīng)率（ORR）達(dá)到40%～60%，中位生存期達(dá)到15～20個(gè)月[5]。因此IMRT聯(lián)合TACE為HCC合并PVTT的治療提供了新思路。

2.1 TACE治療

肝臟由兩套血管供血，分別是肝動(dòng)脈和門靜脈。由于HCC的腫瘤血供幾乎完全來源于肝動(dòng)脈，PVTT的血液供應(yīng)與HCC相似，栓塞肝動(dòng)脈即可使得腫瘤失去血供，發(fā)生壞死、縮小。TACE在數(shù)字減影血管造影術(shù)（DSA）下確認(rèn)腫瘤供血?jiǎng)用}和分布后，經(jīng)導(dǎo)管注入化療藥物或栓塞藥物，能有效提高局部化療濃度，減少腫瘤血供，減少全身化療不良反應(yīng)，起到事半功倍的效果。TACE可以延長HCC合并PVTT患者生存期，增加腫瘤控制率，近期療效較為安全可靠，部分緩解率達(dá)15%～55%，有效延緩腫瘤的發(fā)展[6]。所以曾經(jīng)對于失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)的HCC合并PVTT患者而言，首選的治療方式是TACE。而TACE治療后在血管內(nèi)皮生長因子作用下可以使血管再生，建立側(cè)支循環(huán)；部分癌灶可通過門靜脈供血，導(dǎo)致栓塞后不能完全阻斷腫瘤營養(yǎng)供給，不能殺滅所有的腫瘤細(xì)胞，特別是在腫瘤與正常肝組織交界部位，殘留腫瘤細(xì)胞仍具活性，腫瘤控制率大大下降，從而使腫瘤加速進(jìn)展、復(fù)發(fā)，因此TACE的遠(yuǎn)期效果并不理想[7]。有必要聯(lián)合其他方案以提高HCC合并PVTT患者生存率。

2.2 IMRT

隨著放療手段和技術(shù)的進(jìn)步，IMRT逐漸發(fā)展為非手術(shù)方式治療HCC合并PVTT切實(shí)可行的方法。其主要采用共面、非共面照射，放射野的形狀和照射劑量與靶區(qū)立體形態(tài)一致，使得靶區(qū)定位和照射精準(zhǔn)。每一個(gè)輻射野都能拆分成多個(gè)小野，調(diào)整非共面高能射線線束的入射形狀，該技能使各處輻射野與靶區(qū)外形一致，又能根據(jù)靶區(qū)立體形態(tài)和危及器官與靶區(qū)的具體解剖關(guān)系對放射線強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)節(jié)，使靶區(qū)內(nèi)輻射劑量分布均勻，從而使靶區(qū)的照射劑量最大化，從而更好地控制腫瘤的分化、生長，提高腫瘤局部控制率和遠(yuǎn)期生存率。同時(shí)靶區(qū)附近的正常組織受到的射線照射劑量較低，盡可能減少對正常肝臟組織與周圍正常器官的照射劑量，降低正常組織的放射性損害，克服肝臟放療時(shí)患者耐受性差的缺點(diǎn)，減輕不良反應(yīng)，使治療后并發(fā)癥發(fā)生率降低，提高患者生存率，改善預(yù)后。國內(nèi)大多通過射頻消融術(shù)（RFA）、I-125粒子植入等方式來治療III-IV型HCC合并PVTT患者[8]。IMRT可以顯著提高靶區(qū)適形度，可在靶區(qū)周圍形成陡峭的劑量梯度，保證靶區(qū)高劑量同時(shí)強(qiáng)化周圍危及器官的保護(hù)，顯著減少高劑量照射相關(guān)的肝臟損傷。我國學(xué)者在2016年對放療治療門脈癌栓進(jìn)行了綜述報(bào)道，得出在與介入治療、射頻消融、索拉非尼比較中，放療顯示出明顯的生存獲益和技術(shù)優(yōu)勢[9]。黃龍等[10]報(bào)道23例原發(fā)性HCC合并PVTT與下腔靜脈血栓（IVCTT）的患者調(diào)強(qiáng)放射治療后總有效率為63.7%，中位生存時(shí)間13.43個(gè)月，1、2、3年生存率分別為59.00%、27.00%、18.00%，沒有發(fā)現(xiàn)急性肝損傷和遠(yuǎn)期放射性肝病等肝臟不良反應(yīng)者。IMRT是治療HCC合并PVTT安全、有效的選擇，在臨床中的應(yīng)用為HCC合并PVTT的治療提供新思路。然而HCC細(xì)胞中存在S期細(xì)胞、乏氧細(xì)胞等對放射線不敏感的細(xì)胞，且大HCC常常存在中央壞死區(qū)，壞死區(qū)中的腫瘤細(xì)胞大多數(shù)對放療不敏感，單純IMRT患者局部復(fù)發(fā)的可能性較高，不能很好地控制腫瘤進(jìn)展[11]。

2.3 其他治療方式

門靜脈金屬支架置入術(shù)可開通門靜脈，解除門靜脈高壓，促進(jìn)血流恢復(fù)，進(jìn)而保護(hù)肝功能。但支架未能阻止癌栓的發(fā)展，置入支架后仍有再栓塞的可能。在一項(xiàng)就PVTT門靜脈支架置入治療的隨訪研究中，支架通暢時(shí)間是1～20個(gè)月，中位4個(gè)月，因此并不能長期有效緩解門脈有高壓的癥狀[12]。因癌栓會(huì)在支架中附壁生長、或者支架內(nèi)血栓形成，從而使得支架再度狹窄，限制了門靜脈支架置入術(shù)在HCC合并PVTT治療上的臨床應(yīng)用。局部消融治療是一種微創(chuàng)、安全、可重復(fù)性的治療方法，而因?yàn)榇蟛糠諬CC合并PVTT的解剖位置鄰近肝門，解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，射頻、消融治療也容易造成治療相關(guān)的膽管損傷及肝功能損傷，歐美國家的HCC診治指南將PVTT視為肝射頻消融相對禁忌證，目前射頻消融治療PVTT在國內(nèi)外存在較大爭議。

3 治療新方向：IMRT聯(lián)合TACE 治療

3.1 IMRT聯(lián)合TACE治療的理論基礎(chǔ)

含鉑類化療能增強(qiáng)放療射線敏感性，降低放療所需照射劑量，在鼻咽癌、肺癌中常常用到放化療聯(lián)合，從而縮短治療周期，提高有效率。TACE中帶有的化療藥物可因栓塞劑的關(guān)系較久地停留在腫瘤內(nèi)，這為放化療提供了理論基礎(chǔ)。國內(nèi)學(xué)者也對此展開了相關(guān)研究，證實(shí)聯(lián)合治療比單純TACE療效顯著，甚至更優(yōu)于索拉菲尼靶向治療[13]。由于部分通過門靜脈或其他側(cè)支循環(huán)供血的腫瘤組織不能有效通過TACE進(jìn)行阻斷營養(yǎng)供給，而IMRT彌補(bǔ)了這一缺點(diǎn)，對栓塞未達(dá)預(yù)期或者腫瘤組織邊緣仍有殘留的TACE術(shù)后患者，IMRT可有效殺死腫瘤細(xì)胞，起到抑制腫瘤生長的作用，且顯著提高患者生存期的同時(shí)不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，因此具有良好的安全性和耐受性[14]。

3.2 IMRT聯(lián)合TACE治療的療效與不良反應(yīng)

關(guān)于HCC合并PVTT患者進(jìn)行IMRT聯(lián)合TACE治療的相關(guān)研究較少。國內(nèi)有學(xué)者分析了43例單獨(dú)IMRT和50例IMRT聯(lián)合化療綜合治療HCC合并PVTT患者的臨床療效及相關(guān)不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組患者的治療總有效率為54.00%，顯著高于單獨(dú)IMRT組的27.91%，且不增加患者的消化道反應(yīng)、放射性肝損傷、血液毒性發(fā)生等相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率[15]。2015年我國學(xué)者在一篇研究TACE聯(lián)合三維適形放療（3D-CRT）Meta分析中，納入了8篇研究共463名患者，得出TACE聯(lián)合3D-CRT的1年、2年的生存率均優(yōu)于單純TACE[16]。另一篇Meta分析中，研究者共納入了15篇臨床對照研究，得出無論是一年、兩年生存期（OS）、肝內(nèi)腫瘤ORR、癌栓ORR及甲胚蛋白（AFP），TACE聯(lián)合3D-CRT均優(yōu)于單純TACE治療，而目前的IMRT在放療技術(shù)上更優(yōu)于3D-CRT，理論上能獲得更好的放療效果[17]。應(yīng)用TACE聯(lián)合IMRT治療PVTT可以更好控制、穩(wěn)定和改善病情，能彌補(bǔ)TACE的缺點(diǎn)，遠(yuǎn)期療效更佳。因此，有研究認(rèn)為TACE聯(lián)合IMRT在HCC合并PVTT中有不俗的近遠(yuǎn)期療效，相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率低，有望成為最適合原發(fā)性HCC合并PVTT的治療手段，從而改善患者生活質(zhì)量[18]?！对l(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[19]指出對于伴有門脈癌栓的HCC患者，TACE聯(lián)合放射治療為證據(jù)等級2的治療手段，其還指出，外放射治療可以使得一部分病人腫瘤縮小或降期，可獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)（證據(jù)等級3）。

3.3 IMRT聯(lián)合TACE治療的臨床應(yīng)用困境與發(fā)展方向

然而有學(xué)者指出，聯(lián)合治療患者受到的肝損傷明顯，研究比較了放療或索拉菲尼聯(lián)合TACE的近期療效，其中發(fā)現(xiàn)無論在消化道反應(yīng)、血液毒性、肝損傷還是放射性肝炎的不良反應(yīng)上，聯(lián)合放療組明顯高于聯(lián)合索拉非尼組[20]。在門靜脈因?yàn)镻VTT堵塞的基礎(chǔ)上，再次栓塞肝動(dòng)脈，則會(huì)導(dǎo)致肝內(nèi)缺血，而IMRT也不可避免地影響正常肝組織，嚴(yán)重時(shí)可能會(huì)引起肝衰竭。如何調(diào)節(jié)TACE及放射治療的劑量，使其不容易形成嚴(yán)重的肝臟損害，也成為未來臨床研究的重要內(nèi)容。無論TACE還是IMRT，對肝內(nèi)腫瘤均屬于局部治療，若患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，僅使用局部治療可能只會(huì)改善患者生活質(zhì)量，并未對總生存期產(chǎn)生正面影響，因此在聯(lián)合兩種治療方案時(shí)仍需要加用以全身治療效果為主的系統(tǒng)治療手段，如靶向治療、免疫治療，這樣對患者本身固有的肝功能影響可能會(huì)更大，如何配伍幾種不同的治療手段是目前需要積極研究的內(nèi)容。

4 小結(jié)與展望

IMRT聯(lián)合TACE在治療HCC合并PVTT患者中有著確切的近期療效，但在遠(yuǎn)期療效方面仍有爭議，相關(guān)的研究文獻(xiàn)較少，使用的放療劑量、治療組合的順序等也未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，需進(jìn)一步通過臨床實(shí)踐探索。TACE聯(lián)合IMRT在HCC合并PVTT的治療中具有協(xié)同作用，有望成為未來治療原發(fā)性HCC合并PVTT的有效治療方式，但目前國內(nèi)外對聯(lián)合治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)關(guān)注較少，仍需要更多、大樣本、前瞻性隨機(jī)對照研究深入了解其近遠(yuǎn)期療效和相關(guān)并發(fā)癥，監(jiān)控不良反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律，規(guī)范不良反應(yīng)處理及對適應(yīng)人群進(jìn)行劃分，探討最適合HCC合并PVTT的治療手段，指導(dǎo)今后的治療方向，從而在并發(fā)癥可控范圍內(nèi)，改善患者生活質(zhì)量，延長患者帶瘤生存時(shí)間。