成人肝移植受者圍術(shù)期凝血功能管理專家共識(shí)（2021 版）

中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)圍手術(shù)期管理學(xué)組

肝移植是終末期肝病的有效治療方法。肝移植受者術(shù)前凝血功能障礙可增加圍術(shù)期出血、血管并發(fā)癥及再次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，應(yīng)重視肝移植受者圍術(shù)期凝血功能的管理。目前，各移植中心關(guān)于肝移植受者圍術(shù)期凝血功能的管理尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)圍手術(shù)期管理學(xué)組組織相關(guān)專家，遵照循證醫(yī)學(xué)原則，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)、專家經(jīng)驗(yàn)和各移植中心的研究結(jié)果，深入論證，擬定了《成人肝移植受者圍手術(shù)期凝血功能管理專家共識(shí)》。本共識(shí)旨在對(duì)成人肝移植受者圍術(shù)期凝血功能障礙的診治提出建議，以期形成多學(xué)科診療模式下的成人肝移植受者圍術(shù)期凝血功能管理體系，優(yōu)化凝血功能管理，減少因凝血功能障礙引起的并發(fā)癥，提高肝移植術(shù)后生存率，提升診療效率。

1 肝移植圍術(shù)期凝血功能的病理生理學(xué)

凝血是機(jī)體維護(hù)循環(huán)血流穩(wěn)態(tài)的重要?jiǎng)討B(tài)平衡機(jī)制之一，肝臟是調(diào)節(jié)凝血平衡的核心器官，絕大多數(shù)促凝因子與抗凝因子在肝內(nèi)合成和代謝［1-2］。

肝移植圍術(shù)期常常合并凝血功能障礙與紊亂，促凝、抗凝及纖溶等病理生理機(jī)制共同參與圍術(shù)期各時(shí)段［3-4］。術(shù)前，肝移植受者多合并肝功能衰竭，凝血功能常處于脆弱的動(dòng)態(tài)平衡中，血小板數(shù)量減少、促凝與抗凝因子合成減少。而門(mén)脈高壓癥、既往接受上腹部手術(shù)及長(zhǎng)期服用皮質(zhì)類(lèi)固醇等疊加原因，又可增加出血并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與危重程度［5］。術(shù)中，全身麻醉引發(fā)循環(huán)分布異常，不當(dāng)液體復(fù)蘇可導(dǎo)致稀釋性凝血障礙；門(mén)脈高壓癥引發(fā)的內(nèi)臟血管擴(kuò)張與高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，增加了手術(shù)操作者控制出血的難度；手術(shù)創(chuàng)傷、無(wú)肝期肝臟功能完全喪失及移植肝再灌注后凝血因子截留，可導(dǎo)致嚴(yán)重的消耗性凝血功能障礙；體溫保護(hù)欠佳、高乳酸血癥和低鈣血癥也會(huì)加重凝血功能障礙［6-7］。因此，即使術(shù)中輸注富含凝血因子的血液制品，也可能發(fā)生嚴(yán)重的凝血功能障礙，施行床旁血液黏彈性檢測(cè)有助于及時(shí)判別與糾正凝血功能異常。移植肝血流重建后，肝臟功能逐步恢復(fù)，凝血功能將隨之改善。當(dāng)早期移植肝初始功能不良時(shí)，嚴(yán)重凝血功能障礙可能持續(xù)存在。術(shù)后，供肝質(zhì)量、缺血/再灌注損傷程度、移植肝血流灌注狀態(tài)、藥物、排斥反應(yīng)及感染等因素均可影響移植肝功能狀態(tài)，促凝、抗凝及纖溶機(jī)制的恢復(fù)次序與進(jìn)程不盡協(xié)同，術(shù)后早期凝血功能紊亂將增加重建血管血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)［8］?？傊?，肝移植圍術(shù)期凝血功能異常具有復(fù)雜、易變、模糊等特點(diǎn)，需要密切監(jiān)測(cè)與有效干預(yù)。

2 肝移植圍術(shù)期凝血功能的監(jiān)測(cè)

術(shù)中出血是肝移植手術(shù)的主要挑戰(zhàn)之一，及時(shí)行凝血功能監(jiān)測(cè)并實(shí)施有效的凝血功能管理，對(duì)于改善凝血功能、減少出血至關(guān)重要。因此，肝移植圍術(shù)期應(yīng)重視凝血功能的監(jiān)測(cè)。

2.1 傳統(tǒng)的檢測(cè)方法：① 血管壁和血管內(nèi)皮細(xì)胞檢測(cè)，如：出血時(shí)間（bleeding time，BT）、血漿內(nèi)皮素-1（endothelin，ET-1）；② 血小板的檢測(cè)，如：血小板計(jì)數(shù)、血小板黏附試驗(yàn)（platelet adhesion test，PadT）、血小板聚集試驗(yàn)（platelet aggregation test，PagT）；③ 凝血系統(tǒng)檢測(cè)，如：血漿凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶原時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）及糾正試驗(yàn)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比值（international normalized ratio，INR）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）等；④ 纖溶系統(tǒng)的檢測(cè)：纖維蛋白降解產(chǎn)物（fibrin degradation product，F(xiàn)DP）、D-二聚體。FDP 可以反映纖溶系統(tǒng)的功能狀態(tài)。D-二聚體提示血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，臨床上通常以血漿D-二聚體水平＜500 ng/ml 作為排除血栓的界值［9］。

傳統(tǒng)內(nèi)外源性凝血功能實(shí)驗(yàn)如PT/APTT 基于離心血漿進(jìn)行，不能體現(xiàn)血小板及纖維蛋白功能，只能反映凝血過(guò)程中某一階段或某種凝血產(chǎn)物，不能闡明凝血全過(guò)程，因而不能準(zhǔn)確判定出血或血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，往往高估患者出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，傳統(tǒng)的凝血檢測(cè)在凝血功能障礙診斷方面存在一定的局限性。

2.2 黏彈性測(cè)試：黏彈性測(cè)試已成為傳統(tǒng)凝血功能檢測(cè)的輔助手段［10］。常用的黏彈性測(cè)試包括血栓彈力圖（thrombelastogram，TEG）和旋轉(zhuǎn)血栓彈性測(cè)量（rotational thromboelastometry，ROTEM）。與傳統(tǒng)的凝血檢測(cè)相比，TEG 和ROTEM 的優(yōu)勢(shì)在于提供關(guān)于血栓形成及其強(qiáng)度的動(dòng)態(tài)信息，并提供凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的重要信息，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)檢測(cè)方法的不足，能夠更真實(shí)地反映體內(nèi)凝血再平衡狀態(tài)，評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)更為敏感。研究表明，術(shù)中根據(jù)TEG 和ROTEM 的監(jiān)測(cè)結(jié)果合理輸注血制品及凝血物質(zhì)，可以明顯減少術(shù)中出血量，減少紅細(xì)胞、血漿等血液制品的輸入量［11］。

2.3 Sonoclot 凝血和血小板功能分析：Sonoclot 分析作為一種準(zhǔn)確、即時(shí)凝血功能監(jiān)測(cè)手段，也屬于黏彈性測(cè)試的一種。這種分析能夠提供凝血進(jìn)程的主要信息：從纖維蛋白形成，纖維蛋白單體聚合，血小板的相互作用，最終到血凝塊的回縮和溶解，并能夠評(píng)估血小板功能和纖溶系統(tǒng)的變化［12-13］。

推薦意見(jiàn)1：肝移植手術(shù)的出血程度直接影響受者的預(yù)后，甚至威脅受者的生命安全，密切、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)凝血功能并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果合理輸血是肝移植圍術(shù)期的重要環(huán)節(jié)。

推薦意見(jiàn)2：推薦采用常規(guī)凝血指標(biāo)進(jìn)行凝血功能的篩查與評(píng)估，如血常規(guī)、凝血因子消耗的相關(guān)指標(biāo)（PT、APTT、纖維蛋白原濃度等）、纖溶系統(tǒng)活化的相關(guān)指標(biāo)（FDP、D-二聚體）等。

推薦意見(jiàn)3：對(duì)于存在明顯凝血功能障礙的肝移植受者，推薦采用血栓彈力圖等檢測(cè)技術(shù)進(jìn)一步評(píng)價(jià)和分析凝血功能，該技術(shù)更適用于移植術(shù)中凝血功能的監(jiān)測(cè)和管理。

3 肝移植受者圍術(shù)期凝血功能障礙的綜合治療

3.1 凝血因子缺乏：可使用新鮮冰凍血漿、纖維蛋白原、冷沉淀、凝血酶原復(fù)合物和重組活化凝血因子Ⅶ 等［14-15］。

3.1.1 新鮮冰凍血漿（fresh frozen plasma，F(xiàn)FP）：FFP 富含各種凝血因子，使用指征：① PT 和/或APTT ＞正常值1.5 倍或INR ＞1.7，創(chuàng)面彌漫性滲血；② 急性大出血輸入大量庫(kù)存全血或濃縮紅細(xì)胞（出血量或輸血量相當(dāng)于其自身血容量）；③ 病史或臨床過(guò)程表現(xiàn)為先天性、繼發(fā)性凝血功能障礙。一般用量首次推薦使用10 ～20 ml/kg，可以使血漿凝血因子水平恢復(fù)超過(guò)40%。輸注后，應(yīng)重新進(jìn)行凝血功能監(jiān)測(cè)和臨床評(píng)估，若需要?jiǎng)t再繼續(xù)輸注。

3.1.2 纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）：FIB 又稱凝血因子Ⅰ，是重要的凝血相關(guān)因子之一，它的半衰期約為3 ～ 5 d，體內(nèi)正常含量為2 ～4 g/L［16］。肝病患者體內(nèi)常生成減少且消耗增多。在有臨床意義的出血情況下，應(yīng)給予纖維蛋白原濃縮物（fibrinogen concentrate，F(xiàn)C）治療。大多數(shù)肝移植受者術(shù)中血漿纖維蛋白原水平較低，糾正低纖維蛋白原血癥對(duì)減少手術(shù)出血有積極影響。應(yīng)盡量將血漿纖維蛋白原調(diào)整為正常水平［17］。有證據(jù)推薦，對(duì)于慢加急性肝衰竭的肝移植受者，維持纖維蛋白原≥1.5 g/L，能夠改善預(yù)后。

3.1.3 冷沉淀：冷沉淀是將新鮮全血中的血漿分出并冷凍，制備時(shí)將新鮮冰凍血漿在4℃水浴中融化，待尚剩少量冰渣時(shí)，再在4℃下以2 000 g/min，離心15 min，移去上層血漿，剩下的白色沉淀物即為冷沉淀。冷沉淀富含Ⅷ因子、纖維蛋白原、纖維結(jié)合蛋白、血管性血友病因子和XⅢ因子。國(guó)內(nèi)通常以200 ml 血漿中所含冷沉淀為1 個(gè)制備單位。對(duì)于纖維蛋白原缺乏者成人一般用16 U/次，可以使血中的纖維蛋白原保持在1.0 g/L 以上；對(duì)于凝血因子Ⅷ 缺乏者且有出血傾向時(shí)，以2 U/10 kg 輸注。

3.1.4 凝血酶原復(fù)合物：凝血酶原復(fù)合物是含有維生素K 依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等血漿蛋白凍干制劑。1 U 相當(dāng)于1 ml 新鮮血漿中所含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的含量。由于凝血酶原復(fù)合物濃縮物制劑中缺乏凝血因子Ⅴ、Ⅺ、Ⅻ、Ⅷ，因此大量輸注凝血酶原復(fù)合物時(shí)，要補(bǔ)充適量新鮮冰凍血漿/冷沉淀以達(dá)到凝血因子的完全平衡。由于應(yīng)用該制劑有發(fā)生血栓和心肌梗死而導(dǎo)致突然死亡的風(fēng)險(xiǎn)，特別是在手術(shù)后，因而在手術(shù)時(shí)常在該制劑500 U 中加肝素100 U。建議肝病患者要應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物時(shí)應(yīng)檢測(cè)抗凝血酶Ⅲ。

3.1.5 重組活化凝血因子Ⅶa（rFV Ⅶa）：rF Ⅶa 主要用于難控性、難治性出血。高濃度的活化因子Ⅶ與活化的血小板表面結(jié)合并直接激活Ⅹ因子，導(dǎo)致血小板表面凝血酶生成［17］。當(dāng)嚴(yán)重滲血而常規(guī)治療手段失敗時(shí)，可考慮rFⅦa。rFVⅦa 還可用于治療合并低溫或酸中毒的凝血功能障礙，并可反復(fù)使用。

3.2 糾正血小板減少癥：血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L時(shí)，可考慮輸注血小板；血小板計(jì)數(shù)在（50 ～100）×109/L 時(shí)，應(yīng)根據(jù)是否有自發(fā)性出血或傷口滲血決定是否輸注血小板；如術(shù)中出現(xiàn)不可控性滲血，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查確定有血小板功能低下，輸注血小板不受上述指征限制［18］。血小板功能低下對(duì)出血的影響比血小板計(jì)數(shù)更重要。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)＜20×109/L 時(shí)有自發(fā)性出血的可能性，對(duì)于肝衰竭患者血小板計(jì)數(shù)盡量維持在（30 ～50）×109/L范圍內(nèi)。血小板應(yīng)一次足量輸注，通常輸注一個(gè)治療劑量血小板，成人（70 kg）可升高（4 ～8）×109/L血小板。為減少血小板輸注，肝移植受者術(shù)前可應(yīng)用血小板生成素受體激動(dòng)劑阿伐曲泊帕。阿伐曲泊帕是目前國(guó)內(nèi)唯一獲批用于慢性肝病相關(guān)血小板減少癥的藥物，屬于小分子非肽類(lèi)制劑，與內(nèi)源性血小板生成素（thrombopoietin，TPO）之間沒(méi)有序列同源性和免疫原性，不會(huì)產(chǎn)生中和性抗體和交叉反應(yīng)［19-20］。

3.3 糾正貧血：多種血液成分的組合式輸注是肝移植輸血管理的基本原則。其輸注數(shù)量視受者的貧血程度、耐受狀況、術(shù)中出血量及手術(shù)難易而定。肝移植受者圍術(shù)期血紅蛋白≥100 g/L 時(shí)，不需要輸注紅細(xì)胞；血紅蛋白＜70 g/L 時(shí)，建議輸注紅細(xì)胞；血紅蛋白在70 ～100 g/L 時(shí)，應(yīng)根據(jù)受者心肺代償功能、有無(wú)活動(dòng)性出血及代謝率增高等因素決定是否輸注紅細(xì)胞［9］。患者無(wú)活動(dòng)性出血時(shí)，輸注1 U紅細(xì)胞可使體重60 kg 的成年人Hb 水平提高約5 g/L（或使Hct 提高約0.015）；患者處于活動(dòng)性出血時(shí)，紅細(xì)胞輸注量取決于失血量、失血速度及組織缺氧情況。臨床上，應(yīng)避免不規(guī)范輸血，以減少輸血相關(guān)性并發(fā)癥。

3.4 糾正纖溶亢進(jìn)：纖溶增強(qiáng)時(shí)，可使用賴氨酸類(lèi)似物。術(shù)中應(yīng)用的賴氨酸類(lèi)似物主要有氨甲環(huán)酸和6-氨基己酸，其作用機(jī)制為與纖溶酶原活化物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制纖溶酶原的活化，從而抑制纖溶活性，達(dá)到止血的目的［8］。主張足量、預(yù)防性應(yīng)用，術(shù)中根據(jù)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)結(jié)果酌情應(yīng)用。

3.5 術(shù)中體溫保護(hù)：低體溫可顯著影響血小板功能及凝血酶活性，導(dǎo)致代謝紊亂，尤其是低溫合并酸中毒、高鉀血癥時(shí)，極易誘發(fā)心律失常甚至心跳驟停［21-22］。因此，應(yīng)重視圍術(shù)期的體溫保護(hù)。具體保溫措施如下：

3.5.1 術(shù)中使用充氣式保溫毯，可于術(shù)前覆蓋患者全身，手術(shù)開(kāi)始后移至下肢。

3.5.2 加熱循環(huán)水毯或使用電溫毯有利于保護(hù)體溫，可根據(jù)溫度監(jiān)測(cè)變化情況隨時(shí)進(jìn)行調(diào)節(jié)。

3.5.4 溫鹽水沖洗腹腔以保護(hù)體溫，在開(kāi)放供肝血流后，應(yīng)用50℃溫鹽水沖洗腹腔并浸泡供肝，有利于快速恢復(fù)肝臟溫度及循環(huán)溫度，及時(shí)改善凝血功能。

推薦意見(jiàn)4：肝移植圍術(shù)期可輸注紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿、纖維蛋白原、冷沉淀、凝血酶原復(fù)合物、重組活化凝血因子Ⅶa 等，以改善凝血功能。能用藥物糾正時(shí)，盡量減少血制品的應(yīng)用。

推薦意見(jiàn)5：功能性纖維蛋白原缺乏或血漿纖維蛋白原水平≤1.5 g/L，推薦使用纖維蛋白原濃縮物或冷沉淀物進(jìn)行治療。纖維蛋白原濃縮物用法、用量推薦為：第一次應(yīng)用一般為l ～2 g，每2 g 可使其血漿濃度提高約0.5 g/L。

推薦意見(jiàn)6：對(duì)于存在嚴(yán)重凝血功能障礙的肝移植受者，可以在開(kāi)腹前10 min 預(yù)防性應(yīng)用rF Ⅶa，單次靜脈輸注，其治療劑量為40 ～80 μg/kg。對(duì)于凝血因子缺乏導(dǎo)致的嚴(yán)重出血者可重復(fù)給予，再次使用時(shí)間間隔為2 ～2.5 h。

推薦意見(jiàn)7：為減少血小板輸注，非緊急情況下，肝移植受者術(shù)前推薦使用阿伐曲泊帕。其治療劑量為：血小板計(jì)數(shù)＜40×109/L 時(shí)，每天60 mg 連續(xù)服用；血小板計(jì)數(shù)在（40 ～50）×109/L 時(shí) ，每天40 mg 連續(xù)服用5 d。給藥過(guò)程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，以確保血小板獲得足夠的提升，同時(shí)也應(yīng)避免血栓形成。

推薦意見(jiàn)8：無(wú)肝期以糾正低凝、高纖溶性出血為主，一般選擇補(bǔ)充新鮮血漿、血小板、纖維蛋白原及鈣離子等，盡量避免輸注過(guò)多的紅細(xì)胞或全血。肝移植術(shù)后應(yīng)適當(dāng)進(jìn)行抗凝治療，預(yù)防重建血管血栓形成，有利于保持血管吻合口的通暢。

4 肝移植受者圍術(shù)期凝血功能的變化規(guī)律

終末期肝病患者常合并凝血功能障礙，血循環(huán)中促凝因子與抗凝因子間存在復(fù)雜、脆弱、動(dòng)態(tài)的代償性平衡機(jī)制。探討與把握肝移植圍術(shù)期凝血功能的變化規(guī)律，將有益于指導(dǎo)肝移植受者圍術(shù)期凝血功能的管理。肝移植術(shù)中凝血功能管理的目標(biāo)是通過(guò)及時(shí)監(jiān)測(cè)和特定療法，在避免血栓形成的同時(shí)保持接近正常的血液凝固性，主要包括生理療法、替代療法和藥物療法。

4.1 肝移植受者術(shù)前凝血功能異常：低凝狀態(tài)是肝移植術(shù)前凝血功能異常的主要表現(xiàn)。肝移植受者多存在門(mén)脈高壓、膽汁淤積、多次接受上腹部手術(shù)等個(gè)性化疾病特征，從而引發(fā)復(fù)雜、多樣的凝血/纖溶功能障礙，如纖溶亢進(jìn)、彌漫性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、血管內(nèi)血栓形成等。肝移植術(shù)前肝細(xì)胞合成功能受損，造成凝血因子合成不足（Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子等）、主要表現(xiàn)為低凝狀態(tài)，PT、APTT、TT 等凝血指標(biāo)異常；同時(shí)，肝臟合成或清除內(nèi)源性抗凝物質(zhì)（抗凝血酶Ⅲ、α1 抗胰蛋白酶和蛋白c 等）的功能降低，形成凝血功能的脆弱平衡［23-24］。晚期肝硬化的患者還存在著不同程度的纖溶亢進(jìn)及血小板數(shù)量減少。因此，術(shù)前針對(duì)嚴(yán)重凝血功能障礙可酌情補(bǔ)充凝血因子，如新鮮冰凍血漿、纖維蛋白原、血小板、凝血酶原復(fù)合物等。但是，對(duì)凝血功能的糾正不宜過(guò)度，因?yàn)槟蜃拥陌胨テ跒? ～144 h，多在4 ～24 h。肝臟功能受損嚴(yán)重時(shí)，即使給予充足的外源性凝血物質(zhì)，也只能短時(shí)間改善凝血功能的狀態(tài)。因此，臨床上應(yīng)注意觀察患者的出血傾向，判斷出血原因，而不主張過(guò)早、盲目地補(bǔ)充凝血因子。

（2）合作完成“驗(yàn)證綠葉在光下合成淀粉”“驗(yàn)證植物進(jìn)行光合作用需要葉綠素”“檢驗(yàn)光合作用釋放氧氣”和“檢驗(yàn)光合作用需要二氧化碳”4個(gè)實(shí)驗(yàn)操作。

推薦意見(jiàn)9：肝移植受者術(shù)前若存在嚴(yán)重貧血和凝血功能障礙，可輸入紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿、血小板、纖維蛋白原、凝血酶原復(fù)合物等，重點(diǎn)糾正貧血和改善低凝狀態(tài)。

4.2 肝移植受者術(shù)中不同階段凝血功能的變化規(guī)律

4.2.1 無(wú)肝前期：此階段包括全身麻醉與全肝切除兩項(xiàng)主要過(guò)程。麻醉液體復(fù)蘇過(guò)程可造成凝血因子稀釋，干擾與打破凝血平衡；全肝切除的創(chuàng)傷性操作過(guò)程造成不同程度的出血，出血直接導(dǎo)致紅細(xì)胞、血小板及凝血因子丟失，并間接觸發(fā)機(jī)體啟動(dòng)凝血與纖溶機(jī)制，進(jìn)一步引起凝血因子及血小板等促凝因子的消耗［6］。移植術(shù)前脆弱的凝血平衡，在稀釋性與消耗性損害機(jī)制作用下，極易發(fā)生凝血功能惡化，并發(fā)生外科操作無(wú)法控制的滲出性出血。實(shí)施麻醉過(guò)程中，可酌情使用血管活性藥，減少液體輸注，努力避免血液稀釋與擾動(dòng)凝血平衡。外科操作過(guò)程中，及時(shí)、妥善止血，努力預(yù)防性控制出血；外科醫(yī)師應(yīng)掌握各種外科止血裝置的止血促凝原理，并在實(shí)踐中靈活運(yùn)用。當(dāng)術(shù)中呈現(xiàn)滲出性出血傾向時(shí)，應(yīng)檢查術(shù)區(qū)出血并妥善止血；同時(shí)終止可能進(jìn)一步引發(fā)外科性出血的手術(shù)操作，并依據(jù)凝血功能檢測(cè)結(jié)果針對(duì)性輸注凝血物質(zhì)，及時(shí)糾治凝血功能障礙。通常糾正低凝狀態(tài)以輸注纖維蛋白原、凝血酶原復(fù)合物等小容積凝血調(diào)節(jié)劑為優(yōu)選，避免容量過(guò)負(fù)荷有助于控制靜脈系統(tǒng)容積壓力，改善組織滲血。有研究證實(shí)，輸注纖維蛋白原具有“省血小板作用”，而輸注新鮮冰凍血漿等大容積、均衡性凝血調(diào)整劑并非精準(zhǔn)糾正術(shù)中凝血障礙的首選［25-26］?？傊?，這一階段易發(fā)生稀釋性凝血障礙與消耗性凝血障礙，應(yīng)注意維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定及水電解質(zhì)、酸堿平衡；注意維護(hù)凝血反應(yīng)環(huán)境，避免低鈣血癥，加強(qiáng)體溫保護(hù)；注意個(gè)體化、針對(duì)性糾治凝血功能障礙。

推薦意見(jiàn)10：在無(wú)肝前期，以凝血因子缺乏為主?？梢暂斎胄迈r冰凍血漿、紅細(xì)胞等血制品，以及纖維蛋白原、凝血酶原復(fù)合物和氨甲環(huán)酸等藥品。同時(shí)，防止脆弱的凝血再平衡狀態(tài)向低凝方向發(fā)展。

4.2.2 無(wú)肝期：這一階段受者體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)機(jī)制遭受廣泛、嚴(yán)重的破壞。原有肝臟被完整切除，肝臟全部功能完全喪失；門(mén)靜脈與下腔靜脈血流阻斷，造成循環(huán)血流分布異常，引發(fā)血液動(dòng)力學(xué)顯著波動(dòng)，循環(huán)受阻區(qū)域的臟器與組織遭受損害。在凝血功能方面，多數(shù)凝血因子的合成停止，凝血因子水平迅速下降；血液稀釋和門(mén)靜脈完全阻斷后的脾臟隔離作用，使血小板數(shù)量減少；肝臟清除功能喪失，造成組織源性纖溶酶原激活物累積及纖溶抑制物消耗，纖維蛋白溶解過(guò)程較無(wú)肝前期更為明顯；無(wú)肝期腸道內(nèi)毒素入血引發(fā)血管內(nèi)凝血反應(yīng)，凝血因子消耗增加［27-28］。此外，低鈣血癥、酸中毒、低體溫等無(wú)肝期內(nèi)環(huán)境紊亂也參與至凝血功能障礙的發(fā)生過(guò)程［29］。

總之，凝血因子顯著減少、血小板下降、原發(fā)性纖溶亢進(jìn)、類(lèi)肝素物質(zhì)增加等因素是導(dǎo)致無(wú)肝期凝血功能異常的共性病理生理機(jī)制，此期的出血不易控制，而縮短無(wú)肝期時(shí)間或術(shù)中采用靜脈-靜脈轉(zhuǎn)流技術(shù)可有助于削弱上述病理生理過(guò)程。此外，由于經(jīng)典原位非轉(zhuǎn)流肝移植無(wú)肝期門(mén)靜脈與下腔靜脈血流受到全程性阻斷以及供肝保存性損傷等原因，無(wú)肝期輸注過(guò)多促凝物質(zhì)有引發(fā)肝內(nèi)血管微血栓形成及肺動(dòng)脈栓塞等潛在性風(fēng)險(xiǎn)，故不主張過(guò)度糾正低凝性凝血異常［30］。

推薦意見(jiàn)11：該期凝血因子和血小板顯著下降。此階段應(yīng)依據(jù)受者的綜合情況、檢測(cè)結(jié)果及術(shù)中出血情況，謹(jǐn)慎應(yīng)用纖維蛋白原、新鮮冰凍血漿、凝血酶原復(fù)合物、冷沉淀和血小板等。

推薦意見(jiàn)12：盡量縮短無(wú)肝期。以盡早恢復(fù)凝血因子的合成，減少纖維蛋白溶解和的內(nèi)毒素的增加。

4.2.3 新肝期：隨著門(mén)靜脈、下腔靜脈的開(kāi)放，肝內(nèi)大量肝素、類(lèi)肝素物質(zhì)進(jìn)入全身血液循環(huán)，內(nèi)源性肝素及供肝殘留的醫(yī)用肝素釋放導(dǎo)致的高肝素血癥以及肝竇內(nèi)皮保存性損傷導(dǎo)致的血小板截留是新肝期一過(guò)性、低凝性異常出血現(xiàn)象的共性原因［31-32］。此外，在供肝恢復(fù)血流早期，還可表現(xiàn)為纖溶亢進(jìn)，其主要原因?yàn)橐浦哺闻K肝竇內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量組織纖溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，tPA），而肝臟清除tPA 及生成的能力下降，同時(shí)由于肝臟產(chǎn)生能力下降血液中纖溶酶原激活物的抑制物（plasminogen activator inhibitor，PAI）水平很低。

再灌注期應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)TEG，從而指導(dǎo)魚(yú)精蛋白的應(yīng)用。若激活凝血時(shí)間（activate clotting time，ACT）延長(zhǎng)，可靜脈注射魚(yú)精蛋白進(jìn)行拮抗。由于組織代謝產(chǎn)物激活纖溶酶及肝臟清除纖溶酶原激活物能力下降，這一階段輸注烏司他丁具有一定保護(hù)作用。供肝復(fù)流后，新肝功能逐漸恢復(fù)，并啟動(dòng)合成凝血因子，動(dòng)脈血流重建后，其合成能力逐漸增強(qiáng)，此階段應(yīng)注意凝血功能檢測(cè)，并針對(duì)性糾正凝血異常，無(wú)異常出血表現(xiàn)時(shí)，無(wú)需過(guò)度補(bǔ)充凝血因子。

推薦意見(jiàn)13：該期可通過(guò)TEG 檢測(cè)，合理調(diào)整凝血功能，應(yīng)用抗纖溶藥物（如氨甲環(huán)酸、6-氨基己酸等）來(lái)糾正，并酌情應(yīng)用人纖維蛋白原、新鮮冰凍血漿、血小板和冷沉淀等。

4.3 肝移植受者術(shù)后早期凝血功能紊亂：肝移植受者術(shù)后早期通常呈現(xiàn)低凝狀態(tài)，其主要原因有：①術(shù)中大量出血，凝血因子消耗；② 術(shù)中肝素化影響尚未消除；③ 肝臟缺少合成凝血因子的底物以及合成能力不足；④ 脾功能亢進(jìn)尚未改善，血小板數(shù)量減少。術(shù)后，移植肝功能逐步恢復(fù)，供肝復(fù)流12 ～36 h 后，凝血異常逐步獲得糾正。術(shù)后第1 天肝臟合成凝血因子的功能即得以恢復(fù)，但生成抗凝因子的功能恢復(fù)相對(duì)滯后，通常約在術(shù)后2 周回歸正常水平［5，33］。凝血紊亂非同步恢復(fù)、肝病所致內(nèi)毒素血癥、全身炎癥反應(yīng)、免疫抑制劑使用以及術(shù)后5 ～7 d 血小板計(jì)數(shù)回升等諸多因素，是導(dǎo)致肝移植術(shù)后高凝狀態(tài)的綜合原因，血管內(nèi)血栓形成是肝移植術(shù)后最主要、最危險(xiǎn)的并發(fā)癥，高危期內(nèi)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)移植肝血流狀態(tài)。早期預(yù)防、早期診斷與早期干預(yù)血管內(nèi)血栓形成有助于減少移植物功能喪失，提高圍術(shù)期管理水平與診療成效［34-35］。

推薦意見(jiàn)14 ： 凝血功能障礙在術(shù)后早期較常見(jiàn)，需要及時(shí)明確診斷和分析病因。術(shù)后維持輕度低凝狀態(tài)，并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果科學(xué)、適度地使用抗凝血藥物，如血小板解聚劑（如低分子右旋糖酐）或者小劑量肝素，避免血栓并發(fā)癥。

隨著肝移植手術(shù)和麻醉技術(shù)的提高，手術(shù)時(shí)間明顯縮短，術(shù)中出血量也明顯減少，不輸血肝移植的案例在不斷增多。由于無(wú)肝期和手術(shù)時(shí)間的縮短，凝血因子合成的恢復(fù)，以及凝血因子丟失減少，在一定意義上減少了凝血功能障礙的發(fā)生。因此，提高手術(shù)和麻醉技術(shù)，對(duì)于凝血功能障礙的防治具有重要作用。

5 小 結(jié)

近年來(lái)，肝移植受者圍術(shù)期凝血功能管理的重要性越來(lái)越受到關(guān)注，盡管肝移植受者圍術(shù)期凝血功能的變化錯(cuò)綜復(fù)雜，難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，但肝臟功能始終是全身凝血功能的決定性因素。

終末期肝病擬行肝移植手術(shù)的受者，術(shù)前多存在凝血功能障礙，加之肝移植手術(shù)創(chuàng)面大、新肝合成凝血因子不足等原因，使肝移植術(shù)中出血傾向明顯。隨著新肝的植入，凝血功能逐步得到改善。總之，在肝移植圍術(shù)期常存在凝血功能障礙，應(yīng)高度重視凝血功能的監(jiān)測(cè)和治療，既要防止出血傾向，也要避免對(duì)低凝狀態(tài)的糾正過(guò)度導(dǎo)致的血栓形成。因此，應(yīng)對(duì)肝移植受者進(jìn)行科學(xué)、合理、有效的凝血功能管理。

《成人肝移植受者圍手術(shù)期凝血功能管理專家共識(shí)（2021 版）》專家委員會(huì)成員名單

主審專家：石炳毅（中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心）；薛武軍（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院）；張水軍（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院）。

專家委員會(huì)成員（按姓氏漢語(yǔ)拼音排序）：蔡杰（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院）；陳棟（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院）；郭文治（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院）；黃磊（北京大學(xué)人民醫(yī)院）；巨春蓉（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；李寧（山西省第二人民醫(yī)院）；林俊（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院）；劉盛（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院）；劉秀珍（解放軍第309 醫(yī)院）；呂國(guó)悅（吉林大學(xué)第一醫(yī)院）；潘曉明（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院）；彭龍開(kāi)（中南大學(xué)附屬湘雅二醫(yī)院）；邱濤（武漢大學(xué)人民醫(yī)院）；尚文俊（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院）；沈恬（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院）；石炳毅（中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心）；司中洲（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院）；宋少華（上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院）；王強(qiáng)（首都醫(yī)學(xué)大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院）；王毅（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）；王勇（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院）；王智勇（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院）；吳波（無(wú)錫市人民醫(yī)院）；夏強(qiáng)（上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院）；邢同海（上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院）；薛武軍（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院）；楊家?。ㄋ拇ù髮W(xué)華西醫(yī)院）；楊蕾（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；喻文立（天津市第一中心醫(yī)院）；臧運(yùn)金（青島大學(xué)附屬醫(yī)院）；張峰（江蘇省人民醫(yī)院）；張洪濤（空軍軍醫(yī)大學(xué)第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院）；張水軍（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院）；張微（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院）；張曉明（山東省千佛山醫(yī)院）；張雅敏（天津市第一中心醫(yī)院）；趙洪雯（陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院）；趙強(qiáng)（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；鄭虹（天津市第一中心醫(yī)院）；鐘河江（陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院）。